肝移植：手技、予後

肝移植は固形臓器移植の中で2番目に多い。適応症には、肝硬変（米国における移植の70%を占め、そのうち60～70%はC型肝炎関連）、劇症肝壊死（約8%）、肝細胞癌（約7%）、胆道閉鎖症または代謝性疾患（主に小児）（約3%）、その他の胆汁うっ滞性疾患（例：原発性硬化性胆管炎）および非胆汁うっ滞性疾患（自己免疫性肝炎）（約8%）などがある。肝細胞癌患者の場合、5cm未満の腫瘍が1個または3cm未満の腫瘍が最大3個（ミラノ基準）の場合、および一部の線維板状腫瘍型が移植の適応となる。肝転移患者の場合、原発性腫瘍の切除後に肝外増殖が認められない神経内分泌腫瘍のみが移植の適応となる。

絶対的禁忌には、頭蓋内圧亢進（> 40 mmHg）または脳灌流圧低下（< 60 mmHg）、敗血症、進行性または転移性肝細胞癌などがあり、これらすべての症状は移植中または移植後の転帰不良と関連しています。

ドナー臓器は、ほぼすべて、心拍があり、ABO式および肝臓の大きさが適合した死体ドナーから採取される。年間約500件の移植が生体ドナーから行われ、ドナーは右葉がなくても（成人同士の移植の場合）、または左葉の外側区域がなくても（成人同士の移植の場合）生き残ることができる。レシピエントにとって生体ドナーの利点は、待機時間が短いこと、摘出された臓器の冷虚血期間が短いこと、患者の状態に最適な移植スケジュールを立てられることなどである。ドナーにとっての欠点は、死亡リスクが1:300～1:400（生体腎提供の場合は1:3,300）であること、および部分切除ではなく葉切除を行った場合の4分の1の症例で合併症（特に胆汁漏）が起こることなどである。生体ドナーは心理的被害を受けるリスクがある。心臓病で死亡しなかったドナーからも少数の臓器が採取される。

移植（生体ドナーまたは死体ドナーからの移植）に関連するレシピエントのリスク因子には、ドナーの年齢が50歳以上であること、脂肪肝、肝機能検査値の上昇、ビリルビン値の上昇、またはその両方、集中治療室での長期入院、昇圧剤を必要とする低血圧、高ナトリウム血症などがあります。女性ドナーから男性レシピエントへの移植もリスクを高めます。しかし、肝移植における需要と資源の不均衡は大きく（肝炎関連肝硬変の蔓延によりさらに悪化）、50歳以上のドナーからの臓器、冷虚血時間の短い臓器、脂肪浸潤のある臓器、およびウイルス性肝炎に罹患した臓器（ウイルス性肝炎による肝硬変のレシピエントへの移植用）の利用が増加しています。臓器源を増やすための追加の技術としては、死亡したドナーの肝臓を右葉と左葉、または右葉と左側区域に分割し（原位置または原位置外で実施）、2 人のレシピエントに分配する分割肝移植、および死亡したドナーの肝臓を浸潤性疾患（アミロイドーシスなど）のレシピエントに移植し、摘出した病変肝臓を、病変肝臓とともに生活できるものの、移植片機能不全の悪影響を経験するまでは生存できないと予想される高齢患者に移植するまれな技術であるドミノ移植などがあります。

こうした技術革新にもかかわらず、移植を待つ間に死亡する患者は少なくありません。一部の施設では、適切な肝臓が見つかるまで、または急性の機能不全が治まるまで、患者の生存を維持するために、肝温存技術（培養肝細胞懸濁液または長期肝癌細胞株を用いた体外灌流）を使用しています。国が指定する患者リストに載っている患者に利用可能な臓器の割り当てを最適化するために、クレアチニン、ビリルビン、INR（成人の場合）、および年齢、血清アルブミン、ビリルビン、INR、および成長不全（小児の場合）に基づいて予後指数が算出されます。肝細胞癌患者の場合、この指数には腫瘍サイズと待機期間が含まれます（各要素が増えるにつれて大きくなります）。指数が高い患者は死亡する可能性が高く、体重およびABO型が適合するドナーからの臓器提供を受ける上で有利になります。

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肝移植手術

死体ドナーの肝臓は、移植を妨げる可能性のある腹部疾患がないことを確認した上で、開腹手術により摘出されます。生体ドナーの場合は、葉状または区域切除が行われます。摘出された肝臓は灌流され、移植前24時間以内に冷保存液中で保存されます。保存期間が長くなるにつれて、移植片機能不全および虚血性胆道障害の発生率が高まります。

レシピエントの肝切除は、門脈圧亢進症や凝固障害のある患者に行われることが多いため、手術の中で最も負担の大きい部分です。手術中の出血量は100単位を超えることもありますが、細胞保存装置と自己血輸血技術を用いることで、同種輸血の必要量を10～15単位にまで減らすことができます。肝切除後、ドナーグラフトの上大静脈とレシピエントの下大静脈を端側吻合します（ピギーバック法）。次に、ドナーとレシピエントの門脈、肝動脈、胆管を吻合します。この技術により、門脈血を体静脈循環に導くための人工心肺装置は不要になります。肝臓の異所性配置は「追加の」肝臓を提供し、いくつかの技術的な困難を回避するのに役立ちますが、結果は満足のいくものではないため、この技術は実験開発段階にあります。

免疫抑制療法のコースは様々です。典型的には、IL-2受容体モノクローナル抗体とカルシニューリン阻害薬（シクロスポリンまたはタクロリムス）、ミコフェノール酸モフェチル、そしてグルココルチコイドを移植当日から開始します。自己免疫性肝炎のレシピエントを除き、ほとんどの患者ではグルココルチコイドを数週間かけて漸減し、3～4ヶ月以内に中止することがよくあります。他の固形臓器移植と比較して、肝移植では免疫抑制剤の投与量が最も少なくて済みます。

理由は不明ですが、肝移植は他の臓器移植よりも拒絶反応が軽度です。HLA抗原およびABO抗原に感作済みの患者では、超急性拒絶反応は予想よりも少なく、免疫抑制剤は比較的速やかに漸減し、効果的に中止できる場合が多いです。急性拒絶反応のほとんどは軽度で自然に治まり、移植後3～6ヶ月以内に発生し、移植片の生存を脅かすことはありません。拒絶反応の危険因子としては、レシピエントの年齢が若いこと、ドナーの年齢が高いこと、HLAが大きく異なること、冷虚血時間が長いこと、自己免疫疾患などが挙げられます。また、栄養状態が悪い（例：アルコール依存症）ことも、拒絶反応を防ぐ効果があると考えられます。

拒絶反応の症状と客観的な兆候は、その種類によって異なります。急性拒絶反応の症状は患者の約50%に見られ、慢性拒絶反応の症状は2%に見られます。

急性拒絶反応の鑑別診断には、ウイルス性肝炎（例：サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、再発性B型肝炎、C型肝炎、またはその両方）、カルシニューリン阻害薬中毒、および胆汁うっ滞が含まれます。臨床的に診断を確定することが困難な場合は、経皮針生検によって拒絶反応を診断することができます。拒絶反応が疑われる場合は、静脈内グルココルチコイドで治療します。グルココルチコイドが無効の場合（10～20％）、抗胸腺細胞グロブリンとOKTZが第一選択薬です。免疫抑制剤に反応しない場合は、再移植が行われます。

免疫抑制剤は、移植前の肝炎関連肝硬変患者におけるウイルス性肝炎の再発を促進する。C型肝炎はほぼすべての患者で再発する。ウイルス血症および感染は通常は無症状であるが、急性肝炎および肝硬変を引き起こす可能性がある。再感染の危険因子には、レシピエントの特定の特徴（高齢、HLA型、肝細胞癌）、ドナー（高齢、脂肪肝、虚血時間の延長、生体ドナー）、ウイルス（高ウイルス量、遺伝子型1B、インターフェロン反応の低下）、および術後因子（免疫抑制剤の投与量、グルココルチコイドおよびOKTZによる急性拒絶反応の治療、サイトメガロウイルス感染）などがある。標準治療（204ページを参照）はほとんど効果がない。B型肝炎は全例で再発するが、免疫グロブリンおよびラミブジンで治療が奏効する。 D型肝炎との重複感染は再発に対する防御効果をもたらすと思われる。' V

肝移植の早期合併症（2ヶ月以内）としては、5～15%の症例で一次性機能不全、15～20%で胆道機能障害（例：虚血性吻合部狭窄、胆汁漏出、胆管閉塞、Tチューブ周囲の漏出）、8～10%で門脈血栓症、3～5%で肝静脈血栓症（特にシロリムス投与患者）、肝動脈真菌症または仮性動脈瘤、肝動脈破裂などが挙げられます。典型的な症状としては、発熱、低血圧、肝酵素の上昇などが挙げられます。

最もよくみられる晩期合併症は、肝内胆管または吻合部胆管の狭窄であり、胆汁うっ滞および胆管炎の症状を呈します。狭窄は内視鏡的治療、経皮経肝胆道造影による拡張術、ステント留置術、またはその両方で治療される場合もありますが、これらの合併症は再移植を必要とする場合が多くあります。

肝移植の予後

1年時点で、生体肝移植の生存率は患者で85%、移植片で76%です。死体肝移植の生存率はそれぞれ86%と80%です。患者と移植片の全体的な生存率は、3年で78%と71%、5年で72%と64%です。慢性肝不全では、急性肝不全よりも生存率が高いです。1年以降の患者の死亡はまれであり、移植後の合併症よりも再発性疾患（癌、肝炎など）による可能性が高いです。

C型肝炎の再発は、患者の15～30%に5年以内に肝硬変をもたらします。自己免疫疾患（例：原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎）に関連する肝病変は、患者の20～30%に5年以内に再発します。