慢性D型肝炎

慢性D型肝炎は、急性D型ウイルス性肝炎の結果として、HBVマーカーの慢性キャリアにおける重複感染として発症します。HDV感染の慢性化率は60～70%です。

D型肝炎ウイルスは肝細胞に細胞変性効果をもたらし、肝臓における炎症過程の活動を継続的に維持し、したがって病気の進行に寄与します。

HDVの活発な複製はHBVの存在によって制御されるため、D型肝炎ウイルスとB型肝炎ウイルスの顕性重複感染の結果として慢性D型肝炎が発症することは通常ありません。慢性D型肝炎は潜在性重複感染の結果として発症し、特にHDVと慢性HBVの重複感染においてよく見られます。

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慢性D型肝炎の疫学

慢性D型肝炎の蔓延状況は大きく変化しました。1990年以前は、小児慢性肝炎全体に占めるD型肝炎の割合は30%に達していましたが、5年後には10%にまで低下し、現在ではわずか2.6%にまで低下しています。これは、D型肝炎の流行地として知られている中央アジア、トランスコーカサス、モルドバ地域からモスクワの病院に入院する小児の数が激減したことによるものです。

現在、ロシアにおける慢性D型肝炎の発生率は1％ですが、中央アジア諸国、特にトルクメニスタンでは、慢性ウイルス性肝炎のうち慢性D型肝炎の割合は8％です。

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慢性D型肝炎の病理形態学

慢性デルタ肝炎に特徴的な形態学的変化は確立されていません。炎症が門脈域に限局する症例もあり、この疾患は軽微かつ低活動性の良性慢性肝炎に分類されます。B型およびD型慢性肝炎の患者の多くでは、門脈周囲浸潤に加え、実質細胞の胞状壊死、融合壊死、または橋渡し壊死が認められます。小葉内浸潤が顕著な場合もあります。

デルタ感染がある場合、慢性 B 型肝炎の 3 つの組織学的タイプが特定されます。

• 主に門脈周囲の変化と小葉の中等度のびまん性炎症を伴う高活動性の慢性肝炎（患者の70％）。
• 橋部壊死と橋部領域の局所的肝細胞障害および線維化を伴う慢性肝炎（患者の20％）。
• 類洞および局所的肝細胞壊死領域におけるマクロファージおよびリンパ球の蓄積を伴う重度の小葉障害を伴う慢性小葉性肝炎（患者の 10%）。

デルタ型肝炎ウイルス感染症では、通常、個々の肝細胞または実質細胞群の好酸球性顆粒変性が認められます。肝細胞の微細滴状脂肪変性と顕著なマクロファージ反応を併せた好酸球性変性という複雑な組織学的所見は、デルタ型肝炎ウイルスの細胞変性効果の発現の可能性があると考えられています。

慢性 B 型肝炎および D 型肝炎における肝実質損傷の重症度は、「純粋な」CHB よりも有意に高いことが示されています。

デルタ感染のマーカーがない慢性B型肝炎患者と比較して、慢性B型肝炎患者の肝生検では、門脈領域および小葉内部の単核過形成および浸潤が統計的に有意に増加していることが強調されています。デルタ感染によって引き起こされる高活動性の慢性肝炎の形態学的変化は、肝臓の炎症反応に対する結合組織増殖過程の優位性によって特徴付けられます。K. Ishakらの方法（1995年）を用いた成人CHD患者の肝臓の形態学的研究では、病理学的過程の中程度または高い活性が症例の約90％で観察され、肝硬変の段階が65％で観察されました。これらのデータは、CHBにおける肝臓障害の重篤度がかなり高いことを示した他の研究者の結果と一致しています。

したがって、デルタ感染の病態形態学的分析に関する既存の文献からは、デルタ肝炎ウイルスに関連する肝障害の特異性やHBウイルスとの分離について最終的な結論を下すことはできません。小児期におけるD型慢性肝炎の報告は散発的です。

我々が観察したデルタウイルスの血清学的マーカーが認められた慢性B型肝炎の小児患者では、軽微かつ低活動性の慢性肝炎から、肝硬変へと移行する高活動性の慢性肝炎まで、幅広い肝障害が認められました。慢性小葉性肝炎は認められませんでした。しかし、デルタウイルスのマーカーの有無を考慮した肝臓の形態学的変化を比較すると、慢性D型肝炎患者では、慢性B型肝炎のみの患者と比較して、より重篤な炎症過程が優勢であることが確認されました。血清中に抗デルタ抗体が存在しない（「純粋」な）低活動性の慢性肝炎の割合は、症例の32.2%で確認されました。このように、慢性肝炎の形態学的変異体のうち、デルタ感染患者群では、デルタマーカーのない患者群（14.9%）よりも高い頻度（40%）で肝硬変を起こしやすい性質を持つ病理学的プロセスが発生しました（p<0.05）。

慢性D型肝炎の症状

慢性デルタ感染には、慢性D型肝炎とCHBの合併、およびHBVキャリアに関連するCHBの2つのタイプがあります。

最初の変異体では、慢性D型肝炎は、HBVの活発な複製が継続している状況下で発生し、これは血清中にHBVとHDVの対応するマーカーが存在することによって証明されます。

慢性デルタ感染の第二変異型の特徴は、HBVの本格的な複製を示す血清学的指標が欠如していることです。臨床観察によると、患者の52%は、血清中にHBe抗原は検出されなかったものの、HBE抗体は検出されていたため、慢性デルタ感染の第二変異型である可能性が高いことが示されました。

総抗HBc抗体については、慢性デルタ感染症の両方の患者の血清サンプルすべてで検出されました。

慢性デルタ感染症における血清学的マーカープロファイル

血清学的マーカー	CHBとCHBの組み合わせ	HBVキャリアを背景としたCHB
HBs抗原	+	+
HBe抗原	+	-
抗NVE	-	+
抗HBC IgM	+	-
HBV DNA	+	-
HDV RNA	+	+
抗HV IgM	+	+
抗HDV合計	+	+

低活動性慢性D型肝炎患者の主な臨床症状は、肝臓の腫大（脾臓の肥大も見られる場合あり）、そして倦怠感や易刺激性といった中毒症状です。四肢の「あざ」、毛細血管拡張症や手掌紅斑といった肝外症状が現れる患者もいます。肝機能検査では、中等度の高酵素血症とプロトロンビン指数の低下が主な所見です。高活動性慢性D型肝炎患者は、中毒症状とディスポイティック現象を特徴とします。患者の約半数に倦怠感の増加、情緒不安定、親族や仲間との関係における攻撃性が見られます。食欲は維持されていますが、ほとんどの患者は吐き気、心窩部および右季肋部の重苦しさ、鼓腸といった消化管の不快感を呈します。強膜の黄疸や黄疸下層はまれに認められます。肝臓の腫大は全例に認められます。患者の半数には脾臓腫大、四肢や体幹の「あざ」のような出血症候群、一時的な鼻血、および限局性の点状出血が認められます。小さな要素の形をした毛細血管拡張症は、主に顔面、首、手によく見られ、手掌の紅斑と顕著な異常タンパク血症が特徴的です。

肝硬変に移行する慢性D型肝炎の臨床症状および臨床検査所見は、主に、顕著な中毒症状、消化不良、皮膚および強膜の黄疸、肝臓の著しい肥大および圧迫によって特徴付けられ、これらは常に超音波検査における臓器の高エコー輝度と一致していました。持続的な症状としては、脾臓の著しい肥大、鼻血および点状出血を伴う出血症状が見られました。ほぼすべての患者で手掌紅斑が認められます。これらの小児では、顕著な臨床症状に加えて、肝細胞酵素の活性上昇、プロトロンビン指数および昇華抗体価の急激な低下、血清中のγグロブリン含有量の増加が認められます。

DT Abdurakhmanov（2004）、YF Liaw（1995）、VE Syutkin（1999）の観察によると、成人患者における慢性D型肝炎とCHBの併発はまれであり、症例の10〜16％です。基本的に、D型肝炎ウイルスによるB型肝炎ウイルスの複製の抑制が認められます。同時に、CHDの臨床像はCHBのそれと大きな違いはありません。無力症の性質（脱力感、疲労感の増加、睡眠障害）、体重減少、右季肋部の痛みと重さの訴えが優勢です。一部の患者では黄疸が観察されます。生化学的血液検査では、ALTおよびAST活性が3〜10倍増加することが記録され、場合によっては、抱合分画によるビリルビン含有量の増加とGGTPレベルの同時増加、およびγグロブリン濃度の適度な増加が見られます。

慢性D型肝炎の経過と結果

CHB 患者におけるデルタ型肝炎ウイルスの重複感染の場合、HBV キャリアの場合と同様に、劇症肝炎を発症するリスクに加えて、肝臓における病理学的プロセスの進行および肝硬変の急速な発症の可能性が極めて高くなります。

この場合、慢性D型肝炎の経過には主に3つの種類が区別されます。

• 数か月から 2 年の間に代償不全および肝不全を発症する、急速に進行する経過をたどる (患者の 5 ～ 10%、主に向精神薬の使用者)。
• 比較的穏やかで進行しない経過（患者の15％）
• 患者の 70～80% は、数年かけて重度の肝線維症および肝硬変を発症しますが、状態は安定し、10～30 年後に代償不全を発症します。

近年、慢性D型肝炎の経過と予後を評価する際に、D型肝炎ウイルスの遺伝子型がますます注目されています。遺伝子型Iは多様な経過を特徴とし、遺伝子型IIは軽度で主に非進行性の経過を特徴とし、遺伝子型IIIは最も重篤で急速に進行し、早期に肝硬変に至ることが明らかになっています。

慢性D型肝炎は、長期にわたる活動性の持続を特徴とします。2～10年の観察期間において、持続的な寛解を経験する患者はわずか24%です。

慢性B型肝炎および慢性D型肝炎の過程におけるHBVとD型肝炎ウイルスの関係は曖昧であるように思われる。多くの研究者は、D型肝炎ウイルスによるHBVの活動抑制効果を強調している。一方で、他の研究者によると、慢性B型肝炎および慢性D型肝炎は、両病原体の複製活動の兆候を伴いながら長期間にわたり進行する可能性がある。

観察結果から、CHBおよびCHDでは、HBe抗原から抗HBへの緩やかなセロコンバージョンが起こり、肝炎デルタウイルスの複製が継続するにつれてHBV DNAは消失します（肝細胞中のデルタ抗原と血清中の高力価の抗デルタ抗原が保持されます）。明らかに、HBVの本格的な複製は時間の経過とともに停止し、肝臓における病理学的プロセスの活性は肝炎デルタウイルスの増殖によって維持されます。この根本的な問題については、さらなる研究が必要です。

慢性D型肝炎の診断

慢性HBウイルス感染を背景にしたデルタ型肝炎ウイルスの重複感染は、急性肝炎の臨床症状を呈します。決定的に重要なのは、血清中に以前は存在しなかった抗デルタIgM抗体が検出されることです。デルタ型肝炎ウイルスの重複感染時にHBs抗原濃度が低下することは、診断上重要です。デルタ型重複感染の他の診断基準の中でも、抗HBc抗体価の低下または完全な消失は特徴的です。

M. Rizzett® (2000) は、デルタウイルス重複感染の明確な臨床像がある場合、肝組織中のデルタ抗原がウイルスの唯一のマーカーとなる可能性があると指摘しています。デルタウイルス重複感染の診断は、B型肝炎ウイルスキャリア、または自身のキャリアや疾患に気づいていない、症状が緩徐な慢性B型肝炎患者に発生した場合に特に困難となります。このような場合、典型的な肝炎の臨床像でHBs抗原が検出されれば、医師はウイルス性B型肝炎と明確に判断し、デルタウイルスマーカーの検出とHB5A§の持続的な持続によってのみ正しい診断を下すことができます。

3つ目の状況として、現在のCHBにおけるデルタ感染の発症が不明で、次回の臨床検査またはフォローアップ検査で診断されるケースも考えられます。このような場合のデルタ感染の主な基準は、抗デルタIgM抗体および総抗デルタIgM抗体が持続的に高力価で検出されることです。非臨床CHBの場合、抗デルタ抗体の高力価の検出に基づいてデルタ感染の存在を確定することができます。

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慢性D型肝炎の治療

慢性D型肝炎患者には持続的な免疫障害（Tシステム免疫パラメータの欠乏および不均衡、マクロファージ抑制）が存在するため、多くの臨床医は免疫調節薬を用いて免疫状態を改善することが合理的であると考えています。免疫調整薬として、レバミゾール（デカリス）、BCGワクチン、胸腺薬タクチビンが使用されました。

タクティビン投与後、慢性D型肝炎の小児患者において、治療開始前に減少していたTリンパ球数は20～30%増加し、ヘルパーTリンパ球/サプレッサーTリンパ球比は10±2.4から4.7～0.62へと安定しました（p 0.05）。タクティビン投与終了時には、6例中1例で6ヶ月から1年間持続する臨床的および生化学的寛解が認められました。

したがって、慢性D型肝炎の免疫補正療法は免疫学的パラメータに好ましい変化をもたらしますが、病原体の複製には大きな影響はなく、寛解は個々の患者においてのみ観察されています。

慢性D型肝炎の成人患者では、チモシン、リバビリン、ラミブジンの使用は効果がなかった（Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000）。

現在、慢性D型肝炎患者の治療薬はインターフェロンαのみであり、1日500万IUから1000万IUという高用量を12ヶ月以上投与されます。持続的な反応が認められるのは患者のわずか10～15%です。国内の臨床医によると、慢性D型肝炎患者におけるインターフェロンα投与12ヶ月後の持続的な反応の頻度は16.6%でした。

結果をまとめると、小児の慢性D型肝炎に対する免疫調節療法およびインターフェロン療法の有効性は低く不安定であり、これはDi Marcoら (1996) のデータと一致することを強調しておく必要がある。

慢性D型肝炎の治療に関して、他の臨床医も同様の結論を出しています。例えば、F. Rosmaら（1991年）は、ランダム化試験において、成人患者に一般的に認められている1日300万IUのインターフェロンαを6～12ヶ月間投与しても、慢性D型肝炎の寛解には至らないことを示しました。確かに、成人患者に非常に高用量（1日900万～1000万IU）のインターフェロンαを処方すると、慢性D型肝炎の15～25%の症例で寛解が発現します。しかし、インターフェロンの投与量を増やすと、重篤な副作用の発現頻度が増加することが知られています。