オゼンピックの脳への影響？セマグルチドとチルゼパチドは認知症と虚血性脳卒中のリスク低下と関連

JAMA Network Open誌に掲載された新たなコホート研究は、GLP-1RA薬（セマグルチドおよびチルゼパチド）の「予期せぬベネフィット」に関する議論に新たな一面を加えています。米国の電子カルテの解析により、2型糖尿病と肥満を有する患者において、セマグルチド／チルゼパチドの服用を開始した患者は、他の糖尿病治療薬を服用している同等の患者と比較して、認知症、虚血性脳卒中、および全死亡リスクが低いことが明らかになりました。これは因果関係の証明ではなく関連性ですが、神経血管保護の生物学的メカニズムと整合する説得力のあるシグナルです。

研究の背景

2型糖尿病と肥満は、血管性認知症と虚血性脳卒中のリスクを高めます。慢性炎症、脳のインスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、微小循環障害などがその一因となります。良好な血糖コントロールを維持していても、神経血管疾患のリスクが高い患者もいます。そのため、代謝と体重を同時に改善し、血管と神経炎症の関連性に作用する治療法に注目が集まっています。

GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）、特にセマグルチド、そしてチルゼパチド（GLP-1受容体作動薬とGLP-1受容体作動薬の二重作動薬）は、ここ数年、体重減少、血糖値、そして様々な心血管リスク因子に大きな効果を示しています。これらの薬剤の「神経血管へのベネフィット」には生物学的な根拠があります。動物モデルでは、GLP-1シグナル伝達の活性化により神経炎症が軽減され、内皮機能が改善され、アミロイド・タウ病変に作用し、血管床においては反応性と血栓感受性に作用することが示されています。臨床的には、脳卒中や認知機能低下の減少として現れる可能性がありますが、このような知見を得るにはヒトにおけるデータが必要です。

最近まで、ヒトデータは断片的でした。コホートサンプル数が少なく、追跡期間が短く、エンドポイントも不均一でした。観察研究による比較は、適応症交絡と「健康ユーザー効果」によって複雑化します。健康ユーザー効果とは、現代の医薬品を服用する人は、ケアへのアクセス、モチベーション、併用療法が異なることが多いということです。現代の電子医療記録プラットフォームと傾向スコアマッチングは、これらの交絡因子を軽減しますが、完全に排除するわけではありません。そのため、コホートから得られるシグナルは、証明された因果関係ではなく、関連性として解釈されるべきです。

このような背景から、EHRに基づく大規模な研究は、2型糖尿病と肥満を併発する患者におけるセマグルチド/チルゼパチド療法の開始は、他の糖尿病治療レジメンと比較して、認知症、虚血性脳卒中、そして死亡のリスク低下と関連しているのだろうかという現実的な疑問への答えへと繋がる一歩となる。たとえ肯定的な関連性が示されたとしても、次に必要なステップは、認知機能と血管機能に関するアウトカムを用いたランダム化試験、あるいは少なくとも実用的な試験であり、その効果のうち、体重減少とリスク因子の改善によるものがどの程度であり、また、当該クラスの薬剤が脳と血管に直接与える影響がどの程度であるのかを明らかにする必要がある。

最も重要なことは2行で

• サンプル: TriNetX ネットワークからの 60,860 人の成人 (1:1 マッチング後、平均年齢約 58 歳、女性 50%)、最大 7 年間追跡。
• 結果：認知症（HR 0.63; 95% CI 0.50-0.81）、虚血性脳卒中（HR 0.81; 0.70-0.93）、全死因死亡（HR 0.70; 0.63-0.78）のリスク低下。この効果は、60歳以上、女性、BMI30-40の人においてより顕著であった。

誰がどのように研究されたか

本研究は、EHRデータ（TriNetX、2017年12月～2024年6月）を用いた後ろ向き研究です。以下の2つのグループを比較しました。

• GLP-1RA：セマグルチドまたはチルゼパチド
• その他の抗糖尿病薬：メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4 阻害剤、SGLT2、チアゾリジンジオン、α-グルコシダーゼ。

傾向スコアマッチングを使用してベースライン特性を調整し、Cox比例ハザードモデルを使用して認知症、パーキンソン病、ICI、虚血性脳卒中、脳内出血、および全死亡率の結果のHRを計算しました。

数字で見る何が変わったか

• 認知症：HR 0.63（相対リスク−37％）。
• 虚血性脳卒中：HR 0.81（−19％）。
• あらゆる原因による死亡：HR 0.70（−30％）。
• サブグループ: 60 歳以上、女性、BMI 30～40 で最大のメリット。

見つからなかったもの

• パーキンソン病 - 有意差なし。
• 出血性脳卒中 ― これも差異なし。これらのニュアンスはJAMA
  編集ダイジェスト でも強調されています。

どのように機能するか（機械的な手がかり）

• 中枢神経系および血管における抗炎症作用、神経炎症の軽減。
• 内皮機能と代謝コントロール（血糖値、体重、血圧）の改善 → 血管リスクの低減。
• GLP-1シグナル伝達による脳内への直接的な影響の可能性。
  これらの仮説は、プレスリリースおよび付随資料の調査結果と一致しています。

これは患者と医師にとって何を意味するのでしょうか?

• 2 型糖尿病と肥満を併発している患者の場合、セマグルチド/チルゼパチド療法は血糖値と体重の改善に役立つだけでなく、神経血管系の転帰の改善にもつながる可能性があります。
• これは因果関係の証明ではありません。観察されていない要因（ライフスタイル、医療へのアクセス、併存疾患など）が治療選択に影響を与えている可能性があります。治療の決定は個々の患者に委ねられ、臨床的適応に基づいて行われます。

留意すべき制限事項

• 観察設計 → マッチングを行ったとしても、残余交絡は避けられません。
• EHR コードに基づく: イベント分類エラーの可能性あり。
• 投与量/投与期間のランダム化はなく、併用薬の厳格な管理もありません。
• 神経血管への有益性については、RCT と前向きな確認が必要です。

まとめ

肥満を伴う2型糖尿病患者において、セマグルチド／チルゼパチドは、最大7年間の認知症、虚血性脳卒中、および死亡リスクの低下と関連しています。これは、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）が血糖コントロールを超えた神経血管系へのベネフィットをもたらす可能性を裏付ける、心強い観察結果であり、今後のランダム化試験の方向性を示すものです。

出典：Lin HT et al. 「糖尿病および肥満患者におけるセマグルチドおよびティルゼパチド投与後の神経変性および脳卒中」 JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. プレスリリースは2025年7月15日に発表されました。