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肝硬変
最後に見直したもの： 12.07.2025
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原因 肝硬変
肝硬変は進行性の線維化であり、正常な肝構造のびまん的な崩壊を引き起こします。再生結節の形成を特徴とし、その周囲は緻密な線維組織で囲まれます。症状はしばしば何年も現れず、非特異的な場合が多く見られます（食欲不振、食欲不振、倦怠感、体重減少など）。末期症状には門脈圧亢進症、腹水、肝不全などがあります。診断にはしばしば肝生検が必要です。治療は一般的に対症療法です。
肝硬変は世界中で主要な死亡原因の一つです。この疾患の原因は線維化と同じです。先進国では、慢性的なアルコール乱用または慢性ウイルス性肝炎が主な原因です。アジアやアフリカの多くの地域では、慢性感染性B型肝炎を背景に肝硬変が発症します。原因不明のこの疾患の診断は、多くの原因（例えば、慢性C型肝炎、脂肪肝炎）が発見されたため、減少しつつあります。
線維症は肝硬変の同義語ではありません。例えば、先天性肝線維症は肝硬変には至りません。また、肝硬変は、心不全におけるゾーン3線維症、胆管閉塞に特徴的なゾーン1線維症、あるいは肉芽腫性肝疾患にみられる小葉間線維症では発生しません。
肝臓の部分的な結節性変化で観察される、線維化を伴わない結節の形成も肝硬変ではありません。
病理学的基準によれば、肝硬変は、顕著な線維化反応、肝臓の正常な構造の再構築、結節性変化、および肝内血管吻合を特徴とする不可逆的な拡散過程です。
ウイルス性肝炎
ウイルス性肝炎は、症例の10～23.5%においてウイルス性肝硬変の発症原因となります。EM・タリーエフの比喩的表現によれば、ウイルス性肝炎は、リウマチが心臓欠陥の発症に果たす役割と同じ役割を果たします。
慢性B型肝炎、慢性C型肝炎、慢性D型肝炎、そしておそらく慢性G型肝炎も肝硬変を引き起こす可能性があります。慢性活動性ウイルス性肝炎は、症例の30%（一部のデータによると50%）で肝硬変へと進行します。慢性HBs抗原キャリアでは、10%の症例で肝硬変を発症し、生検による形態学的検査では20～60%の症例で発症します。慢性B型肝炎は、症例の2.3%で肝硬変へと進行します。
慢性 C 型肝炎患者の 20 ～ 25% に肝硬変が発症し、生検による組織学的制御では 50% に発症します。
最も肝硬変が進行しやすいのはHCV遺伝子型1b型です。HCV肝硬変は代償性肝硬変として長年にわたり持続し、気づかれないまま進行します。
慢性D型肝炎の主な特徴は、肝硬変に至る可能性が高いことです。慢性D型肝炎患者の13～14%に肝硬変が発症し、他のウイルス性肝炎よりも早期に、場合によっては数ヶ月で発症することがあります。
ウイルス性肝硬変は進行速度が速く、結果として寿命が短くなるという見方があります。ウイルス性肝硬変では、診断後5年で死亡率が70%に達し、アルコール性肝硬変（アルコール摂取を完全に断った場合）では死亡率が30%に達します。
自己免疫性肝炎
自己免疫性肝炎は、経過が重篤で、肝硬変に移行する頻度が高く、ウイルス性肝炎に比べて予後がはるかに深刻です。
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慢性的なアルコール乱用
慢性アルコール中毒は、肝硬変の50%の原因です。この病気は通常、アルコール乱用開始から10～15年後に発症します。Thalerによると、男性では1日60gのアルコールを摂取すると肝硬変が発症し、女性では一定期間内に20gのアルコールを摂取すると肝硬変が発症します。
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遺伝的に決定される代謝障害
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α1アンチトリプシン欠乏症
A1アンチトリプシンは肝臓で合成される糖タンパク質です。トリプシン、エラスターゼ、コラーゲナーゼ、キモトリプシン、プラスミンの分解を阻害します。A1アンチトリプシン遺伝子には24の対立遺伝子があり、共優性遺伝します。ホモ接合型A1アンチトリプシン欠乏症の患者の半数以上に肝硬変が認められます。患者の血中A1アンチトリプシンとA2グロブリンの濃度は低下し、肝臓にはA1アンチトリプシンが沈着し、それに対する抗体が形成されます。A1アンチトリプシンの沈着は、過去の肝細胞壊死に起因すると考えられています。血中のα1アンチトリプシンの欠乏と肝細胞への沈着は、アルコールやその他の肝毒性物質の有害な作用に対する肝臓の過敏症を引き起こし、タンパク質の合成と輸送を阻害します。α1アンチトリプシン欠乏症は、ほとんどの場合、原発性胆汁性肝硬変を発症します。
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ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症
ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼの先天性欠損は、ガラクトース血症の発症につながります。この場合、小児期に肝硬変が形成されます。この肝硬変の発生メカニズムは不明です。
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グリコーゲン貯蔵疾患
アミロ-1,6-グリコシダーゼ酵素の先天的欠乏は、グリコーゲン貯蔵疾患および肝硬変の発症につながります。
ヘモクロマトーシスおよび肝脳ジストロフィー（ウィルソン・コノバロフ病）
これらの疾患は遺伝的に決定され、肝硬変の発症につながります。
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化学毒性物質および薬物
肝硬変は、以下の毒性物質の影響を受けて発症する可能性があります。
- 工業毒物（四塩化炭素、ジメチルニトロソアミン、クロロホルム、ベンゼン、ニトロ化合物、アミノ化合物など）
- 重金属塩（慢性水銀中毒など）
- キノコ毒（ファロイジン、ファロイン、ベータアマニチン）は広範囲の肝臓壊死を引き起こし、その後肝硬変を形成します。
- アフラトキシン（冬越しした穀物、トウモロコシ、米に含まれる）。
さらに、一部の薬剤は、長期間使用すると肝硬変を引き起こす可能性があります。
- メチルドパ;
- イソニアジド;
- パラアミノサリチル酸（PAS）
- イプラシド;
- ヒ素を含む製剤
- 高用量のインデラル;
- 細胞増殖抑制剤（特にメトトレキサート）
- ステロイド同化薬とアンドロゲン。
アンドロゲン、アナボリックステロイド、主要な精神安定剤は胆汁性肝硬変を引き起こす可能性があります。その他の上記の薬剤は、亜広範性または小規模な局所壊死を伴う急性薬剤性肝炎の結果として、壊死後肝硬変を発症させる可能性があります。
肝外胆管および肝内胆管の閉塞
自己免疫性肝内胆管閉塞は、原発性胆汁性肝硬変の発症につながります。二次性胆汁性肝硬変は、肝内および肝外の大きな胆管における胆汁流出の長期閉塞の結果として発症します（胆石症、消化器官の炎症性および瘢痕性疾患、胆管狭窄、肝膵十二指腸領域の腫瘍、肝外胆管の先天性奇形、肝内胆管の嚢胞性拡張（カロリ症候群））。肝硬変の発症に最も好ましい背景は、胆管の不完全閉塞です。肝硬変は閉塞後3～18ヶ月で発症します。
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肝臓における長期的な静脈うっ血
肝臓における長期的な静脈うっ血は、肝硬変の発症に寄与します。静脈うっ血は、ほとんどの場合、心不全（特に三尖弁閉鎖不全症）によって引き起こされますが、まれに収縮性心膜炎や肝静脈内静脈炎（バッド・キアリ病）によって引き起こされることもあります。
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病因の複合的な影響
肝硬変の約50%は、複数の病因の影響を受けて発症します。最も一般的なものは、活動性B型ウイルス性肝炎とアルコール乱用、うっ血性心不全、慢性アルコール依存症です。その他の病因の組み合わせも考えられます。
レンデュ・オスラー病
レンデュ・オスラー病（遺伝性出血性毛細血管拡張症）は、肝硬変のまれな原因であり、この疾患の特定の症状であると考えられており、肝臓の血管系の先天的劣勢の結果として、および動静脈瘤の発症に関連して発症すると考えられます。
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原因不明の肝硬変
原因不明の肝硬変（特発性）は、症例の12～40%で発症します。特発性肝硬変には、原発性胆汁性肝硬変、インドにおける生後6ヶ月から5歳までの小児肝硬変などが含まれます。
肝硬変を引き起こす他の要因としては、次のようなものがあります。
- 栄養失調。
- 感染症。マラリア原虫は肝硬変を引き起こしません。マラリアによる肝硬変は、おそらく栄養失調またはウイルス性肝炎が原因です。
- 梅毒は新生児にのみ肝硬変を引き起こす可能性があります。
- 住血吸虫症では、寄生虫の卵が門脈領域で線維組織の増殖を引き起こします。一部の国では、住血吸虫症と併発した肝硬変の真の原因は、C型肝炎ウイルスなど、別の疾患である可能性があります。
- 肉芽腫症。ブルセラ症、結核、サルコイドーシスなどで見られる局所性肉芽腫は線維化の進行とともに消失しますが、再生リンパ節は存在しません。
- 特発性肝硬変は、原因不明の肝硬変の総称です。その発生率は国によって異なり、英国では肝硬変全体の5～10%を占めますが、フランスや米国の工業地帯などアルコール依存症の有病率が高い国では、その発生率はさらに低くなっています。特発性肝硬変の診断は、特定の診断検査が利用可能になるにつれて、少なくなるでしょう。HBs抗原およびC型肝炎ウイルスに対する抗体の検出法の開発により、以前は特発性と考えられていた肝硬変の多くの症例がウイルス性肝炎によって引き起こされていることを立証できるようになりました。ミトコンドリアおよび平滑筋に対する抗体の検出、ならびに肝臓の組織学的変化のより徹底した分析により、一部の特発性肝硬変症例を自己免疫性慢性肝炎およびPBCに起因するものとすることが可能になりました。患者によっては、アルコール依存症が原因で原因不明の肝硬変を説明できる場合がありますが、患者は長年にわたりアルコール依存症を否定したり、忘れたりしています。しかし、一部の患者では、肝硬変は原因不明であると認識する必要があります。
病因
同じ損傷因子にもかかわらず、肝硬変への線維化の進行速度、つまり肝硬変の形態学的所見には個人差があります。このような差が生じる理由は不明です。
傷害に対する反応として、成長調節因子は肝細胞過形成（再生リンパ節の形成）と動脈増殖（血管新生）を誘導します。成長調節因子としては、サイトカインと肝成長因子（例：上皮成長因子、肝細胞成長因子、形質転換成長因子α、腫瘍壊死因子）が知られています。インスリン、グルカゴン、そして肝内血流特性もリンパ節形成の決定因子です。
血管新生は、リンパ節周囲の線維組織内に新たな血管の形成をもたらします。これらの血管間の「橋」は、肝動脈と門脈を肝細静脈につなぎ、肝内血流を回復させます。これらの血管接続は、比較的低流量で高圧の静脈還流をもたらしますが、大量の血液を収容することができないために門脈圧が上昇します。リンパ節内の血流のこのような変化は、肝細静脈と再生リンパ節の圧迫とともに、門脈圧亢進症の発症に寄与します。
肝硬変は、右左肺内シャントや換気・灌流不全を引き起こし、低酸素症につながる可能性があります。肝機能の進行性低下は、肝不全や腹水につながります。肝細胞癌は、特に慢性B型およびC型ウイルス性肝炎、ヘモクロマトーシス、アルコール性肝疾患、α1-アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵病による肝硬変に合併することが多く見られます。
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組織病理学
この疾患では、結節性の再生と線維化が同時に起こります。完全に未形成の肝結節、線維化を伴わない結節（結節性再生性過形成）、および先天性線維化（すなわち、再生結節を伴わない広範な線維化）は、真の肝硬変ではありません。この疾患は、小結節性の場合もあれば大結節性の場合もあります。小結節性の亜型は、均一に小さな結節（直径 3 mm 未満）と、結合組織の太く規則的な束を特徴とします。通常、結節には小葉構造がなく、末端（中心）肝細静脈および門脈三管は乱れています。時間が経つと、大結節性の亜型が発生することが多く、この場合、結節のサイズはさまざまであり（直径 3 mm～5 cm）、門脈三管および中心細静脈のかなり正常な小葉構造が含まれます。さまざまな厚さの幅広い線維束が大きな結節を取り囲んでいます。正常な肝構造の破壊は、線維性索状物内における門脈三管の集中を示唆する。混合型（不完全中間型肝硬変）は、小結節型と大結節型の両方の要素を併せ持つ。
肝硬変の病因は、病因的特徴と、この疾患のすべての形態に共通する肝硬変の自己進行のメカニズムによって決定されます。
ウイルス性肝硬変は、持続的なウイルス感染とそれに伴う免疫炎症プロセス、D 型肝炎ウイルスおよび C 型肝炎ウイルスの細胞変性 (肝毒性) 効果、および自己免疫反応の発症の結果として発症します。
自己免疫性肝硬変の発症においては、自己免疫反応が主な役割を果たし、肝臓組織の壊死を伴う顕著な免疫炎症プロセスを引き起こします。
アルコール性肝硬変の病因において、主導的な役割を果たすのは、アルコールとその代謝産物であるアセトアルデヒドによる肝細胞の損傷、自己免疫炎症プロセスの発生（肝臓におけるアルコール性硝子体の沈着に対する反応として）、およびアルコールの影響下での肝臓の線維化の刺激です。
心臓性（うっ血性）肝硬変の原因としては、心拍出量の減少、静脈逆行性うっ血、肝臓に入る血液の灌流圧の低下、肝細胞低酸素症の発生が重要で、その結果、主に肝小葉の中央部分で肝細胞の萎縮と壊死が起こります。
肝硬変のすべての症例において、発症の中心的なメカニズムは、肝硬変の自己進行と結合組織の形成の刺激です。
肝硬変の自己進行のメカニズムは以下のとおりです。肝硬変の形態形成の引き金となるのは、肝実質の壊死です。壊死後肝硬変では、肝実質の広範囲または亜広範囲壊死が起こります。肝細胞が死んだ部位では、網状構造が崩壊し、有機的な瘢痕が形成されます。門脈の血管が中心静脈に接近します。肝動脈と門脈から中心静脈への血液の移動条件が整い、肝臓の隣接する損傷を受けていない領域の類洞を迂回します。正常な状態では、門脈と肝動脈は終末板を介して小葉内の肝細胞の梁の間に位置する類洞に血液を送り、その後、血液は類洞に入り、中心（肝）静脈に入ります。
肝臓の損傷を受けていない部分の洞毛細血管を迂回する血流は、虚血を引き起こし、壊死へとつながります。壊死の過程では、肝再生を促進する物質が放出され、再生節が形成され、血管が圧迫され、肝臓の血流がさらに阻害されます。
肝細胞の分解産物が炎症反応を刺激し、炎症性浸潤が形成され、門脈領域から小葉の中心部に広がり、洞後ブロックの発症に寄与します。
肝硬変における炎症過程は、激しい線維化を特徴とする。結合組織隔壁が形成される。この隔壁は血管吻合部を含み、中心静脈と門脈路を接続し、小葉は偽小葉へと断片化される。偽小葉では、門脈血管と中心静脈の関係が異なり、偽小葉の中心には中心静脈が見られず、周縁部には門脈三管は存在しない。偽小葉は、中心静脈と肝静脈の枝を接続する血管（肝内門脈大静脈シャント）を含む結合組織隔壁に囲まれている。血液は偽小葉の実質を迂回して肝静脈系に直接流入し、虚血と壊死を引き起こす。これはまた、結合組織による肝臓の静脈血管の機械的圧迫によって促進される。
再生リンパ節には独自の門脈が新たに形成され、門脈と肝動脈および肝静脈の間に吻合が生じます。
あらゆる種類の肝硬変の発症において、脂質過酸化の活性化、つまり肝細胞に損傷を与えて壊死に寄与するフリーラジカルと過酸化物の形成も非常に重要です。
近年、肝硬変の病態形成におけるケイロンの役割が報告されています。ケイロンは組織特異的ですが種非特異的な有糸分裂阻害因子であり、細胞分裂を抑制することで組織の成長を制御します。ケイロンはあらゆる組織の細胞に存在します。ケイロンはペプチドまたは糖ペプチドであり、その作用は負のフィードバックの原理によって行われます。ケイロンには2つの種類があります。
- I 型カロンは、分裂の準備をしている細胞が細胞周期の G 期から S 期に移行するのを防ぎます。
- タイプ II カロンは、細胞の G2 期から有糸分裂への移行をブロックします。
科学的研究により、活動性肝硬変患者の肝臓抽出物は、阻害作用がないだけでなく、再生中の肝臓における肝細胞の有糸分裂活動を著しく刺激することが実証されています。これは、カロンが肝硬変における再生節の発達を促進することを示唆しています。
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肝硬変の発症
壊死は肝臓に特定の変化を引き起こします。最も重要な変化は、肝小葉の崩壊、線維性隔壁のびまん性形成、そして再生リンパ節の出現です。壊死の原因に関わらず、肝臓を検査した際の組織学的所見は常に同じです。剖検では壊死自体が検出されなくなる場合があります。
肝細胞壊死後に線維化が進行する。門脈性肝炎の後、門脈-門脈線維性隔壁が第1領域に出現する。第3領域における合流性壊死は門脈-中心性線維化の進行につながる。局所的壊死の後には局所的線維化が進行する。細胞死が生じた領域には再生結節が形成され、肝臓の正常な構造が破壊され、肝硬変の発症につながる。
門脈中心隔壁領域における再生リンパ節の周縁部では、類洞が温存されている。門脈から機能肝組織、特にリンパ節中心部（ゾーン3）への血液供給が阻害され、肝硬変の原因が除去された後でも進行の一因となる可能性がある。ディッセ腔に病的なコラーゲン基質が形成され、類洞の血液と肝細胞間の正常な代謝が阻害される。
線維芽細胞は、死んだ肝細胞と増殖する肝小葉の周囲に出現します。線維化（コラーゲン化）は当初は可逆的ですが、第1ゾーンおよび細胞を含まない小葉に隔壁が形成されると不可逆的になります。線維性隔壁の局在は、肝硬変の原因によって異なります。例えば、ヘモクロマトーシスでは鉄沈着が門脈域の線維化を引き起こしますが、アルコール依存症では第3ゾーンの線維化が優勢です。
通常、肝臓の結合組織マトリックスには、IV型コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、プロテオグリカン、フィブロネクチンが含まれています。これらはすべて基底膜に存在します。肝障害により細胞外マトリックスが増加し、線維を形成するI型コラーゲンとIII型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、その他のマトリックス複合糖質が含まれます。
線維性瘢痕の形成は、細胞外マトリックスの形成過程が破壊過程よりも優勢である結果生じます。これらの過程は複雑かつ多要素的なものです。
将来的には、これらの因子をより深く理解することで、新たな治療法の開発が可能になるかもしれません。線維化の初期段階は可逆的なプロセスですが、コラーゲン繊維と再生節の架橋を特徴とする肝硬変は不可逆的です。
肝星細胞（脂肪細胞、脂肪貯蔵細胞、伊東細胞、周皮細胞とも呼ばれる）は、線維形成において重要な役割を果たします。肝星細胞は、内皮細胞と肝細胞の類洞側表面との間のディッセ腔に位置しています。同様の血管周囲細胞は、腎臓やその他の組織にも存在します。安静時、肝星細胞にはビタミンAを含む脂肪滴が含まれ、体内の主要なレチノイド貯蔵庫となっています。また、細胞は筋組織に存在するフィラメント形成タンパク質であるデスミンを発現しています。
肝障害は星細胞を活性化します。星細胞は増殖・肥大し、レチノイドを含む脂肪滴は消失し、粗面小胞体が増加し、特異的な平滑筋タンパク質であるα-アクチンが出現します。増殖と線維形成を刺激するサイトカインの受容体の数が増加します。現在、星細胞を活性化する因子については十分に研究されていません。おそらく、クッファー細胞から分泌される形質転換成長因子β（TGF-β）が重要な役割を担っていると考えられます。さらに、星細胞活性化因子は、肝細胞、血小板、リンパ球からも分泌されます。
活性化細胞に作用するサイトカインは、増殖を誘導し（例：血小板由来増殖因子）、線維形成を刺激します（例：TGF-β）。線維芽細胞増殖因子、インターロイキン-1（IL-1）、上皮増殖因子（EGF）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）など、他の多くの増殖因子やサイトカインも星細胞に作用します。これらの一部は、クッパー細胞だけでなく星細胞自身からも分泌され、自己分泌を調節します。さらに、星細胞は、アルコール代謝中に生成されるアセトアルデヒド、およびアルコールや過剰な鉄の有害作用の結果として生成される脂質過酸化生成物の影響を受けます。トロンビンは星細胞の増殖を刺激します。星細胞による細胞外マトリックスの損傷は、星細胞の活性化を促進します。
活性化星細胞（筋線維芽細胞）は平滑筋細胞のような特性を獲得し、収縮能力を持つようになります。これらの細胞は収縮を引き起こすエンドセリン-1を合成します。そのため、これらの細胞は血流調節にも関与することができます。
線維組織の形成におけるもう一つの主要因は、マトリックスタンパク質の破壊です。これは、メタロプロテアーゼと呼ばれるいくつかの酵素によってもたらされます。これらの酵素には、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシンの3つの主要なグループがあります。コラーゲナーゼは間質コラーゲン（I型、II型、III型）を破壊し、ゼラチナーゼは基底膜コラーゲン（IV型）とゼラチンを破壊します。ストロメリシンは、プロテオグリカン、ラミニン、ゼラチン、フィブロネクチンなど、他の多くのタンパク質を破壊することができます。これらの酵素は、主にクッファー細胞と活性化星細胞で合成されます。メタロプロテアーゼの活性は、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（TIMP）によって抑制されます。活性化星細胞はTIMP-1を分泌するため、線維組織の合成だけでなく、マトリックスの破壊にも重要な役割を果たします。アルコール性肝疾患の前肝硬変期および肝硬変期においては、血液中の TIMP 含有量が増加することが判明しています。
肝障害後、ディッセ腔の基質における初期変化、すなわち線維を構成するI型、III型、V型コラーゲンとフィブロネクチンの沈着が極めて重要になります。類洞は毛細血管に変化し（「毛細血管化」）、内皮窓が消失することで、肝細胞と血液間の代謝が阻害されます。実験では、類洞狭窄が肝臓の血管抵抗を増大させ、門脈圧亢進症を引き起こすことが示されました。線維化が進行すると、肝臓の構造が破壊され、肝硬変と門脈圧亢進症の発症につながります。
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肝臓におけるサイトカインと成長因子
サイトカインは線維形成への関与に加え、他にも多くの機能を果たします。これらのタンパク質はホルモンのように働き、細胞分化を調整し、正常な恒常性を維持または回復します。肝臓内の細胞間相互作用だけでなく、肝臓と他の臓器との結合にも関与しています。サイトカインは、アミノ酸、タンパク質、炭水化物、脂質、ミネラルの代謝調節に関与しています。また、グルココルチコイドなどの古典的なホルモンとも相互作用します。多くのサイトカインは、特異的な炎症誘発作用に加えて、成長因子のように作用するため、サイトカインと成長因子を区別しようとする試みはやや不自然です。
肝臓では、主にクッファー細胞において、TNF-α、IL-1、IL-6といった炎症性サイトカインが産生されます。さらに、血中サイトカインは肝臓で不活性化され、全身への作用が弱まります。肝硬変においてこの不活性化の破綻が、この病態で観察されるいくつかの免疫障害の原因となっている可能性があります。
サイトカインは、腸管から放出されたエンドトキシンによって活性化された単球とマクロファージの関与によって生成されます。肝硬変におけるエンドトキシン血症は、腸壁の透過性亢進と、エンドトキシンを吸収・中和・除去するクッファー細胞の活性抑制によって引き起こされます。これにより、過剰なモノカインが産生されます。
サイトカインは、発熱や食欲不振など、肝硬変の全身症状の一部に関与しています。TNF-α、IL-1、インターフェロン-αは脂肪酸の合成を促進し、脂肪肝を引き起こします。
サイトカインは肝再生を抑制します。IL-6、IL-1、TNF-αの影響下で、肝臓はC反応性タンパク質、Aアミロイド、ハプトグロビン、補体因子B、α1アンチトリプシンなどの急性期タンパク質の合成を開始します。
肝臓は、ウイルス性肝炎や切除などの重篤な損傷を受けた後でも、非常に高い再生能力を持つことが知られています。再生は、成長因子が細胞膜の特定の受容体と相互作用することから始まります。
肝細胞増殖因子（HGF）は、成熟肝細胞によるDNA合成を最も強力に刺激し、損傷後の肝再生を促進します。しかし、HGFは肝細胞（星細胞を含む）だけでなく、他の組織の細胞や腫瘍細胞でも合成されます。HGFの合成は、IL-1α、IL-1β、TGF-β、グルココルチコイドなど、多くの因子によって制御されています。TGFの影響下では、メラノサイトや造血細胞など、他の種類の細胞の増殖も促進されます。
上皮成長因子（EGF）は、肝細胞の再生過程において産生されます。肝細胞膜上には多数のEGF受容体が存在し、さらに肝細胞核にも受容体が存在します。EGFは、再生が特に活発に起こるゾーン1で最も活発に吸収されます。
形質転換成長因子α（TGF-α）は、分子の長さの30～40％を占める鎖領域を持ち、これがEGFと相同性があり、EGF受容体に結合して肝細胞の増殖を刺激します。
肝細胞増殖の主な阻害因子は、おそらくトランスフォーミング成長因子β1（TGF-β1）である。肝再生過程において、TGF-β1は非実質細胞から大量に分泌される。細胞培養実験において、TGF-β1は刺激作用と阻害作用の両方を示し、その効果は細胞の性質と培養条件に依存していた。
肝細胞培養によるアミノ酸の吸収はEGFの影響下では増加し、TGF-βの影響下では減少します。
すべての成長因子とサイトカインの影響は、相互の相互作用によってのみ実現されます。この相互作用のメカニズムは複雑であり、それに関する情報の量は急速に増加しています。
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線維形成のモニタリング
特定のタンパク質や代謝産物は結合組織の代謝に関与しており、血漿中に入るとそれらの含有量を測定できます。残念ながら、このようにして得られたデータは肝臓ではなく、体全体の線維形成の活性を反映しています。
プロコラーゲン分子からIII型コラーゲン線維が合成される過程で、III型プロコラーゲンのアミノ末端ペプチド（P-III-P）が放出されます。血清中のP-III-P含有量は診断的価値はありませんが、特にアルコール依存症患者において、肝臓における線維形成のモニタリングを可能にします。慢性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、ヘモクロマトーシスにおいては、P-III-P値の上昇は線維化ではなく、炎症や壊死を反映している可能性があります。このペプチドの値は、小児、妊婦、腎不全患者で上昇します。
その他の物質についても研究が進められており、プロコラーゲンIV型プロペプチド、ラミニン、ウンデュリン、ヒアルロン酸、TIMP-1、インテグリンβ1などが挙げられます。これらの因子は一般的に科学的に興味深いものですが、臨床的意義はありません。肝線維症および肝硬変の診断において、血清学的検査は肝生検に代わるものではありません。
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門脈圧亢進症の病因
門脈圧亢進症は肝硬変の最も重要な症候群であり、その発生は複雑です。
門脈圧亢進症の発症には、主に以下のメカニズムが重要です。
- 肝臓における門脈後血流ブロック（再生肝細胞の結節または線維組織の成長による門脈の枝の圧迫）
- 洞周囲線維症;
- 小葉内結合組織中隔における動静脈吻合の存在（肝動脈圧の門脈への伝達）
- 門脈浸潤および線維化;
- 肝臓への血流を増加させます。
これらの要因のうち最初の 3 つは、洞内圧の上昇につながり、腹水や肝不全の発生に寄与します。
門脈圧亢進症の最後の 2 つのメカニズムは、類洞前圧の上昇と門脈圧亢進症の肝外症状の発症に関与します。
門脈圧亢進症の結果として、門脈大静脈吻合、腹水、脾腫といった肝硬変の最も重要な臨床症状が現れます。
門脈大静脈吻合と肝実質のバイパスの発達は、肝実質の部分的な機能不全という重大な結果をもたらします。これは、細菌血症（肝臓の網状組織球系の機能不全、腸内細菌叢の異常および機能不全に起因する）、エンドトキシン血症、アルドステロン、エストロゲン、ヒスタミンの不十分な不活化、肝臓への肝向性物質（インスリン、グルカゴン）の供給減少、および肝細胞の機能不全の発症に寄与します。
門脈大静脈シャント術の最も重篤かつ予後不良な結果は、外因性（門脈大静脈）昏睡です。
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肝細胞不全の病因
門脈圧亢進症とともに肝細胞不全症候群は肝硬変の最も重要な症状であり、以下の原因によって引き起こされます。
- 主要な病原（病因）因子および自己免疫プロセスの継続的な作用。
- 肝臓の血行動態障害（門脈大静脈吻合による肝臓からの血液排出、肝内血液シャントおよび肝実質への血液供給減少、小葉内微小循環障害）。
上記の要因の結果として、機能する肝細胞の量とその機能活性が低下し、肝細胞機能不全を発症します。その最も重篤な症状は肝性昏睡です。
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症状 肝硬変
肝硬変は、長年にわたり無症状のままである場合があります。多くの場合、肝硬変の初期症状は非典型的（全身倦怠感、食欲不振、倦怠感、体重減少）です。肝臓は通常、触知可能で硬く、縁は鈍いですが、小さく触知困難な場合もあります。リンパ節は通常触知できません。
一般的に、栄養失調、食欲不振、不適切な食事、胆汁分泌不足は、脂肪や脂溶性ビタミンの吸収不良を引き起こします。アルコール性肝疾患による肝硬変の患者では、膵酵素の欠乏が吸収不良の一因となることがよくあります。
胆汁うっ滞がある場合（例：原発性胆汁性肝硬変）、黄疸、掻痒、および黄色板腫が現れることがあります。門脈圧亢進症は、食道静脈瘤、胃静脈瘤、胃症、または静脈瘤性痔核からの消化管出血、脾腫および脾機能亢進症、門脈系脳症および腹水を合併することがあります。末期には肝不全を呈し、凝固障害、場合によっては肝腎症候群、そして黄疸および肝性脳症を発症することがあります。
その他の臨床的特徴は、筋肉の萎縮、手掌紅斑、耳下腺肥大、白爪、デュピュイトラン拘縮、クモ状血管腫（正常範囲 10 未満）、女性化乳房、腋窩脱毛、精巣萎縮、末梢神経障害など、慢性肝疾患または慢性アルコール乱用を示唆するものの、肝硬変の特徴ではない場合があります。
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慢性びまん性肝疾患の国際分類（世界肝疾患学会、アカプルコ、1974 年；WHO、1978 年）では、肝硬変を小結節性、大結節性、混合型（大小結節性）、不完全中隔型の 4 つの形態に分類しています。
肝硬変を分類する主な基準は結節の大きさです。
小結節性肝硬変では、肝臓表面に直径約1～3mmの小さな結節が出現します。これらの結節は規則的に存在し、大きさもほぼ同じで、薄い（幅約2mm）瘢痕組織の規則的な網目構造によって区切られています。顕微鏡的観察では、薄くほぼ等しい幅の結合組織からなる隔壁の存在が特徴的で、肝小葉を独立した偽小葉に分割しています。偽小葉はほぼ等しい大きさで、通常は門脈や肝静脈を含みません。
小結節性肝硬変では、肝臓は大きく肥大しておらず、正常な大きさを保っています。このタイプの肝硬変は、慢性アルコール依存症、胆管閉塞、ヘモクロマトーシス、そして肝臓における長期の静脈うっ血によって最も典型的に現れます。
大結節性肝硬変では、肝臓は通常、著しく変形します。肝臓表面には、様々な大きさ（3mmをはるかに超え、時には直径5cmに達する）の結節が不規則に配置され、それらは不規則で幅の異なる結合組織の線維によって隔てられています。顕微鏡的に見ると、大結節性肝硬変は、様々な大きさの偽小葉、つまり幅の異なる線維状の結合組織の不規則なネットワークを特徴とし、しばしば3つ以上の門脈三管と中心静脈が近接して存在します。
混合型大小結節性肝硬変は、小結節性肝硬変と大結節性肝硬変の特徴を併せ持ち、ほとんどの場合、小結節性肝硬変から大結節性肝硬変への移行の中間段階を表します。
通常、混合形式では、小さいノードと大きいノードの数はほぼ同じです。
不完全型中隔肝硬変は、肝実質を分断する結合組織中隔の存在を特徴とし、しばしば門脈と中心静脈を繋がずに盲端に終結します。再生は見られますが、結節性ではなくびまん性です。組織学的には、肝板の二重層化と偽管状の肝細胞増殖（「ロゼット形成」）として現れます。
さらに、顕微鏡的に、肝硬変は単小葉性、多小葉性、単多小葉性の形態に区別されます。
典型的には、肝硬変の微小結節性は単小葉性（微小結節性は 1 つの小葉の一部から構成される）、大結節性は多小葉性（偽小葉には多くの小葉の残骸が含まれる）、大微小結節性は単多小葉性（単小葉と多小葉の小葉の数がほぼ同数）です。
肝硬変の分類
肝硬変には単一の分類はありません。多くの専門家は、病因、形態学的特徴、門脈圧亢進症および肝細胞機能不全の進行度、炎症過程の活性、そして病状の進行度に応じて肝硬変を分類することが適切であると考えています。
診断 肝硬変
肝硬変は、肝臓に複数のリンパ節が検出され、線維化が併存している場合に診断されます。これは、例えば開腹手術や腹腔鏡検査などによる直接観察によって診断できます。しかし、肝硬変の診断のために開腹手術を行うことは、たとえ代償性肝機能を有していても肝不全を引き起こす可能性があるため、推奨されません。
腹腔鏡検査中に肝臓の表面に結節が見られ、それを標的とした生検にかけることができます。
シンチグラフィーでは、放射性医薬品の吸収低下、不均一な分布、脾臓および骨髄からの吸収が明らかになりました。リンパ節は描出されません。
超音波検査（肝臓超音波検査）では、肝硬変の徴候として、肝組織の密度の不均一性とエコー輝度の上昇が認められます。尾状葉は拡大しています。しかし、超音波検査では腹水が出現するまで肝硬変の診断は不可能です。再生リンパ節は局所的な肝病変に類似することがあります。悪性度を除外するためには、動態観察またはα-フェトプロテイン値の測定が必要です。
コンピュータ断層撮影（CT）を用いた肝硬変とその合併症の診断は費用対効果に優れています。腹部CT検査では、肝臓の大きさを評価し、リンパ節による表面の凹凸を明らかにすることができます。CT検査では、再生リンパ節と肝臓組織の残りの部分を区別することはできません。CT検査では、脂肪浸潤、鉄沈着による肝組織密度の増加、占拠性病変を検出できます。造影剤を静脈内投与すると、門脈と肝静脈、側副血管、脾臓腫大（門脈圧亢進症の確実な兆候）が可視化されます。通常、脾臓または食道の周囲に位置する大きな側副血管の検出は、慢性門脈系脳症の臨床兆候に対する追加情報となります。腹水が検出される場合があります。胆嚢または総胆管に結石がある場合は、CT検査でその影を確認できます。 CTスキャンは肝硬変の経過をモニタリングする効果的な方法です。CTガイド下標的肝生検は、最小限のリスクで実施できます。
生検による肝硬変の診断は困難な場合があります。網状染色およびコラーゲン染色により、結節の周囲に線維組織の縁が明らかになる場合があります。
門脈路の欠如、血管パターンの乱れ、門脈枝を伴わない肝動脈枝の検出、線維性隔壁を伴うリンパ節の存在、異なる領域における肝細胞の大きさと外観の不均一性、および肝梁の肥厚は、診断上重要です。
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肝機能評価
肝不全は、黄疸、腹水、脳症、血清アルブミン値の低下、プロトロンビン欠乏などの症状として現れますが、ビタミン Kの投与では改善されません。
門脈圧亢進症は、脾腫や食道静脈瘤、門脈圧の上昇に基づいて診断され、これらは現代の研究方法で検出できます。
臨床像と組織学的像、および肝機能の生化学的指標を動的にモニタリングすることで、進行性、退行性、または安定性のいずれの肝硬変の経過も評価できます。
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肝硬変の診断例
各患者の診断は、病因、形態学的変化、肝機能に基づいて策定されるべきです。詳細な臨床診断の例を以下に示します。
- 肝細胞不全および門脈圧亢進症を伴う B 型肝炎に起因する大結節性進行性肝硬変。
- 肝細胞不全および門脈圧亢進症の最小限の兆候を伴う小結節性退行性アルコール性肝硬変。
- 軽度の肝細胞不全および門脈圧亢進症を伴う胆道狭窄による、小結節性と大結節性の混合進行性肝硬変。
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肝硬変における臨床検査値および機器データ
- 全血球数：貧血（通常は非代償性肝硬変を伴う）、機能亢進症候群の発症を伴う - 汎血球減少症。肝硬変の悪化期間中 - 白血球増多（白血球式の左へのシフトの可能性があります）、ESRの上昇。
- 一般的な尿分析：病気の活動期、および肝腎症候群の発症時（タンパク尿、円筒尿、顕微鏡的血尿）。
- 血液生化学：肝硬変の活動期および代償不全期、ならびに肝細胞機能不全の発症時に、変化はより顕著になります。抱合型および非抱合型ビリルビン分画の増加を伴う高ビリルビン血症、低アルブミン血症、高α2およびγグロブリン血症、高チモールおよび低昇華試験値、低プロトロンビン血症、尿素およびコレステロール値の低下、アラニンアミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、および臓器特異的肝酵素（フルクトース-1-リン酸アルドラーゼ、アルギナーゼ、ヌクレオチダーゼ、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ）の高活性。活動性肝硬変では、炎症プロセスの生化学的症状が顕著であり、血液中のハプトグロビン、フィブリン、シアリン酸、セロムコイドの含有量が増加します。コラーゲンの前駆体であるプロコラーゲンIIIペプチドの含有量が増加しており、これは肝臓における結合組織形成の重症度を示しています（通常、アミノ末端プロコラーゲンIIIペプチドの含有量は5～12 ng/mlの範囲です）。
- 免疫学的血液検査：Tリンパ球抑制因子の量と活性の低下、免疫グロブリン値の上昇、肝特異性リポタンパク質に対するTリンパ球の過敏性。これらの変化は、肝硬変の活動期においてより顕著になります。
- 肝臓超音波検査：肝硬変の初期段階では、肝腫大が検出され、肝実質は均質で、時に高エコーを示す。病状が進行するにつれて、小結節性肝硬変では、肝実質のエコー輝度が均一に増加する。大結節性肝硬変では、肝実質は不均質となり、密度が上昇した再生結節が検出される。再生結節は通常直径2cm未満で、再生結節によって肝臓の輪郭が不規則になることがある。AI ShatikhinとIV Makolkin (1983)は、直径1cmまでのエコー包有物を小焦点音響不均質、1cmを超えるエコー包有物を大焦点音響不均質と呼ぶことを提唱している。この場合、小病巣性不妊症は小結節性肝硬変、大病巣性不妊症は大結節性肝硬変、そして両者の大きさの不均一性が存在する場合は大小結節性肝硬変の混合型に該当することが多い。線維化が進行するにつれて、肝右葉の大きさは縮小し、左葉と尾状葉は拡大する。肝硬変の末期には、肝臓の大きさが著しく縮小することがある。脾臓腫大や門脈圧亢進症の症状も認められる。
- 腹腔鏡検査。大結節性肝硬変の特徴的な所見は、直径3mmを超える円形または不規則な形状の大きな結節が認められ、結節間に灰白色の深い瘢痕性結合組織陥凹が認められます。新たに形成された結節は鮮やかな赤色で、以前に形成された結節は茶色がかっています。小結節性肝硬変は、肝臓の軽度の変形を特徴とします。肝臓は鮮やかな赤色または灰白色を呈し、直径0.3cm以下の結節が認められます。再生結節が認められず、肝被膜の肥厚のみが認められる場合もあります。
- 肝生検。小結節性肝硬変は、薄く等幅の結合組織隔壁を特徴とし、肝小葉をほぼ等サイズの偽小葉に分断します。偽小葉には門脈や肝静脈が含まれることは稀で、個々の小葉、あるいは大部分が再生過程に関与します。再生結節は3mmを超えません。大結節性肝硬変は、様々なサイズの偽小葉を特徴とし、様々な幅の線維状の結合組織が不規則に網目状に形成され、しばしば門脈三管と中心静脈が密集して存在します。混合型大小結節性肝硬変は、小結節性肝硬変と大結節性肝硬変の両方の特徴を併せ持ちます。
不完全中隔肝硬変は、以下の症状によって特徴付けられます。
- 実質を切断する結合組織隔壁（門脈を中心静脈につなぐことなく、盲目的に終わることが多い）
- 再生結節は目に見えません。
- 再生は拡散的になり、二重列の肝板と肝細胞の偽管状増殖の形で現れます。
- 放射性同位元素スキャンでは、肝腫大、肝臓のびまん性変化、脾腫が明らかになります。放射性同位元素肝臓造影では、肝臓の分泌排泄機能の低下が明らかになります。
- ウイルス性肝硬変では、血清中にB型、C型、D型肝炎ウイルスのマーカーが検出されます。
- FEGDS および食道と胃の X 線検査により、食道と胃の静脈瘤、慢性胃炎、また一部の患者では胃潰瘍または十二指腸潰瘍が明らかになります。
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臨床的および形態学的関係
- 栄養学的特徴。肝硬変では、特にアルコール依存症患者やChild分類C群の患者において、脂肪蓄積量と筋肉量が減少することがよくあります。筋萎縮は、筋肉におけるタンパク質合成の低下によって引き起こされ、全身のタンパク質代謝の異常と関連しています。病気が進行するにつれて、安静時のエネルギー消費量が増加します。患者の栄養状態が不良な場合、この傾向は肝移植後も持続します。
肝硬変の患者は、味覚や嗅覚に障害が生じることがあります。肝硬変自体はこれらの疾患の原因となるわけではありませんが、患者（特にアルコール依存症患者）が口腔内の状態や衛生状態に十分な注意を払わないと、歯や歯周組織に損傷が生じることがよくあります。
- 眼の症状: 肝硬変の患者は一般人口に比べて眼瞼退縮および上眼瞼遅滞の発生率が高くなります。
甲状腺疾患の兆候はありません。血清中の遊離チロキシン値は正常です。
- アルコール性肝硬変では、耳下腺唾液腺の肥大やデュピュイトラン拘縮も起こる可能性があります。
- ばち状指症や肥大性骨関節症は、肝硬変、特に胆汁性肝硬変に合併することがあります。これらの合併症は、血小板の凝血塊が肺動静脈シャントを容易に通過して末梢循環に入り込み、毛細血管を閉塞させることで、血小板由来成長因子（PGF）を放出することによって引き起こされる可能性があります。
- 肝硬変患者では、健康な肝臓を持つ人に比べて、筋肉のけいれんの発生頻度が著しく高くなります。その頻度は、腹水の存在、平均血圧の低下、および血漿レニン活性と相関しています。筋肉のけいれんは、経口硫酸キニーネでしばしば効果的に治療できます。有効循環血液量の増加は、毎週ヒトアルブミンを輸血することで達成できます。
- 脂肪便は、膵炎やアルコール依存症がない場合でもよく見られます。肝臓からの胆汁酸の分泌低下が原因となる場合があります。
- 脾腫および前腹壁の静脈側副血行路の拡張は、通常、門脈圧亢進症の存在を示します。
- 腹水を伴う腹壁ヘルニアはよく見られます。生命を脅かす場合や腹水が十分に補充されない場合を除き、根治的治療は行いません。
- 消化器症状。内視鏡検査で静脈瘤が検出されます。肝硬変患者324名を対象とした研究では、11%に消化性潰瘍が認められました。HBs抗原キャリアでは潰瘍の発生率がさらに高く、70%の症例では無症状でした。潰瘍は胃よりも十二指腸で多く発生し、治癒が遅く、肝硬変のない患者よりも再発率が高いことが示されました。
アルコール性肝硬変における小腸の細菌異常症は症例の 30% で発生し、腹水がある場合の方がない場合よりも多く発生します (37% 対 5%)。
- 原発性肝がんは、胆汁性肝硬変と心原性肝硬変を除くすべての肝硬変においてよく見られる合併症です。肝硬変では肝外腫瘍の発生はまれであるため、腫瘍の肝臓への転移はまれであると考えられています。しかし、肝硬変の有無で肝転移の発生頻度を比較したところ、肝硬変の有無は転移頻度に影響を与えないことが判明しました。
- 胆石。慢性肝疾患患者の超音波検査では、男性の18.59%、女性の31.2%に胆石（通常は色素性）が認められ、これは一般人口の4～5倍の頻度です。結石の存在は生存率に影響を与えません。胆汁酸と非抱合型ビリルビンの比率が低く、胆汁中の一抱合型ビリルビン値が非常に高い場合、色素性結石が発生しやすくなります。合併症のない胆石症では、手術リスクが非常に高いため、手術は避けるべきです。
- アルコール性肝疾患では、慢性再発性膵炎と膵石灰化がよく見られます。
- 心血管系の障害。肝硬変患者では、冠動脈および大動脈のアテローム性動脈硬化症は一般人口よりも少ない頻度で発症します。肝硬変の剖検患者における心筋梗塞の発生頻度は、肝硬変のない人よりも約4倍低くなります。肝硬変では、心拍出量と心拍数は増加する一方で、全末梢血管抵抗と動脈圧は低下します。運動負荷試験中、心拍数と心拍出量の最大値は期待値に達しず、自律神経系機能障害の兆候が認められます。血管緊張の低下により、循環血液量の増加に対する循環器系および腎臓の反応が十分に発現しません。これは、カテコールアミンに対する感受性の低下と血管壁における一酸化窒素の合成増加に一部起因します。チャイルドC群に属する肝硬変患者の場合、呼気中の一酸化窒素含有量は健康な人の2倍になります。
- 腎臓障害。あらゆる形態の肝硬変において、腎臓の血液循環は障害されます。特に皮質への血流が阻害され、肝腎症候群の発症に寄与します。肝硬変の末期に観察される動脈性低血圧とショックは、急性腎不全を引き起こします。
糸球体では、メサンギウムが肥厚し、毛細血管壁もある程度肥厚します（肝硬変性糸球体硬化症）。特にアルコール依存症では、メサンギウムにIgA沈着がしばしば認められます。これらの変化は通常は潜伏期に起こりますが、増殖反応や糸球体不全の臨床症状を伴うこともあります。クリオグロブリン血症および膜性増殖性糸球体腎炎は、慢性C型肝炎を背景に発症します。
- 感染性合併症。肝硬変では、門脈系シャントに起因する網内系細胞の貪食活性が低下します。その結果、細菌感染症（通常は腸内細菌叢に起因する）がしばしば発症します。これらの合併症は、肝硬変患者の年間4.5%に認められます。
肝硬変の末期には敗血症がしばしば認められるため、発熱や病状の悪化がみられる場合は必ず敗血症を除外する必要があります。敗血症は適切なタイミングで診断できないことが多く、特発性細菌性腹膜炎の可能性も忘れてはなりません。代償不全肝硬変患者の入院中における感染症の鋭敏な指標として、血漿中IL-6濃度（200 pg/ml以上）が挙げられます。
肝硬変患者における結核の発生率は減少していますが、結核性腹膜炎は依然として発生しており、気づかれないまま放置されることも少なくありません。また、肝硬変患者における呼吸器感染症の軽症化も報告されています。
- 薬物代謝。肝生検では、機能する肝細胞数の減少により薬物代謝が低下していることが明らかになった。残存する肝細胞の代謝活性は低下していない。
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組織適合抗原（HLA）
HLA-B8抗原は、HBs抗原を保有しない慢性肝炎患者の60%で検出されます。これらの患者は通常40歳未満の女性で、コルチコステロイド療法によって寛解が得られます。血清学的検査では、非特異的抗体と高値のγグロブリンが認められます。HBs抗原陽性の慢性肝炎患者では、HLA-B8抗原は一般集団に見られる頻度で検出されます。HBs抗原陰性の慢性肝炎患者では、HLAクラスIIのDw3抗原がさらに多く検出されます。
アルコール性肝疾患では、地域によってHLA抗原の検出頻度に違いがあります。
特発性ヘモクロマトーシスとHLAシステムのA3、B7、B14抗原との関連性が確立されています。AおよびB HLA抗原との遺伝的関連性の存在により、患者の兄弟姉妹においてこの疾患の発症リスクが高いことが特定されます。
原発性胆汁性肝硬変と HLA システムのクラス II 抗原との関連性に関するデータは矛盾しています。
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高グロブリン血症
慢性肝疾患は、血清中のグロブリン、特にγグロブリンの増加を伴います。電気泳動では、高γグロブリン血症は通常はポリクローナルな性質を示しますが、まれにモノクローナルな場合もあります。γグロブリン値の上昇は、例えば平滑筋に対する組織自己抗体の増加によって部分的に説明されます。主な原因は、罹患した肝臓による腸管抗原の除去が阻害されることです。肝硬変では、消化管で産生される抗原、特に大腸菌抗原に対する抗体が血清中に増加します。これらの抗原は、門脈系吻合部または肝臓のリンパ節周囲に形成される肝内シャントを通過して肝臓を迂回します。全身循環に入ると、特に脾臓において抗体産生を刺激します。全身性エンドトキセミアも同様に発症する可能性があります。さらに、IgAおよび抗原との複合体は全身循環に入り込む可能性があります。慢性肝疾患では、Bリンパ球を抑制するT抑制因子の活性が低下し、抗体産生の増加につながります。
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肝生検の診断価値
穿刺生検は、肝硬変の病因を特定し、その活動性を判断する上で重要な役割を果たします。生検の禁忌（例えば、腹水や血液凝固障害）がある場合は、頸静脈から生検を行う必要があります。疾患の進行を評価するには、ダイナミック生検を行うことが推奨されます。
肝硬変では、十分な大きさの肝臓組織のサンプルを採取し、他の臓器（特に胆嚢）への損傷を避けるために、超音波または CT による視覚的な制御の下で鋭い針を使用した標的生検が適応となります。
処理 肝硬変
一般的に、肝硬変の治療は対症療法であり、損傷を引き起こす物質の除去、栄養療法（ビタミン補充を含む）、そして主な症状と合併症の治療で構成されます。アルコールと肝毒性のある薬剤は避けるべきです。肝臓で代謝される薬剤の投与量を減らす必要があります。
食道静脈瘤および胃静脈瘤の患者は、出血を予防するために適切な治療が必要です。良好な治療成績は、その後の肝線維化の進行を遅らせる可能性があります。末期肝不全においては、適切な適応があれば肝移植を行うべきです。
病人の中には、アルコールを乱用し続ける人もいます。医師は入院中に離脱症候群が発生する可能性に備える必要があります。
代償性肝硬変では、肝細胞障害を早期に発見するために動態モニタリングが必要です。肝硬変の治療は、バランスの取れた食事と禁酒を遵守した場合にのみ効果的です。
患者が疲労していない場合は、体重1kgあたり1gのタンパク質を摂取すれば十分です。メチオニンや各種肝保護薬を追加で処方する必要はありません。バターなどの脂肪、卵、コーヒー、チョコレートを断っても治療効果はありません。
安定肝硬変では、分岐鎖アミノ酸の追加摂取を推奨する必要はありません。重度のジストロフィーでは、通常の食事に加えて、少量ずつ、不定期に頻繁に摂取することが有用です。3週間の完全経腸栄養は、アルブミン値の上昇と、Child基準による予後指標の改善を伴います。
肝細胞不全が進行し、浮腫や腹水を伴う場合は、食事によるナトリウム摂取を制限し、利尿薬を処方することが推奨されます。脳症が発生した場合は、タンパク質摂取を制限し、ラクツロースまたはラクチトールを処方する必要があります。
門脈圧亢進症には特別な治療が必要になる場合があります。
肝線維症の予防薬
肝硬変の治療目標の一つは、コラーゲンの合成を阻害することです。
プロコラーゲンの分泌には微小管の重合が必要です。このプロセスは、コルヒチンなどの微小管複合体を破壊する薬剤によって阻害できます。コルヒチンを1日1mg、週5日間投与すると、生存率が上昇することが示されています。しかし、この研究では、コルヒチン治療を受けた患者は、対照群と比較して初期段階で血清アルブミン値が高かったことに加え、患者の治療遵守率が低く、長期追跡調査で多くの患者が追跡不能となりました。この研究は、肝硬変におけるコルヒチンの長期使用を推奨するには決定的な証拠にはなりません。しかしながら、コルヒチンは比較的安全であり、報告されている副作用は下痢のみです。
コルチコステロイドは抗炎症作用に加え、プロピル水酸化酵素を阻害します。コラーゲンの合成を抑制するだけでなく、プロコラーゲナーゼも阻害します。自己免疫性慢性肝炎の治療に用いられます。
γ-インターフェロンやHOE 077などのプロピル水酸化酵素阻害剤など、肝線維症の治療には多くの薬剤が提案されていますが、その有効性に関する臨床研究は実施されていません。
細胞外プロテアーゼを活性化し、コラーゲンの分解を促進する薬剤の登場が期待されています。将来的には、肝硬変の最新の治療法として、結合組織タンパク質の合成を直接阻害する遺伝子治療が開発される可能性があります。
肝硬変の外科的治療
肝硬変では、いかなる手術も合併症や死亡のリスクが高くなります。出血を伴わない肝硬変の手術死亡率は30%で、生存患者の30%に合併症が発生します。Childの報告によると、患者群A、B、Cにおける手術死亡率はそれぞれ10%、31%、76%です。胆管手術、消化性潰瘍、結腸切除術後の予後は特に不良です。予後不良因子としては、血清アルブミン値の低下、併発感染症、プロトロンビン時間の増加などが挙げられます。
患者が肝臓移植を予定している場合、移植がより困難になるため、上部消化管手術を受けるべきではありません。
肝硬変中に肝臓に形成される小さな肝細胞癌の部分切除の成功例について説明します。
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肝硬変の管理に関する臨床ガイドライン
肝硬変の管理には多くの側面があり、治療計画は個々の患者に合わせて、肝硬変の重症度、原因、関連因子を考慮して調整する必要があります。以下は、肝硬変の管理に関する一般的な臨床ガイドラインです。
基礎疾患の治療：
- 肝硬変がアルコールによって引き起こされた場合は、飲酒をやめることが重要です。
- 肝硬変がウイルス性肝炎（B型肝炎またはC型肝炎）によって引き起こされた場合、治療は抗ウイルス薬によるウイルスの抑制を目指す必要があります。
- 脂肪肝疾患や自己免疫疾患など、肝硬変の他の原因も適切な方法で治療する必要があります。
適切な栄養：
- 肝硬変の患者には、肝臓への負担を軽減する食事療法が推奨されます。これには、塩分、脂肪、糖分の摂取量を減らすことが含まれます。
- 患者によっては、栄養ニーズを満たすために高タンパク質食などの特別な食事が必要になる場合があります。
検査と監視：
- 肝臓の状態と治療の効果を監視するために、医師、消化器専門医、または肝臓専門医による定期的な検査が必要です。
- 血液検査や肝酵素レベルなどの肝機能検査を実施します。
合併症の予防：
- 肝硬変は、腹腔内出血、腹水（腹腔内への体液貯留）、肝臓血管叢など、様々な合併症を引き起こす可能性があります。これらの合併症の治療と予防には、薬物療法や処置が必要となる場合があります。
肝臓に有害な薬剤や物質を避ける:
- 肝硬変の患者は肝臓にダメージを与える可能性のある薬剤や物質を避けるべきです。
- 薬物、アルコール、ニコチン、その他の有害物質を無制限に使用すると、肝臓の状態が悪化する可能性があります。
肝臓移植：
- 保存的治療が奏効しない重度の肝硬変の場合、肝移植が必要となることがあります。患者は評価を受け、移植の準備を整える必要があります。
感染予防：
- 肝硬変の患者には、さらなる肝臓障害を防ぐために、A 型肝炎および B 型肝炎のワクチン接種を受けることが推奨される場合があります。
肝硬変の管理は個々の患者様に合わせたアプローチが必要であり、医師の監督下で実施する必要があることを強調しておくことが重要です。肝硬変の患者様は、病状を効果的に管理するために、すべての推奨事項に従い、定期的に専門医に相談する必要があります。
予測
肝硬変の予後は予測不可能な場合が多く、病因、肝障害の重症度、合併症の有無、併存疾患、身体状態、治療効果など、多くの要因によって左右されます。
たとえ少量であっても飲酒を続ける患者の予後は極めて不良です。Child-Turcotte-Pugh分類は、臨床データと検査データに基づいて、疾患の重症度、手術リスク、および全体的な予後を評価するために使用されます。
肝硬変は不可逆的であると一般に考えられていますが、ヘモクロマトーシスやウィルソン病の患者を観察すると、治療によって線維化が回復できることが示されており、肝硬変の不可逆性の概念は証明されていません。
肝硬変は必ずしも進行するわけではなく、治療によって進行を止めることができます。
肝移植法の発達により、肝硬変の経過を予測する必要性が増加しており、患者を適切なタイミングで手術に導くためには、可能な限り正確な予後を知ることが必要です。
Child予後基準システム（グループA、B、C）では、黄疸、腹水、脳症、血清アルブミン値、栄養状態が考慮され、短期予後をかなり正確に予測できます。一方、修正Child-Pugh予後基準システムでは、栄養状態の代わりに、プロトロンビン値と、記載されているポイントサインの重症度が考慮されています。ポイントの合計数に基づいて、患者はA、B、Cのいずれかのグループに分類されますが、ポイントサインの評価は恣意的であるため、文献データは曖昧です。
予後指標はCox比例ハザード回帰モデルに基づいて算出されます。プロトロンビン時間の延長、著しい腹水、消化管出血、高齢、毎日のアルコール摂取量の増加、ビリルビン値およびアルカリホスファターゼ活性の上昇、アルブミン値の低値、栄養不良は予後不良を示唆します。
南イタリアで実施された大規模研究では、肝硬変患者における代償不全の発生率は年間10%でした。代償不全の最初の症状は通常、腹水でした。代償不全肝硬変の6年生存率は21%でした。死亡リスク増加の重要な兆候としては、高齢、男性、脳症、出血、食道静脈瘤、プロトロンビン時間延長、HBs抗原保有、そしてもちろん肝細胞癌が挙げられます。
特発性細菌性腹膜炎の初回発症後、肝硬変患者の1年生存率は30～45%です。肝機能検査は通常、Child基準システムと比較して追加の予後情報を提供しませんが、Child予後グループAおよびBに属するアルコール性肝硬変患者ではアミノピリン呼気試験が有用であることが示されています。
個々の因子の予後価値:
- 肝硬変の病因。アルコール性肝硬変では、アルコールを完全に断つことで、原因不明の肝硬変よりも良好な予後が得られます。
- 代償不全の原因が出血、感染、またはアルコール摂取である場合、誘発因子の作用を排除できるため、予後は自然発生的な代償不全の場合よりも良好です。
- 治療効果。入院治療後1ヶ月以内に改善が見られない場合、予後は不良です。
- 黄疸は、特に持続する場合は、予後不良の兆候です。
- 神経学的合併症。これらの合併症の重症度は、その発生状況によって異なります。進行性肝細胞不全を背景に発症する神経疾患は予後不良ですが、門脈大循環シャントを伴う緩徐に進行する疾患は、食事中のタンパク質を制限することで容易に改善できます。
- 腹水は、特にその治療に大量の利尿薬が必要な場合、予後を悪化させます。
- 肝臓の大きさ: 肝臓が大きいほど、機能する細胞が多く保持されるため、予後は良好になります。
- 食道静脈瘤からの出血。肝細胞機能の評価に加え、門脈圧亢進症の重症度を評価する必要があります。肝細胞機能が温存されていれば、患者は出血に十分耐えることができますが、肝細胞機能が低下すれば、致死的な転帰を伴う肝性昏睡を呈する可能性があります。
- 生化学的パラメータ。血清アルブミン値が2.5g%未満の場合、予後は不良です。利尿薬の投与を伴わない120mmol/l未満の低ナトリウム血症も、予後不良を示唆します。トランスアミナーゼ活性および血清グロブリン値は予後予測には役立ちません。
- 血腫やあざの自然発生的な形成を伴う持続性低プロトロンビン血症は、予後不良の兆候です。
- 持続性動脈性低血圧（収縮期血圧が 100 mmHg 未満）は予後不良の兆候です。
- 肝臓の組織学的変化。生検により壊死および炎症性浸潤の重症度を評価することができます。脂肪肝浸潤の場合、通常は治療が有効です。