スタチン対転移：アトルバスタチンは「間葉系」肺がんの進行を遅らせる

一般的な「心臓」薬であるアトルバスタチンは、腫瘍学においても有用である可能性があります。Scientific Reports誌に掲載された研究では、この薬が間葉系の特徴を持つ非小細胞肺癌（NSCLC）細胞の増殖、遊走、浸潤を選択的に阻害することが示されました。そのメカニズムは、メバロン酸経路におけるGGPP代謝物の枯渇を介して、Hippo経路の主要なコアクチベーターであるYAP/TAZの核内活性を阻害することです。この効果は「上皮」細胞にはほとんど影響を与えません。スタチンに対する感受性を決定するのは、この表現型です。

研究の背景

非小細胞肺がん（NSCLC）は依然としてがんによる死亡の主な原因の一つであり、多くの分子サブタイプにおける進歩は依然として緩やかです。顕著な間葉系の特徴を示す変異（EMT-high）は特に「難治性」です。このような腫瘍は転移が速く、標準的な化学療法や免疫療法への反応が悪く、標的レジメン後に薬剤耐性を呈しやすくなります。生物学的には、この悪性度の高い表現型は、腫瘍細胞の遊走、浸潤、生存を促進するプログラムを含むYAP/TAZコアクチベーター（Hippo経路）の活性上昇と関連することがよくあります。

Hippo-YAP/TAZ経路は機械的シグナルと細胞骨格の状態に敏感であり、細胞骨格はメバロン酸経路の産物であるイソプレノイド（例：GGPP）を「餌」として利用します。イソプレノイドは、低分子GTPase（Rho/Rac）のプレニル化に必須です。プレニル化が阻害されると、Rhoシグナル伝達の活性が低下し、YAP/TAZの核内への侵入が減少し、標的への攻撃が弱くなります。そのため、メバロン酸経路は、YAP/TAZ依存性腫瘍に対する魅力的な「間接的な」攻撃点となります。

HMG-CoA還元酵素阻害剤であるスタチンは、心臓病学において長年安全に使用されており、前臨床モデルではGGPPプールを枯渇させ、プレニル化可能なリンパ節に阻害することで、がん細胞の移動と増殖に影響を及ぼすことが示されています。しかし、スタチンの「抗がん」効果に関する臨床観察は矛盾しており、これはおそらく腫瘍の生物学的多様性に起因すると考えられます。感受性が実際に表現型（EMT）とYAP/TAZ依存性によって決定される場合、「平均」分析ではシグナルが不明瞭になります。

したがって、本研究の論理は、スタチンを「非小細胞肺癌全般」に適用するのではなく、YAP/TAZが主要な役割を果たす間葉系サブタイプに焦点を当てることである。このような腫瘍において、スタチンがYAP/TAZの核内活性を選択的に抑制し、浸潤性を阻害することが示されれば、患者のバイオマーカー選択（EMTシグネチャー、YAP/TAZ標的）と現行の治療基準との合理的な組み合わせに基づき、安価で十分に研究された薬剤群を補助療法として再評価する道が開かれるであろう。

科学者たちは何をしましたか?

• アトルバスタチンの効果を、「上皮性」から「間葉性」までの範囲で、異なる上皮間葉転換 (EMT) 特性を持ついくつかの NSCLC 細胞株で比較しました。
• 生存率、移動、浸潤、YAP/TAZ の局在（核/細胞質）および標的遺伝子の発現を測定しました。
• さらに、YAP および TAZ siRNA は「オフ」にされ、コアクチベーター自体が増殖にどれほど重要であるかをテストしました。
• 抗転移効果は、ニワトリの胚（CAM モデル）およびマウスの異種移植モデルで生体内でテストされました。

「間葉系」回路では、すべてがうまく機能しました。アトルバスタチンは、間葉系様細胞（ビメンチン↑、Eカドヘリンが膜上に存在しない）の増殖、遊走、浸潤を確実に抑制しましたが、上皮細胞株は弱い反応を示しました。同時に、感受性細胞では、YAP/TAZが核から離脱し、標的遺伝子（例えばSLC2A1/GLUT1、ANKRD1）が「消失」し、YAP+TAZのダブルノックダウンは試験した全ての細胞株の増殖を抑制しました。つまり、この経路は全ての細胞にとって重要ですが、スタチンは間葉系サブタイプにおいてより効果的にこの経路を遮断するのです。

メカニズムについて簡単に

• スタチンはHMG-CoA還元酵素を阻害し、小さなGTPaseの「結合部」であるGGPPの合成が減少します。
• GGPP がないと、通常 YAP/TAZ を核に導く Rho シグナル伝達がうまく機能しなくなります。
• 結論: リン酸化 YAP/TAZ は細胞質内に留まり、成長/移動/アポトーシス抵抗性遺伝子を活性化しません。

主な調査結果

• 表現型選択性：「間葉系」NSCLC は、「上皮系」NSCLC よりもアトルバスタチンに対する感受性が著しく高い。
• YAP/TAZ は弱点です。siRNA によるこれらの複合抑制により、すべての細胞株の成長が阻害されます。アトルバスタチンは、特に間葉系細胞における YAP/TAZ の核局在と活性をより強力に低下させます。
• 生体内での抗転移シグナル：CAM モデルでは、スタチンは胎児の肺での細胞播種を減少させました。マウスの異種移植では傾向がありましたが、モデルは理想的ではありませんでした。著者は同所性試験の必要性を強調しています。
• 「間葉系」細胞の間でも異質性があり、細胞株の 1 つ (RERF-LC-MS) は応答が弱かったが、これはおそらく YAP/TAZ への依存度が低いためと考えられる。

なぜこれが重要なのでしょうか?

顕著なEMTを伴うNSCLCは、転移や治療抵抗性が生じやすい、より悪性度の高いサブタイプです。本研究は、スタチンをこのグループにおける補助療法として再位置付けすることを示唆しています。例えば、YAP活性が薬剤抵抗性と関連するEGFR阻害剤に次ぐものとして位置付けることができます。しかしながら、すべての患者が「がん治療」のためにスタチンを必要とするわけではありません。YAP/TAZシグネチャーとEMT表現型といったバイオマーカーの選択が重要です。

これが実践にどう影響するか

• 対象者: NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high (ビメンチン↑、E-カドヘリン↓、YAP/TAZ ターゲットトランスクリプトームパネル) の患者。
• 使用方法: 主な治療 (標的、化学療法、IT) と組み合わせて、侵襲性/移動を抑制し、反応を高めるために使用します。
• 監視対象: スタチン添加を背景とした YAP/TAZ ターゲットの発現と EMT マーカーの動態。

でも冷静に考えよう

• これは、細胞モデル、CAM、異種移植など、完全な同所性確認や臨床結果のない、前段階および初期の生体内生物学です。
• 感度は表現型に依存し、普遍的な「すべての NSCLC」効果が期待できるわけではありません。
• 腫瘍学的スタチンの使用における投与量/薬物動態、薬物相互作用、およびミオパシーのリスクには、慎重な臨床設計が必要です。

2つの文の文脈

YAP/TAZは、非小細胞肺癌（NSCLC）を含む多くの腫瘍における悪性化の主要な因子の一つであり、その活性は間葉系サブタイプで特に亢進しています。YAP/TAZの活性が最も高い部位でメバロン酸経路の阻害がより顕著な抗腫瘍効果をもたらすことは理にかなっています。そして、まさにこれが本研究で実証されたことです。

まとめ

アトルバスタチンは、間葉系非小細胞肺癌（NSCLC）に対する説得力のある作用機序を有しています。YAP/TAZを介して、細胞増殖を遅らせるだけでなく、細胞の移動性と浸潤を阻害します。今こそ、この術後補助療法がどのような患者に、どのような状況で真に有効であるかを理解するために、同所性モデルとバイオマーカー選択を伴う実用的な臨床試験を実施するべき時です。

出典：石川 剛志 他「アトルバスタチンは間葉系非小細胞肺がんにおいてYAP/TAZ活性を阻害することで抗がん効果を発揮する」 Scientific Reports 15:30167（2025年8月18日発行）https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2