肺がんに対するナノボディ：化学療法を腫瘍に直接届ける

シグナル伝達と標的療法に関する国際会議（Signal Transduction and Targeted Therapy ）は、肺腺癌（LUAD）に対する標的療法のプラットフォームを発表しました。研究者らは、LUADで過剰発現し、予後不良と関連するタンパク質CD155（PVR）に対するナノボディA5を作製しました。A5はCD155にしっかりと「付着」するだけでなく（Kd ≈ 0.23 nM）、腫瘍細胞の遊走を阻害します。また、ドキソルビシンを含むリポソームと組み合わせることで、CD155陽性細胞への取り込みと細胞毒性が2～3倍に増加します。マウスモデルおよび肺腫瘍オルガノイドの異種移植において、この複合体は増殖を遅らせ、より正確に標的を攻撃します。

研究の背景

肺腺がん（LUAD）は肺がんの最も一般的なサブタイプであり、がん関連死亡の主な原因となっています。「標的と免疫療法の時代」においても、相当数の患者が既存の薬剤に対するドライバー変異を有しておらず、ドライバー変異を有する患者もすぐに耐性を獲得します。PD-1/PD-L1免疫療法は転帰を改善しましたが、奏効する患者は少数であり、その効果も短期間にとどまる場合が多いです。そのため、腫瘍の浸潤性と免疫回避性を同時に抑制する新たな標的が注目されています。

CD155（別名PVR/Necl-5）は、LUAD腫瘍細胞で高頻度に過剰発現する免疫グロブリンスーパーファミリー分子です。CD155には2つの「役割」があります。一つは免疫接触のハブとしての役割です。T細胞とNK細胞上の阻害受容体TIGITとCD96に結合してこれらを阻害し、また共刺激因子CD226に結合してこれらを活性化します。CD155が過剰になると、免疫ブレーキが働く方向にバランスが傾き、腫瘍が監視を回避しやすくなります。もう一つは、CD155は接着と遊走に関与しています。焦点接触（FAK/PXN）と細胞骨格を介して、細胞の移動性と浸潤を促進し、臨床的には予後不良と関連しています。

このような背景から、「二重攻撃」というアイデアは理にかなっています。CD155を細胞増殖抑制剤の送達先として、また細胞の移動／浸潤を弱める手段として用いるのです。従来のモノクローナル抗体は、必ずしも標的化に適していません。抗体のサイズが大きく、高密度の腫瘍組織への浸透性が低く、製造コストも高いからです。一方、ラクダ由来の単一ドメイン抗体であるナノボディ（VHH）は、サイズが小さく（約15 kDa）、安定性が高く、構築が簡単で、キャリア（リポソーム、ナノ粒子）との架橋が容易で、腫瘍への拡散性も優れています。ドキソルビシンなどの「カーゴ」と共にリポソーム表面に「植え付ける」ことで、CD155-highの細胞への捕捉率を高めることができます。

応用にあたっては、考慮すべき重要な落とし穴も存在します。CD155は正常組織にも存在するため（慎重な毒性評価とオフターゲット評価が必要）、ナノボディの半減期が短いため、寿命延長（アルブミン結合／PEG修飾等）が必要であり、免疫療法（抗PD-1抗体／抗TIGIT抗体）との併用については、適合性と相乗効果について検証する必要があります。しかしながら、CD155を標的とすることで腫瘍への優れた薬剤集積が確保され、同時に遊走カスケード（パキシリン／局所的接触を介して）が阻害されるならば、従来の治療法が既に限界に達しているLUADの制御を改善する真のチャンスとなるでしょう。

彼らは何をしましたか?

• 肺腫瘍細胞に対するピコモル親和性を持つ抗 CD155 ナノボディ A5 (VHH、約 15 kDa) が選択され、特徴付けられました。
• A5-CD155 接触により焦点接触が「破壊」され、パキシリン (PXN) のレベルが低下し、その結果細胞の移動が 50% 以上減少することがわかりました。
• ドキソルビシンを含む A5 リポソーム (A5-LNP-DOX) を組み立て、それらをラベルなしのリポソームおよび遊離 A5 と比較しました。
• 有効性は、in vitro（A549/CD155high）およびin vivo（同所性肺がんモデルおよび患者由来オルガノイド（LCO）からの異種移植）でテストされました。

主な結果

• 結合：A5 は CD155 陽性細胞にしっかりと結合し、複合体は CDR の疎水結合と水素結合により安定しています。（Kd ≈ 0.23 nM）。
• 抗移動効果：PXN による焦点接着カスケードの抑制 → 移動が 50% 以上減少。
• 薬物送達: A5-LNP-DOX は、コントロール リポソームと比較して、A549 での細胞取り込みと細胞毒性が 2 ～ 3 倍向上します。
• 動物療法：同所性肺がんおよびオルガノイド異種移植における顕著な成長阻害、アポトーシスの増加（活性カスパーゼ-3）、組織学的に腫瘍組織の割合の減少。

CD155ターゲットが重要な理由

肺におけるCD155は、「免疫ペダル」（CD226/TIGIT/CD96と相互作用する）であるだけでなく、腫瘍細胞の接着および移動にも関与しています。臨床データでは、CD155-PXN軸は生存率と相関しており、LUAD患者において両タンパク質の高レベルは予後不良と関連しています。このことから、CD155は薬剤送達と浸潤抑制という二重の標的となります。

• バイオバンクとTMAからの事実:
  • CD155 と PXN はサンプル内で組み合わされて発現します。
  • PXNが高いと全生存期間が短くなります。
  • 高CD155 + 高PXNの組み合わせ - 生存率は最悪です。

ナノボディはなぜ腫瘍学に適しているのでしょうか?

• サイズが通常のIgGの約1/10 → 腫瘍への浸透が向上します。
• 熱安定性、溶解性、キャリア（リポソーム/ナノ粒子）のモジュールアセンブリ。
• 微生物システムでの生産 → 従来の抗体よりも安価で拡張性が高い。
• ナノボディにはすでに臨床前例（カプラシズマブ）があり、腫瘍学への応用への道が簡素化されます。

送達の詳細：A5がドキソルビシンを「運ぶ」仕組み

• A5-LNP-DOX は腫瘍細胞の表面にある CD155 に特異的に結合し、リポソームをエンドサイトーシスの対象とします。
• A549/CD155high 培養では、細胞内蓄積と細胞死が 2 ～ 3 倍増加します。
• 肺同所性異種移植およびLCO異種移植において、この薬剤は非結合類似体よりも腫瘍質量/体積を減らし、アポトーシス（カスパーゼ3+細胞）を増加させます。

これは実際には何を意味するのか

• 将来的に適応となる可能性があるもの: LUAD CD155 高値 (同時性高 PXN を伴う - 最高リスク グループ)。
• 使用方法: 標的「化学物質」（A5-LNP-DOX）として、および抗移動剤（CD155-PXN 軸の遮断）として。
• 「行き詰まる」可能性のある場所: 可溶性 CD155 アイソフォームは理論的には A5 を「遮断」できますが、テストされたラインでは膜バリアント CD155α が優勢で、β/γ は最小限でした。

制限と未解決の疑問

• これは前臨床研究です: 細胞モデル、マウス、個々のオルガノイド株 (患者の変動はまだカバーされていません)。
• 薬理学的安全性、毒性学、薬物動態学、および既存の抗 CD155 アプローチ (免疫療法を含む) との比較が必要です。
• 免疫薬（抗TIGIT/PD-1）との適合性と投与レジメンをテストして相乗効果を高めます。

なぜニュースは重要なのでしょうか?

研究チームは、CD155が「免疫アドレス」であるだけでなく、細胞増殖抑制剤を正確に送達するための便利な「ハンドル」でもあることを示しました。そのメカニズムの利点は、PXNを介して遊走を同時阻害できることです。この結果がより広範なオルガノイドパネルやGLP毒性試験でも再現されれば、高CD155含有LUADは、コンパクトで浸透性が高く、製造コスト効率に優れた新しいクラスの標的コンジュゲートとなる可能性があります。

出典：Noh K. et al. 「肺腺癌におけるCD155の標的化：A5ナノボディを用いた治療法による精密治療と薬物送達の強化」 シグナル伝達と標的治療（2025年7月10日発行）。DOI : 10.1038/s41392-025-02301- z