B型慢性肝炎

慢性B型肝炎は、必ずしも急性型B型肝炎が先行するわけではありません。しかし、急性発作の直後に慢性化が起こる場合もあります。また、急性肝炎と同様に突然発症するにもかかわらず、既に慢性肝炎が存在する場合もあります。急性B型肝炎の成人患者の約10%では、12週間以内に血清中のHBs抗原が消失せず、慢性キャリアとなります。B型肝炎に罹患した新生児では、90%の症例で慢性キャリアとなります。

B型肝炎ウイルスの主な感染経路は、非経口（さまざまな注射、特に静脈注射、血液、その代替物および成分の輸血）、性的、および母親から胎児への感染です。

急性B型ウイルス性肝炎は、無黄疸性、黄疸性、または劇症型で発症します。急性B型ウイルス性肝炎が治癒すると、発症から4～6週間以内に血清中のHBs抗原は消失します。

慢性ウイルス性肝炎への移行は、HBs血症を伴います。慢性B型ウイルス性肝炎（CHVH-B）は肝硬変（LC）へと進行し、肝がんを発症する可能性があります。

慢性B型肝炎は、B型肝炎ウイルスが体内に持続感染することで引き起こされる急性B型肝炎の病態です。慢性B型肝炎は、感染様式に基づいて、通常、野生型（HBe陽性慢性B型）と変異型（HBe陰性抗HBe陽性B型肝炎ウイルス - プレコア/コアプロモーター変異型）の2つの主要な変異型に分類されます。これらの変異型はそれぞれ異なる領域に不均一に分布し、HBV活性の生化学的および複製プロファイル、ならびにインターフェロンおよびヌクレオシドアナログによる治療への反応性によって区別されます。慢性B型肝炎の初期段階では、患者は野生型HBVとHBe抗原陰性変異型の両方を保有している可能性があります。感染期間が長くなるにつれて、野生型ウイルスは体内の免疫系の影響を受けて進化し、変異型の割合が徐々に増加し始めます。その後、変異型ウイルスが「野生型」ウイルスを駆逐します。この点において、HBe抗原陰性の慢性B型ウイルス性肝炎は、慢性HBV感染の自然経過の一段階であり、別個の病理学的形態ではないと考えられています。また、複製活性の高い慢性B型肝炎と低い慢性B型肝炎を区別することも提案されています。PCR法を用いることで、低ウイルス血症患者を特定し、持続的に高いウイルス量と、肝硬変や肝細胞癌といった予後不良因子との関係を確立することが可能になりました。現在、持続的に高いウイルス量は、慢性HBV感染患者に抗ウイルス療法を処方するための基準の一つとして検討することが提案されています。

しかし、炎症や線維化の重症度といった指標に基づき、肝炎の活動性や進行度を診断できるのは、肝臓の形態学的検査結果のみである。したがって、HBVが検出可能なレベルの患者は、慢性B型肝炎とみなすべきであり、形態学的に診断された肝炎の活動性や線維化の進行度、そしてALT活性やウイルス量の動態を組み合わせることで、臨床医は正確な診断を下し、その時点で抗ウイルス療法を開始する適切性を判断することができる。

無症候性 HBV キャリアの基準は、いくつかの特徴の組み合わせです：HBV 複製の血清学的マーカー (HBeAg、抗 HBcIgM) がない状態で 6 か月以上 HBsAg が持続すること、正常な肝臓トランスアミナーゼ値、肝臓の組織学的変化がないこと、または最小限の壊死性炎症活動を伴う慢性肝炎の症状があること (組織学的活動指数 (HAI) 0-4)、および HBV DNA レベルが 105^コピー/ml 未満であること。

肝臓の形態学的観点から、「不活性HBs抗原キャリア」とは、肝臓における顕著な炎症壊死過程および線維化を伴わない持続的なHBV感染と定義できます。これらの患者の大半は概ね良好な予後を示しますが、「不活性ウイルスキャリア」の状態は永続的な状態とはみなせません。なぜなら、「不活性HBs抗原キャリア」の段階にあった患者は、HBV感染の再活性化や肝臓における顕著な炎症壊死過程の繰り返しの可能性があるためです。このカテゴリーの患者は、肝硬変の形成や肝細胞癌の発症の可能性もあるため、この群の患者は生涯にわたる動態モニタリングが必要です。同時に、「不活性HBs抗原キャリア」の年間0.5%では、HBs抗原の自然消失が起こり、その後、これらの患者の大半の血液中に抗HBs抗体が検出されます。

慢性HBV感染症は、その経過と転帰において多様な臨床的変化を特徴とします。慢性HBV感染症の自然経過は、患者の血中HBe抗原の存在、ALT値の上昇度、およびウイルス血症のレベルに応じて、免疫寛容期、免疫クリアランス期、免疫制御期、および再活性化期の4つの段階に分けられます。

肝細胞癌発症の独立した危険因子としては、患者の男性、喫煙、アルコール乱用、ALT 値の上昇、HBeAg の存在、および HBV DNA の持続的な高レベル (>10 ⁵コピー/ml、または 20,000 IU) が挙げられます。

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慢性HBe陽性B型肝炎

HBVウイルスの「野生型」によって引き起こされる慢性肝炎は、主にヨーロッパと北米で広く蔓延していますが、HBs抗原保有率の高い地域でも発生しています。肝転移酵素の活性が常に上昇し、ウイルス血症が高レベルであることが特徴的です。感染時の年齢に応じて、このB型ウイルス性肝炎の亜型は異なる経過を辿ります。胎内感染または周産期感染した18～20歳までの小児では、免疫寛容期が観察されます。ALT値は正常で、臨床症状はなく、肝臓の組織学的変化は最小限ですが、HBV DNA複製とHBe抗原血症が見られます。成人期に達すると、これらの患者の一部ではHBe抗原が自然に消失します。 HBeAg の免疫クリアランスは、無症状の場合もあれば、急性 B 型肝炎の臨床徴候を伴う場合もあります。その後、病気の寛解が起こり、持続性 HBs 抗原血症を背景に HBV DNA が検出できない慢性 HBV 感染の段階に移行することがあります。

しかし、子宮内または周産期に感染した人のかなりの割合がその後、血清中のALT値の上昇を伴うHBe抗原陽性の慢性B型ウイルス性肝炎を発症し、HBe抗原/抗HBe抗体の血清変換は起こらず、進行性肝炎が進行して肝硬変に至る可能性があります。小児期に感染した場合、ほとんどのHB抗原陽性小児は血清中のALT値の上昇を示し、HBe抗原から抗HBeへの血清変換は通常13～16歳で起こります。成人期に感染した患者（欧州および北米で一般的）では、臨床症状の存在、持続的なALT活性の上昇、血中にHBe抗原およびHBV DNAが存在すること、および慢性肝炎の組織学的所見が特徴的です。小児期または成人期にHBVに感染したすべての年齢層の患者において、HBe抗原が体内から自然排出される率は年間8～12%です。 HBs抗原の自然消失率は年間0.5～2%です。慢性HBV感染患者の70～80%は時間の経過とともに無症候性キャリアとなり、20～50%は進行性疾患を呈し、10～50年以内に肝硬変や肝細胞癌を発症する可能性があります。

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慢性HBe抗原陰性B型肝炎

HBV の変異体によって引き起こされる慢性肝炎は、血液中に HBe 抗抗体が存在し、HBeAg が存在せず、HBcAg 陽性ウイルス性 B 型肝炎に比べて HBV 濃度が低いという特徴があります。慢性 HBeAg 陰性ウイルス性 B 型肝炎は、南ヨーロッパとアジアで最も一般的な形態であり、北ヨーロッパと米国では慢性 HBV 感染者の 10 ～ 40% に発生します。地中海地域では、このB型ウイルス性肝炎の亜型は、通常、小児期に感染し、30～40年間無症状のまま経過し、平均45歳までに肝硬変を発症します。HBe抗原陰性の慢性B型ウイルス性肝炎の経過は、ASTおよびALT活性の持続的な上昇（正常値の3～4倍）を特徴とし、患者の3～40%に認められます。また、ASTおよびALT活性の変動（45～65%）がみられ、まれに長期の自然寛解（6～15%）がみられる症例もあります。HBe抗原陰性の慢性B型肝炎が、ウイルス保有の非活動性非複製期に移行したり、自然治癒したりすることはほとんど観察されません。

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慢性B型肝炎の治療

「治療への反応」という概念の構成要素が定義され、標準化されました。

• 生化学的反応（治療前に患者の ALT 値が上昇していたことを意味します） - 治療中の ALT 値の正常化。
• 組織学的反応 - 線維化指数の悪化なしに組織学的活性指数が 2 ポイント改善 (IGA スケールによる - 組織学的活性指数 - 0 - 18 ポイント)、または治療終了前後の肝生検結果を比較した場合にこの指数が改善。
• ウイルス学的反応 - 治療開始前に血液中に HBeAg が存在していた患者において、血液中のウイルス量が検出できないレベルまで減少し (使用される方法および検査システムの感度によって異なります)、HBeAg が消失すること。
• 完全奏効 - 生化学的およびウイルス学的奏効基準が満たされ、HBeAg が消失していること。

以下の概念も区別されます：治療中の治療への反応、治療中の持続的な反応（治療過程全体を通して）、治療終了時の反応（計画された治療過程の終了時）、6 か月目に治療終了後に持続する反応、および 12 か月目に治療終了後に持続する反応。

増悪を説明するために、次の用語も使用されます。

• ウイルス学的ブレイクスルー - 抗ウイルス療法を背景にウイルス学的反応を達成した後に、HBV DNA ウイルス量が 1xIg10 (10 倍) 以上出現または増加すること。
• ウイルス学的ブレイクスルー（リバウンド）とは、抗ウイルス療法を継続しながら、HBV DNAウイルス量が20,000 IU/mlを超える、または治療前よりも増加することを指します。治療期間は、最終治療目標（治療効果の維持、地固め療法）達成後を含め、慢性B型ウイルス性肝炎の種類と治療に使用する薬剤の種類によって異なります。

慢性 B 型肝炎の治療は、インターフェロン製剤またはヌクレオシド類似体によって行われます。

ウクライナでは、慢性 B 型肝炎の治療薬として、2 種類のインターフェロン薬 (標準インターフェロン アルファ、ペグ化インターフェロン アルファ-2) と 3 種類のヌクレオシド類似体 (ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン) が登録されています。

インターフェロン治療

標準的なインターフェロンによる治療は、ウイルス量が少なく血清アミノトランスフェラーゼ値が高い（正常値の2倍以上）慢性B型肝炎患者に推奨されます。ウイルス量が高くALT値が正常な場合は治療の効果がないためです。HBe陽性慢性B型肝炎患者に対する標準的なインターフェロン治療により、患者の18～20％でHBe抗原/抗HBe抗体の血清変換が達成され、患者の23～25％で安定した生化学的反応が記録され、患者の37％で治療に対するウイルス学的反応が記録されます。治療に反応した患者の8％で、治療に対する完全な反応（HBs抗原の消失）が得られます。HBeg陰性慢性B型肝炎では、治療に反応する患者の割合が高いにもかかわらず（ウイルス学的および生化学的反応の60～70％）、治療中に安定した反応が記録されるのは患者の20％にすぎず、ほとんどの場合、治療中止後に増悪が記録されます。治療は、1日500万IUまたは週3回1000万IUを皮下投与して16週間実施されます。

ペグインターフェロンα-2は標準的なインターフェロンと同じ適応症を有しますが、治療効果は血清コンバージョン率（27～32%）においてより高くなります。治療は48週間にわたり、1回180マイクログラムを皮下注射で週1回投与します。

ラミブジンによる治療

HBe陽性慢性B型肝炎患者において、本剤100 mgを1日1回経口投与し1年間使用した場合、16～18%の症例でHBe抗原/抗HBe抗体の血清変換が達成され、2年間使用した場合、27%の症例で達成されます。血清変換の有無にかかわらず、約50%の患者で肝臓の組織学的所見の改善が記録されました。HBe抗原陰性慢性B型肝炎患者では、ラミブジンを48～52週間投与した場合、70%の患者でウイルス学的および生化学的反応が認められますが、投与中止後、90%の患者でウイルス血症の再燃およびALT活性の上昇が記録されます。また、1年間投与した後、半数以上の患者で肝臓の組織学的所見の改善が記録されます。ただし、ウイルス学的完全奏効は原則として記録されません。インターフェロンとラミブジンの併用療法は、ペグインターフェロン単独療法に比べて利点を示さなかった。

ラミブジン療法の大きな欠点は、ウイルスの変異により薬剤耐性を獲得する確率が高いことです（2年後には17～30%）。セロコンバージョン（6ヶ月間の統合療法）達成後6ヶ月で治療を中止できます。治療は1日100mgを経口投与で行います。ラミブジンは良好な安全性プロファイルを特徴としています。

エンテカビルによる治療

エンテカビルは、治療開始から48週間以内にHBV複製を最も効果的かつ迅速に抑制し（HBe陽性およびHBe陰性慢性B型肝炎でそれぞれ67%および90%の効率）、両方のタイプの慢性B型肝炎で生化学的寛解を形成する効率は70%を超える。ウイルス量の急速な減少効果は、初期に複製活性が高かった患者を含めて記録されている。組織学的奏効は、治療開始から48週間後にHBe陽性およびHBe陰性慢性B型肝炎患者の70～72%で記録されている。治療開始から1年後のHBe/抗HBe抗体の血清変換の頻度は21%を超えないが、治療期間が長くなるにつれて増加する（さらに1年間治療を継続した患者の11%）。エンテカビルの大きな利点は、治療に対する耐性を生じる可能性が低いことである（治療開始から5年後で1%未満）。最適な治療期間は決定されていない。エンテカビルは0.5mg/日を経口投与します。HBe陽性B型肝炎ウイルス感染症に対する地固め療法は、少なくとも6ヶ月間継続することが推奨されます。ラミブジンに耐性または難治性となった患者には、1.0mg/日を少なくとも6ヶ月間継続して投与します。エンテカビルは良好な安全性プロファイルを有しています。

テルビブジンによる治療

テルビブジンは、治療開始から48週間以内にHBV複製を効果的に抑制する（HBe陽性およびHBe陰性慢性B型肝炎でそれぞれ60％および88％の有効性、および慢性ウイルス性B型肝炎の両形態における生化学的寛解の形成において70％以上の有効性）という特徴があります。HBe陽性およびHBe陰性慢性B型肝炎患者の65～67％で組織学的奏効が記録されています。治療開始から1年後のHBe、抗HBe抗体の血清変換の頻度は23％を超えません。テルビブジンに対する耐性発現リスクはラミブジンよりも大幅に低いですが、エンテカビル治療よりも高くなります（治療開始から2年後に8～17％）。テルビブジンは、良好な安全性プロファイルという特徴があります。テルビブジンによる治療は、1日600mgを経口投与して行います。 HBe陽性B型肝炎ウイルスに対する強化療法の期間は少なくとも6か月間が推奨されます。

慢性B型肝炎の患者は就労可能です。感染症専門医、総合診療科、肝臓病センターの専門医による経過観察が推奨されます。酵素活性が増悪した場合は就労を控えることが推奨され、ALT活性が10を超える場合は入院が推奨されます。肝硬変の患者は、代償不全がない場合でも就労能力が制限され、代償不全の症状がある場合は就労不能となります。

エンテカビル（バラクルード）は、B型肝炎ウイルスDNAポリメラーゼに対して強力かつ選択的な活性を示すグアノシンヌクレオシド類似体です。ウイルスの複製を迅速かつ強力に阻害し、検出限界以下まで阻害します。また、耐性レベルが低いことも特徴です。

適応症：本剤は、代償性肝機能、活発なウイルス複製の兆候、および肝炎を伴う慢性B型肝炎の成人患者の治療に適応されます。

現在、エンテカビルの臨床的有効性は6つの第II-III相臨床試験で確立されており、さらに12の第II-IV相試験が計画されており、特定の患者群におけるエンテカビルの有効性を検討するとともに、他の抗ウイルス薬との比較有効性を検討します。なお、エンテカビルの臨床試験のほとんどは、ロシアの研究機関の参加を得て実施されました。

合計約 1,700 人の慢性 B 型肝炎患者を対象とした登録臨床試験の結果に基づき、エンテカビルは、特に以前にヌクレオシド類似体を投与されたことのない患者において、B 型肝炎ウイルスの複製を抑制する能力が最大であり、耐性発現のリスクが最小限であることが実証されました。

バラクルードは忍容性が高く、ラミブジンと同様に高い安全性プロファイルを有し、服用も容易です（1日1錠）。そのため、本剤は慢性B型肝炎患者の治療における第一選択薬として、最新の推奨事項に含まれています（例：米国肝疾患学会（AALD）の2007年推奨事項、欧州肝疾患学会（EALD）の2008年推奨事項）。

投与方法および用量。バラクルードは空腹時（食後2時間以上、次の食事の2時間前まで）に経口投与してください。バラクルードの推奨用量は0.5mgを1日1回です。ラミブジンに抵抗性の患者（ラミブジン治療中にB型肝炎ウイルス血症が持続する既往歴のある患者、またはラミブジン耐性が確認された患者）には、エンテカビルとして1mgを1日1回投与することが推奨されます。