ゾリンジャー・エリソン症候群。

ゾリンジャー・エリソン症候群は、通常膵臓または十二指腸壁に発生するガストリン産生腫瘍によって引き起こされます。その結果、胃液の過剰分泌と消化性潰瘍が発生します。診断はガストリン値の測定によって行われます。ゾリンジャー・エリソン症候群の治療には、プロトンポンプ阻害薬の投与と腫瘍の外科的切除が含まれます。

胃液の過剰分泌、再発性の治療抵抗性胃十二指腸潰瘍、そしてインスリン非産生膵腫瘍という3つの症状を特徴とするこの疾患は、1955年にRM ZollingerとEH Ellisonによって初めて報告されました。それ以来、この疾患はZollinger-Ellison症候群と呼ばれています。同様の臨床像は、胃前庭部粘膜のG細胞の増殖と膵臓のガストリン産生腫瘍（頻度は低いものの、胃や十二指腸の腫瘍）によっても引き起こされます。ガストリンを産生する腫瘍はガストリノーマとも呼ばれます。

ゾリンジャー・エリソン症候群の分類はまだ確立されていません。治療方針を決定するには、ガストリノーマを悪性と良性に分類することが非常に重要です。

疫学

米国では、消化性潰瘍患者全体におけるゾリンジャー・エリソン症候群の発生率は0.1～1%と推定されています。しかし、消化性潰瘍やNSAID誘発性消化管病変の特徴的な臨床症状により、臨床医がゾリンジャー・エリソン症候群の診断のために特別な検査を実施できないケースが多いため、このデータは過小評価されていると考えられます。ガストリノーマは通常20～50歳で発見され、男性にやや多く見られます（1.5～2倍）。

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原因 ゾリンジャー・エリソン症候群

ガストリノーマは、症例の80～90%において膵臓または十二指腸壁に発生します。その他の症例では、腫瘍が脾門、腸間膜、胃、リンパ節、または卵巣に限局することがあります。患者の約50 %に複数の腫瘍がみられます。ガストリノーマは通常小さく（直径1cm未満）、ゆっくりと増殖します。そのうち約50%が悪性化します。ガストリノーマ患者の約40～60%に多発性内分泌腫瘍症が認められます。

ガストリノーマ細胞はガストリンを蓄積する能力が極めて限られていることが判明しており、そのためこのホルモンの過剰産生が増加すると、過剰なガストリンが隣接する血管に流入します。腫瘍には様々な分子形態のガストリンが含まれており、主に小さな分子形態であるG-17（約70%）が用いられます。一方、ガストリノーマ患者の血液中では、大きな分子形態であるG-34が優勢です。腫瘍細胞はガストリンに加えて、グルカゴン、インスリン、PPを産生する場合があります。

腫瘍細胞によるガストリンの制御不能な放出は、相互に関連する 2 つのメカニズムによって引き起こされる胃液の過剰分泌につながります。

1. ガストリンの胃粘膜に対する栄養効果により、胃粘膜の過形成が起こり、壁細胞の数が増加します。
2. 過形成粘膜によるガストリンの刺激の増加。

胃からの塩酸の過剰分泌は、胃十二指腸潰瘍の頻繁な（75%）発生を引き起こします。潰瘍は多発性であることが多く、瘢痕形成は少ないものの、再発しやすく、合併症の発生率も高くなります。潰瘍は、食道遠位部、十二指腸球後部、空腸上部といった非典型領域（患者の4分の1）に発生することがよくあります。

胃十二指腸潰瘍の他の臨床症状とともに、嘔吐が特徴的です。これは、胃液量の大幅な増加と胃食道逆流の増加によって起こります。ゾリンジャー・エリソン症候群の症状には、下痢と脂肪便もあります。胃内容物の増加による腸への負荷、腸内容物の非生理的な酸性化は、腸粘膜の炎症と損傷につながります。ガストリンは腸の機能状態に直接影響を及ぼし、水分と電解質の吸収を阻害し、腸の運動を刺激します。これらすべてが水様性下痢につながります。脂肪便は、十二指腸腔内の急激に酸性化した環境での膵リパーゼの不可逆的な不活性化の結果です。これに伴い、塩酸による胆汁酸の沈殿とカイロミクロン形成の破壊が起こります。

ガストリノーマは通常、膵臓（40～80%）に発生しますが、膵臓外に発生することもあり、最も多く発生するのは十二指腸粘膜下層（15～40%）です。ガストリノーマは、他のホルモン活性腫瘍と併発することが多く（10～20%）、インスリノーマとは異なり、ガストリン産生腫瘍はほとんどの場合（90%）、悪性であり、発見される頃には既に広範囲に転移しています。

膵臓に発生するガストリノーマの大きさは通常1cmを超えますが、十二指腸壁に発生する腫瘍の大きさは1cm未満です。ごくまれに、脾臓門部、腸間膜、胃、肝臓、または卵巣にガストリノーマが発見されることもあります。

膵臓腫瘍の60％は悪性です。

患者の60％で多巣性腫瘍の増殖が観察されます。症例の30～50％では、診断時までにガストリノーマが転移しています。転移は主に肝臓に起こり、骨転移も起こり得ますが（主に脊椎と仙骨）、常に肝臓への転移を伴います。診断の際には、ガストリノーマが、常染色体優性遺伝の多発性内分泌腫瘍症I型症候群の一部として発生する可能性があることを考慮する必要があります。この症候群は、2つ以上の内分泌腺に腫瘍が存在するのが特徴です。多発性内分泌腫瘍症I型の場合、最も典型的な腫瘍は、下垂体前葉（あらゆる細胞に由来）、膵臓の島細胞、および副甲状腺の腫瘍です。さらに、カルチノイド腫瘍（腸管クロム親和性細胞由来の腫瘍）や副腎腺腫、甲状腺腺腫の可能性も考えられます。ガストリノーマが多発性内分泌腫瘍症1型に起因する確率は15～20%です。したがって、ガストリノーマを発見するには、家族歴の徹底的な調査と、他の内分泌腺の腫瘍の探索が不可欠です。

症状 ゾリンジャー・エリソン症候群

ゾリンジャー・エリソン症候群は、典型的には消化性潰瘍の進行が激しい病態を呈し、潰瘍は非定型的な部位（十二指腸球部から遠位部の最大25%）に発生します。しかし、25%の症例では潰瘍の診断が確定しません。特徴的な潰瘍症状や合併症（例：穿孔、出血、狭窄）が現れることがあります。下痢は、患者の25～40%で初期症状の一つとして認められます。

ゾリンジャー・エリソン症候群の主な症状は、消化性潰瘍に似た腹痛、下痢、体重減少です。患者の25%では、消化管出血から始まります。

症例の 75% では潰瘍は十二指腸の上部水平部に発生し、14% ではその遠位部に、11% では空腸に発生します。

患者の半数に塩酸の過剰分泌による下痢が見られ、著しい体重減少を伴います。酸性度の上昇は小腸粘膜の損傷、膵リパーゼの不活性化、胆汁酸の沈殿を招き、脂肪便を引き起こします。ガストリン値の上昇はNa ⁺と水の吸収を不完全にし、腸の蠕動運動を増加させます。

診断 ゾリンジャー・エリソン症候群

特に標準的な抗潰瘍療法を行っても症状が改善しない場合は、病歴に基づいてゾリンジャー・エリソン症候群が疑われることがあります。

最も信頼性の高い検査は血清ガストリン値です。すべての患者で150 pg/mLを超えています。適切な臨床症状を呈し、15 mEq/時を超える胃液分泌増加を伴う患者において、1000 pg/mLを超える著明な高ガストリン血症が認められれば、診断に有用です。ただし、低胃酸状態（例：悪性貧血、慢性胃炎、プロトンポンプ阻害薬の使用）、ガストリンクリアランスの低下を伴う腎不全、広範囲腸切除、および褐色細胞腫では、軽度の高ガストリン血症が生じる可能性があります。

ガストリン値が1000 pg/mL未満の患者には、セクレチン誘発試験が用いられる場合があります。セクレチン溶液は2 mcg/kgの用量で静脈内投与し、血清中のガストリン値を連続的に測定します（投与10分前および1分前、ならびに投与2.5分後、10分後、15分後、20分後、30分後）。ガストリノーマの特徴的な反応はガストリン値の上昇であり、これは前庭部G細胞過形成や典型的な消化性潰瘍とは対照的です。患者はヘリコバクター・ピロリ感染の検査も受けるべきです。ヘリコバクター・ピロリ感染は、消化性潰瘍とガストリン分泌の軽度の増加を引き起こすことが多いためです。

診断を確定するには、腫瘍の局在を確認する必要があります。初期検査としては、腹部CTまたはソマトスタチン受容体シンチグラフィーが挙げられます。これらの検査により、原発腫瘍と転移巣を特定することができます。選択的動脈造影と画像強調・差分法も有効です。転移の兆候がなく、予備検査で診断が疑わしい場合は、超音波内視鏡検査を実施します。代替検査として、選択的動脈内セクレチン投与が挙げられます。

ゾリンジャー・エリソン症候群の疑いがある場合の検査計画

胃腸潰瘍患者のうちゾリンジャー・エリソン症候群を呈する患者はごくわずかであるため、この症候群は特定の条件下でのみ疑われるべきである。

• 原因不明の下痢を伴う十二指腸潰瘍。
• 術後の潰瘍の再発。
• 複数の潰瘍。
• 十二指腸または空腸の遠位部の潰瘍。
• 潰瘍性病変の家族歴。

ゾリンジャー・エリソン症候群を診断するためのさらに詳細な検査は、上記のような臨床状況でのみ行われます。

ゾリンジャー・エリソン症候群の診断は、血清ガストリン値の検査に基づいて確定されます。同時に、多発性内分泌腫瘍症I型症候群の枠組みの中で、併発腫瘍の可能性についても検索が行われます。診断確定後の次のステップは、腫瘍（ガストリノーマ）の具体的な局在を特定し、外科的切除の可能性を評価することです。

ゾリンジャー・エリソン症候群の疑いは、以下の要因によって確認されます。

1. 胃酸過分泌の証拠（無傷の胃では15 mmol/hを超える塩酸の基礎分泌、切除された胃では5 mmol/hを超える塩酸の基礎分泌。壁細胞は基礎状態ですでに過剰なガストリン産生によって刺激されているため、これは最大酸分泌の60%を超えます）。
2. 高胃酸症にもかかわらず、空腹時高ガストリン血症の存在を示す証拠（血清ガストリンの正常値である 30～120 pg/ml を数十倍以上超える場合。ペプチドのすべての分子形態を含む抗血清が使用されます）。
3. 誘発性セクレチン試験を使用して高ガストリン血症を確立します（セクレチンを 2 U/kg の用量で 30 秒間静脈内投与すると通常はガストリンの放出が抑制されますが、ガストリノーマでは血液中のセクレチン濃度が逆説的に上昇し、基礎濃度の 100% を超えます）。

病歴と身体検査

ゾリンジャー・エリソン症候群の主な症状は、消化性潰瘍に類似した腹痛、下痢、体重減少です。患者の25%では、消化管出血から始まります。

症例の 75% では潰瘍は十二指腸の上部水平部に発生し、14% ではその遠位部に、11% では空腸に発生します。

患者の半数に塩酸の過剰分泌による下痢が見られ、著しい体重減少を伴います。酸性度の上昇は小腸粘膜の損傷、膵リパーゼの不活性化、胆汁酸の沈殿を招き、脂肪便を引き起こします。ガストリン値の上昇はNa⁺と水の吸収を不完全にし、腸の蠕動運動を増加させます。

実験室研究

義務的な一般臨床検査方法

• 全血球数
• 血液型の判定;
• Rh因子の決定;
• 便潜血検査;
• 一般的な尿検査。

一般的な臨床研究の結果の変化は典型的ではない

必須の専門的な臨床検査

ゾリンジャー・エリソン症候群が疑われる場合、血清中のガストリン濃度を放射免疫学的方法で測定します。この疾患では血清中のガストリン濃度が上昇し、200～10,000 ng/l（正常値は150 ng/l未満）となります。

基礎ガストリン血症が200～250 ng/Lと判定された場合、静脈内カルシウム（5 mg/kg/時、3時間）またはセクレチン（3 U/kg/時）による誘発試験を実施する必要があります。血清ガストリン濃度が基礎値と比較して2～3倍に増加した場合、検査は陽性となります（ガストリノーマの検出におけるこの検査の感度および特異度は約90%です）。

血中ガストリン値の上昇と基礎塩酸産生の増加が組み合わさっている場合、診断の可能性は極めて高くなります。しかしながら、塩酸分泌増加の単独検出は、現時点ではゾリンジャー・エリソン症候群の診断において補助的な重要性しかありません。分画胃液分泌検査（空腹時15mmol/時を超える、または胃部分切除後に5mmol/時を超える塩酸分泌の検出は、ガストリノーマの可能性を示唆します）。

神経内分泌腫瘍の非特異的マーカーはクロモグラニンAです。クロモグラニンAの値が10 nmol/lを超える場合（正常範囲は4.5 nmol/l未満）、多発性内分泌腫瘍症の存在を示唆します。腫瘍転移においてはクロモグラニンA値が75 nmol/lを超える場合が観察され、予後不良と評価する必要があります。

多発性内分泌腫瘍症 I 型を除外するために、血漿中のホルモン濃度（副甲状腺ホルモン、インスリン、プロラクチン、ソマトトロピン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン）の放射免疫測定および酵素免疫測定が行われます。

追加の検査方法

血中グルコース濃度の測定（グルカゴン産生複合腫瘍の可能性の検出）。血中および尿中のカルシウムおよびリン含有量の測定（副甲状腺の病変の可能性の検出）。

機器研究

必須試験方法

上部消化管造影検査（FEGDS）またはX線検査。潰瘍が検出された場合は、FEGDSを動的に実施する必要があります。

膵臓（ガストリノーマの検出）、肝臓（転移の最も一般的な部位）、腎臓、副腎、甲状腺の超音波検査により、原発巣、転移、および他の内分泌腺の複合病変を特定します。胸部X線検査（透視撮影）により、転移を特定します。

消化器官の内分泌腫瘍およびその転移を診断するための特別な方法として、放射性同位元素111Inで標識されたオクトレオチドを用いたシンチグラフィーがあります。この方法は、ガストリノーマの局在を決定する他の方法と比較して、最も高い感度と特異度を誇ります。静脈内投与されたオクトレオチドは、24～48時間後にソマトスタチン受容体に検出され、シンチグラフィー中に腫瘍を可視化することができます。放射性同位元素オクトレオチドは、術中の腫瘍およびその転移の検出と、手術の根治性評価の両方に使用できます。

追加の検査方法

超音波内視鏡検査では、膵臓の頭部、十二指腸の壁、および隣接するリンパ節の腫瘍を検出することができます。

CT、磁気共鳴画像法（MRI）、選択的腹部血管造影、放射線撮影、および放射性同位元素骨スキャンは、ガストリノーマの位置を特定し、多発性内分泌腫瘍症I型および腫瘍転移を除外するために使用されます。

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差動診断

上記の臨床状況に加えて、潰瘍性消化管病変の特徴的な臨床像が認められる場合、ゾリンジャー・エリソン症候群そのものを確定診断するとともに、その遺伝性（多発性内分泌腫瘍症の枠組み内）か後天性かを特定するための鑑別診断が行われます。鑑別診断において特に重要な位置を占めるのは、検出された腫瘍の良性または悪性を明らかにすることです。

他の専門医に相談する適応

いずれにしても、ゾリンジャー・エリソン症候群が検出された場合は、内分泌専門医と外科医に相談する必要があります。

処理 ゾリンジャー・エリソン症候群

ゾリンジャー・エリソン症候群の治療目標：

• 腫瘍細胞によるガストリンの過剰な自律分泌によって引き起こされる臨床症状の軽減および合併症の予防。
• 腫瘍の成長と転移（悪性の場合）の予防。

入院の適応

ゾリンジャー・エリソン症候群が疑われる患者は、専門の消化器科または外科病院で診察と治療を受けるべきです。ガストリノーマが局所性の場合は、腫瘍の外科的切除が適応となります。

ゾリンジャー・エリソン症候群を伴う良性ガストリノーマでは、合併症のない胃十二指腸潰瘍は保存的に治療されます。通常、消化性潰瘍と比較して、より長い治療期間とより高用量の抗分泌薬が必要となります。長期治療による効果が認められない場合、また重度の出血を伴う胃十二指腸潰瘍の場合、腫瘍摘出が不可能な場合（例えば、腫瘍の位置が確定できない場合）は、胃切除術を決定しなければなりません。

ゾリンジャー・エリソン症候群の非薬物治療

腫瘍が孤立していて外科的治療を行った場合、5～10年の生存率は90％以上ですが、腫瘍が不完全な場合はそれぞれ43％と25％になります。

酸産生の抑制

プロトンポンプ阻害薬が第一選択薬です。オメプラゾールまたはエソメプラゾールを40mg、1日2回経口投与します。症状が改善し、酸分泌が減少するにつれて、徐々に減量することができます。維持量が必要であるため、外科的治療を受ける場合を除き、これらの薬剤は無期限に服用する必要があります。

オクトレオチド100～500マイクログラムを1日2～3回皮下注射することでも胃液分泌を抑えることができ、プロトンポンプ阻害薬が効果を発揮しない場合の代替治療法となり得ます。オクトレオチド20～30mgを月1回筋肉内注射する長期投与法も使用できます。

抗分泌薬

次回の抗分泌薬投与前にその値が 10 mmol/l 未満であれば、塩酸分泌の抑制は適切であるとみなされ、それぞれの特定のケースにおける薬剤投与量の選択が決定されます。

ゾリンジャー・エリソン症候群に伴う潰瘍に対するプロトンポンプ阻害薬（ラベプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール）は、臨床症状を効果的にコントロールします。このグループの薬剤の使用は、ヒスタミンH2受容体遮断薬の使用と比較して、症状の改善につながること_{がよくあります}。H2受容体遮断薬が使用されます（シメチジン1～3g/日以上、ラニチジン600～900mg/日、ファモチジンなど）。投与量は胃液分泌物を分析して個別に決定されます。一部の患者では、症状が急速に消失します。効果が不十分な場合は、H2受容体遮断薬は抗コリン薬（主にガストロゼピン）と併用して処方されます。効果的な薬剤は、塩酸産生阻害薬（「酸ポンプ」阻害薬）であるオメプラゾール（90mg/日）です。選択的近位迷走神経切断術の有効性は、H2 受容体遮断薬の有効性を超えません。

化学療法中や手術前など、薬剤の経口投与が不可能な場合は、プロトンポンプ阻害薬（パントプラゾール、オメプラゾール）の非経口投与が可能です。高用量のヒスタミンH2受容体遮断薬（ラニチジン、ファモチジン）も使用できますが、_プロトンポンプ阻害薬ほど効果的ではありません。

純粋に保存的治療では予後は比較的良好で、患者の約 90% が 5 年以上生存します。

• オクトレオチド

ソマトスタチン類似体のオクトレオチドは、ガストリノーマの診断だけでなく、ゾリンジャー・エリソン症候群の治療にも使用できます。

オクトレオチドは、0.05～0.2mgを1日2～3回筋肉内投与することが推奨されます。患者の50%において、臨床症状および臨床検査値の良好な変化が認められます。

転移を伴う悪性腫瘍の場合、オクトレオチドは臨床症状を安定させ、進行を遅らせます。

外科的治療

明らかな転移の兆候がない患者には、外科的切除が適応となります。手術では、十二指腸切開術と内視鏡的透視または術中超音波検査によって腫瘍の位置を特定することができます。ガストリノーマが多発性内分泌腫瘍性症候群の一部でない場合、患者の20％では外科的治療が可能です。

外科的治療が第一選択です。外科的治療には、ガストリノーマ自体の切除、膵臓切除、胃切除の3つの方法があります。

多発性内分泌腫瘍症およびゾリンジャー・エリソン症候群を伴わない局所性ガストリノーマは、転移がない場合、根治的切除が予後の観点から最も好ましい治療法です。腫瘍の局在を特定することが困難なため、この治療法は複雑です。しかしながら、術前検査（CT、MRI、血管造影、超音波内視鏡検査、オクトレオチドシンチグラフィーなど）と、介入中の特殊技術（術中シンチグラフィーを含む）を最適に組み合わせることで、ガストリノーマの検出率は90%を超えます。1つまたは複数のガストリノーマの悪性度が疑われる場合は、手術的介入が適応となりますが、術前にその程度を予測することは困難です。

原発巣の正確なマッピングに確信が持てる場合、腫瘍の悪性度に応じて腫瘍摘出術または膵臓切除術が適応となります。腫瘍の局在を特定できない場合、長期治療による効果が認められない場合、および重度の出血を伴う胃十二指腸潰瘍を合併している場合にのみ、胃切除術が検討されます。

肝転移がある場合の外科的治療は、ガストリンの過剰分泌によって引き起こされる症状を軽減する点でプラスの効果があり、一部の患者では平均余命の延長につながります。

肝転移に対する緩和療法として、肝動脈の選択的塞栓術や肝動脈への化学療法剤の選択的注入が行われることがあります。

化学療法

転移性疾患の患者では、膵島細胞腫瘍に対する化学療法として、ストレプトゾトシンと5-フルオロウラシルまたはドキソルビシンの併用療法が推奨されます。この治療法は腫瘍を50～60%縮小させ、ガストリン値を低下させる可能性があり、オメプラゾールの有効な補助療法となります。残念ながら、化学療法では転移性疾患の患者を治癒させることはできません。

悪性神経内分泌腫瘍の患者の治療における化学療法の可能性は非常に限られています。

単剤化学療法および多剤化学療法は、腫瘍の急速な増殖と低分化度、転移性疾患、および手術適応とみなされない患者にのみ実施可能です。化学療法には以下の薬剤が推奨されます。

• ストレプトゾシン 0.5～1.0 g/m2 を5 日間^毎日投与し、6 週間後に同じ治療を繰り返します。
• ^{ドキソルビシンを1}日250 mg/m2で5日間、1ヶ月間隔で静脈内投与する。

これら2つの薬剤の有効性は低く、クロロゾトシンと5-フルオロウラシルも使用されます。5ヶ月間の化学療法で良好な効果が認められるのは、患者の17%未満です。

モード

選択された患者管理戦略によって異なります。良性ガストリノーマを背景とした消化管潰瘍性病変の保存的治療の場合、治療法は消化性潰瘍の場合と同様です。

ダイエット

それは、選択された患者管理戦略にも依存します。良性ガストリノーマを背景とした消化管潰瘍性病変の保存的治療の場合、食事療法は消化性潰瘍の場合と同様です。

患者のさらなる管理

対策は選択された治療戦略によって異なります。

患者教育

患者には、生活習慣の改善、食事、抗分泌薬の服用など、医師の推奨に従う必要があることを伝える必要があります。外科的治療が必要な場合は、患者と話し合い、介入の適切性を説明する必要があります。

スクリーニング

ゾリンジャー・エリソン症候群のスクリーニングは実施されていません。患者が非典型的な潰瘍性消化管病変を有し、標準用量の抗分泌薬が無効である場合は、ゾリンジャー・エリソン症候群の診断のための特別な検査の必要性を評価する必要があります。

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防止

一次予防策は未だ確立されていません。二次予防は、適切な時期における適切な診断と治療によって行われます。

予測

胃液分泌を抑制する薬剤が登場する以前は、ゾリンジャー・エリソン症候群による潰瘍の合併症による死亡率は非常に高く、致命的な合併症の発症を予防できるのは胃切除術のみでした。現在では、消化管潰瘍性病変の重篤な合併症も致命的な結果をもたらします。しかし、原発腫瘍の大きさと転移は予後を決定づける重要な要素です。したがって、局所性ガストリノーマ、または肝臓転移がなく最も近いリンパ節転移のみの患者の場合、適切な治療を受ければ5年生存率は90%に達します。肝臓転移のある患者の場合、5年生存率は20～30%です。