遺伝子組み換え免疫細胞は臓器拒絶反応を防ぐ可能性を示す

臓器移植前に高度に免疫過敏化した患者の免疫を「無力化」できる原理実証細胞療法が、Frontiers in Immunology誌に発表された。研究者らは、キメラ抗HLA抗体受容体（CHAR）を組み込んだ制御性T細胞（Treg）を作製した。これは本質的に、抗HLA-A2抗体を産生するB細胞と接触するとTregを活性化するHLA-A2タンパク質を「餌」として組み込んだものである。試験管内実験では、これらのCHAR-Tregは、前感作患者における高親和性IgG産生を認識し抑制する一方で、Treg（FOXP3/HELIOS）の「アイデンティティ」を維持し、標的細胞を死滅させることはなかった。これにより、完全な免疫抑制なしに標的を絞った脱感作が可能となる。

研究の背景

移植学において、主な「利益相反」はドナーHLA抗原に対する抗体です。輸血、妊娠、あるいは過去の移植後、レシピエントはしばしば感作を起こします。つまり、すぐに「展開」する準備が整った抗HLA IgGおよびB細胞メモリーが既に血中に循環しているのです。このような患者は適合性が低く、臓器移植を待つ期間が長くなり、急性および慢性の抗体拒絶反応のリスクが高くなります。標準的な脱感作プロトコル（血漿交換／免疫吸着、高用量IVIG、リツキシマブ、プロテアソーム阻害剤、イムリフィダーゼ）は、広範囲かつ大まかに作用します。つまり、抗体または細胞プール全体を減少させる一方で、特定の「危険な」クローンを標的とすることはなく、毒性および感染リスクを伴います。

免疫システムには、独自の「ブレーキ」、すなわち制御性T細胞（Treg）があり、「異物」に対する寛容性を維持します。近年、Treg療法は本格的な臨床戦略となっていますが、「デフォルト」版では非選択的です。つまり、注入された細胞は、どの抗原に対して反応が起こっているのかを区別しません。そのため、研究者たちは「標的をねじ込む」、つまりTregに適切なシグナルに遭遇した場合にのみ活性化する人工受容体を装備させようとしています。こうして、CAR技術に似たキメラ受容体というアイデアが生まれました。しかし、これは抗CD19ではなく、HLA分子自体のドメインに基づいて構築されるため、Tregは対応する抗HLA抗体を産生するB細胞の近くで活性化されます。

このような「標的型」Tregには、2つの重要な要件があります。第一に、強力な刺激を受けてもエフェクター表現型に変化することなく、真のTreg（FOXP3/HELIOSおよび抑制プログラムを維持）であり続ける必要があります。第二に、その作用は標的を絞ったものでなければなりません。つまり、感染症や腫瘍リスクによる治療費の上昇を防ぐために、アロ特異的なBクローンと形質芽球を正確に抑制し、免疫システムの他の部分への影響を最小限に抑える必要があります。この問題が解決されれば、移植前にソフトかつピンポイントに脱感作を行い、移植後には完全な免疫抑制の必要性を減らす方法が実現するでしょう。

最後に、実際的な観点から見てみましょう。一部の患者では、感作が1つまたは2つの「問題のある」アレル（例：HLA-A2）に誘導され、臓器へのアクセスを阻害しています。このような「ボトルネック」を標的とした細胞療法は、適合ドナーのプールを拡大し、移植を迅速化し、抗体拒絶反応の発生率を低減することができます。特に小児や、異質HLAとの長期にわたる「歴史的」接触（複数回の輸血、反復移植）のあるレシピエントにおいて、その効果は顕著です。したがって、抗HLA誘導性Tregの原理実証は、移植学における個別化免疫調節に向けた重要な一歩となります。

新しい細胞がどのように構造化されるか

• 構成：HLA-A2の細胞外ドメイン + ヒンジCD8 + 膜貫通CD28 + シグナル伝達「タンデム」CD28-CD3ζ。この受容体は、B細胞表面に抗HLA-A2抗体が存在する場合に活性化されます。
• 特異性: CHAR-Treg は、他の免疫に影響を与えることなく、抗 A2 B 細胞に特異的に「開始」します。
• 安全なTregプロファイル：活性化後、ラインマーカー（FOXP3、HELIOS）を失わず、つまり「ブレーキ」のままで「ガス」に変化しません。
• 非細胞毒性: 同じ受容体を持つ改変された従来の CD4 T 細胞とは異なり、CHAR-Treg は抗 A2 細胞を殺さず、その機能を抑制します。

具体的に何がチェックされたのでしょうか?

• 生体外患者モデル: HLA-A2 前感作患者の血液単核細胞を刺激物 (HLA-A2-K562) でプライミングし、その後 CHAR-Treg を添加して IgG (ELISA) および B 細胞組成 (スペクトルフローサイトメトリー、UMAP) を測定しました。
• 結果: 48 時間後と 5 日後に、IgG 産生が大幅に減少し (患者サンプル 3 個のうち 2 個)、サブタイプ (ナイーブ、メモリー、辺縁帯、形質芽球) 間の明確な「選択」なしに、B 細胞の割合が全体的に減少しました。
• 著者の解釈: 抗A2特異的ELISAとIgGクラスの個別評価により検査の感度を高めることができるが、より多くの患者と他のHLAアレル（例：A24）に対する検査が必要である。

なぜこれが移植にとって重要なのでしょうか?

現在、初回移植患者の20%、再移植患者の最大75%が既に抗HLA抗体を保有しており、適切なドナーのプールが劇的に狭まり、高用量の免疫抑制剤投与が求められています。非選択的脱感作療法（血漿交換療法、B細胞「ゼロ化」療法）は円滑に機能せず、感染症から腎毒性および神経毒性（特に小児）に至るまで、多くの合併症を伴います。「危険な」Bクローンのみに作用する標的型Treg細胞は、理論的には臓器へのアクセスを拡大し、移植後の全体的な毒性を軽減することを可能にします。

• 主な潜在的な利点:
  • 移植前：特定の HLA に対する感作を「除去」し、患者を非感作患者と同等にします。
  • 移植後: 基本的な免疫抑制剤の投与量を減らし、慢性の抗体拒絶反応のリスクを減らします。
  • 移植を超えて：このアプローチは、HCV だけでなく、母親が父親の HLA に対する抗体を生成する流産のケースにも応用できる可能性があります。

著者自身と報道が言っていること

MUSCチーム（米国）は、この研究を「標的免疫抑制への第一歩。移植を脅かすB細胞を正確に抑制し、免疫システムの他の部分には影響を与えない」としている。発表では、副作用を軽減し、重度の感作のために現在移植がほぼ不可能な人々にとって「公平な条件」を提供できる可能性を強調している。

境界線はどこにあり、次は何が起こるのでしょうか?

• これは少数の患者サンプルを用いたin vitro/ex vivoでの原理実証であり、臨床応用について議論するには時期尚早です。まずはヒトでの試験、様々なHLAでの検証、そして詳細なメカニズム（分泌因子、接触依存性抑制、CHAR-Tregのトランスクリプトミクス）の解明が必要です。
• 特異性と安全性を解明することが重要です。つまり、抑制が厳密に抗原を標的とし、他の免疫系を阻害しないことを確認する必要があります。

覚えておくべきこと

• HLA-A2 を「餌」として組み込んだ Treg は、移植にとって危険な B 細胞を認識し、抑制します。
• 試験管内では、感作された患者のIgG産生を減らし、細胞毒性なしにTreg表現型の安定性を維持します。
• これは非選択的脱感作療法に代わる標的療法であり、免疫抑制剤の投与量を減らし、移植へのアクセスを拡大する可能性を秘めています。次のステップは臨床試験です。

出典：Valentín-Quiroga J. et al.キメラ抗HLA抗体受容体改変ヒト制御性T細胞は、感作前移植レシピエント由来のアロ抗原特異的B細胞を抑制する。Frontiers in Immunology、2025年8月15日発行。DOI : 10.3389/fimmu.2025.1601385