α1-アンチトリプシン欠乏症

α1アンチトリプシン欠乏症は、主に肺の抗プロテアーゼであるα1アンチトリプシンの先天性欠乏症であり、成人ではプロテアーゼによる組織破壊の増加と肺気腫を引き起こします。異常なα1アンチトリプシンが肝臓に蓄積すると、小児と成人の両方で肝疾患を引き起こす可能性があります。血清アンチトリプシン値が11 mmol/L（80 mg/dL）未満であれば、診断が確定します。α1アンチトリプシン欠乏症の治療には、禁煙、気管支拡張薬の投与、感染症の早期治療、そして場合によってはα1アンチトリプシン補充療法が含まれます。重度の肝疾患では、移植が必要になる場合があります。

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α1-アンチトリプシン欠乏症の疫学

重度のα1アンチトリプシン欠乏症および肺気腫を患う患者の95%以上は、Zアレル（PI*ZZ）のホモ接合体であり、α1アンチトリプシン値は約30～40 mg/dL（5～6 μmol/L）です。一般人口における有病率は1,500～5,000人に1人です。北欧系コーカサス人が最も多く罹患しており、Zアレルはアジア人や黒人ではまれです。PI*ZZ患者では肺気腫がよく見られますが、ホモ接合体の非喫煙者の多くは肺気腫を発症しません。発症する患者は通常、COPDの家族歴があります。PI*ZZ喫煙者の平均余命はPI*ZZ非喫煙者よりも短く、PI*ZZとPI*MM喫煙者の平均余命は非喫煙者およびPI*MM喫煙者よりも短くなります。非喫煙の PI*MM ヘテロ接合体では、通常の個人よりも時間の経過とともに FEV が急速に低下するリスクが高くなる可能性があります。

その他の稀な表現型としては、PI*SZと、発現していないアレルを持つ2つの型、PI*Z-nullおよびPl*null-nullがあります。null表現型では血清α1-アンチトリプシン値が検出限界以下となります。稀な変異では、低機能α1-アンチトリプシンが正常血清値で検出されることがあります。

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アルファ1アンチトリプシン欠乏症の原因は何ですか?

α1-アンチトリプシンは好中球エラスターゼ阻害薬（抗プロテアーゼ薬）であり、その主な機能はプロテアーゼによる組織破壊から肺を保護することです。α1-アンチトリプシンの大部分は肝細胞および単球によって合成され、血流を介して受動的に肺へ分布します。一部は肺胞マクロファージおよび上皮細胞によって二次的に産生されます。α1-アンチトリプシンのタンパク質構造（ひいては機能）と循環血中濃度は、親アレルの共優性発現によって決定されます。90種類以上のアレルが同定され、プロテアーゼ阻害薬（PI*）表現型によって特徴付けられています。

特定のアレル変異体の遺伝は、α1-アンチトリプシン分子の構造変化を引き起こし、重合と肝細胞内での滞留を引き起こします。異常なα1-アンチトリプシン分子が肝臓に蓄積すると、患者の10～20%に新生児胆汁うっ滞性黄疸を引き起こします。残りの患者では、異常タンパク質が破壊されると考えられますが、その正確な防御機構は完全には解明されていません。新生児の肝病変の約20%は、小児期に肝硬変へと進行します。小児期に肝疾患を発症しなかった患者の約10%は、成人期に肝硬変を発症します。肝病変は肝がんのリスクを高めます。

肺においては、α1-アンチトリプシン欠乏症により好中球エラスターゼの活性が上昇し、肺組織の破壊を招き、肺気腫を引き起こします（特に喫煙者において、タバコの煙はプロテアーゼの活性も上昇させるため）。α1-アンチトリプシン欠乏症は、COPD症例全体の1～2%の原因と考えられています。

アルファ 1 アンチトリプシン変異体に関連する可能性のあるその他の疾患としては、脂肪織炎、生命を脅かす出血（アルファ 1 アンチトリプシンの阻害効果を好中球エラスターゼから凝固因子にリダイレクトする変異による）、動脈瘤、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎などがあります。

アルファ1アンチトリプシン欠乏症の症状

肝疾患のある乳児は、生後1週間は胆汁うっ滞性黄疸と肝腫大を呈しますが、黄疸は通常2～4ヶ月で消失します。肝硬変は小児期または成人期に発症する可能性があります。

α1アンチトリプシン欠乏症は通常、早期の肺気腫を引き起こします。α1アンチトリプシン欠乏症の症状は、COPDの症状と同じです。肺障害は喫煙者の方が非喫煙者より早く現れますが、どちらの場合も25歳未満で発症することは稀です。肺障害の重症度は非常に多様で、PI*ZZ喫煙者の一部では肺機能が良好に保たれていますが、PI*ZZ非喫煙者の一部では重度に障害されている場合があります。集団研究で特定されたPI*ZZの人々（つまり、症状や肺疾患のない人々）は、特定された患者（肺疾患があるために特定された人々）よりも、喫煙の有無にかかわらず肺機能が良好です。喫煙したことのない重度のアンチトリプシン欠乏症の未特定グループの人々の平均余命は正常で、肺機能の低下はわずかです。気流閉塞は、男性と、喘息、再発性呼吸器感染症、職業上の粉塵曝露、および肺疾患の家族歴がある人々に多く見られます。アルファ 1 アンチトリプシン欠乏症の最も一般的な死亡原因は肺気腫であり、次いで肝硬変が続き、肝臓がんを伴うことも少なくありません。

脂肪織炎は、皮膚の下の軟部組織の炎症性疾患で、通常は下腹部の壁、臀部、大腿部に、硬化した、痛みを伴う、変色した斑点または結節として現れます。

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α1-アンチトリプシン欠乏症の診断

α1アンチトリプシン欠乏症は、45歳未満で肺気腫を発症した喫煙者、年齢を問わず肺気腫を発症した非職業性非喫煙者、主に下葉気腫の患者（胸部X線検査に基づく）、肺気腫の家族歴または原因不明の肝硬変を有する患者、脂肪織炎の患者、黄疸または肝酵素上昇を呈する新生児、および原因不明の肝疾患を有する患者において疑われます。診断は、血清α1アンチトリプシン値（80 mg/dL未満または11 μmol/L未満）の測定によって確定されます。

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α1-アンチトリプシン欠乏症の治療

肺型のこの疾患の治療は、精製ヒトα1-アンチトリプシン（60 mg/kgを45～60分かけて静脈内投与、週1回、または250 mg/kgを4～6時間かけて静脈内投与、月1回）を用いて行われ、これにより血清α1-アンチトリプシン濃度を80 mg/dL（正常値の35%）の保護目標値より高く維持することができる。肺気腫は永続的な構造変化をもたらすため、治療によって損傷した肺の構造や機能を改善することはできませんが、進行を止めるために使用されます。α1-アンチトリプシン欠乏症の治療は極めて高額であるため、非喫煙者で、軽度から中等度の肺機能異常を有し、血清α1-アンチトリプシン濃度が80 mg/dL（11 μmol/L）未満である患者にのみ行われます。α1-アンチトリプシン欠乏症の治療は、重症患者、正常またはヘテロ接合性表現型の患者には適応とされません。

肺気腫を伴うα1-アンチトリプシン欠乏症患者においては、禁煙、気管支拡張薬の使用、呼吸器感染症の早期治療が特に重要です。肝細胞における異常なアンチトリプシンタンパク質の代謝を逆転させ、タンパク質の放出を促進するフェニル酪酸などの実験的薬剤が現在研究されています。60歳未満の重症アンチトリプシン欠乏症患者には、肺移植を検討すべきです。アンチトリプシン欠乏症における肺気腫の治療における肺容量減少については議論があります。遺伝子治療は現在研究中です。

肝疾患の治療は効果的です。α1-アンチトリプシン欠乏症は酵素欠乏ではなく代謝異常によって引き起こされるため、酵素補充療法は効果がありません。肝不全患者には肝移植が行われる場合があります。

脂肪織炎の治療法はまだ十分に確立されていません。グルココルチコイド、抗マラリア薬、テトラサイクリンが使用されます。

アルファ1アンチトリプシン欠乏症の予後はどうなりますか?

アルファ 1 アンチトリプシン欠乏症の予後は多様で、主に肺の損傷の程度に関連しています。