インスリノーマ

インスリノーマは、膵臓の最も一般的な内分泌腫瘍です。この臓器のホルモン活性腫瘍の70～75％を占めます。インスリノーマは単独または多発性の可能性があり、症例の1～5％では腫瘍が多発性内分泌腺腫症の要素となっています。あらゆる年齢で発生する可能性がありますが、40～60歳の人に最も多く発生し、男女の頻度は同程度です。良性腫瘍が優勢です（症例の約90％）。インスリノーマは、膵臓のどの部分にも局在する可能性があります。患者の約1％では、膵臓外（大網、胃壁、十二指腸、脾門など）に発生します。腫瘍の大きさは直径数ミリメートルから15センチメートルまで様々ですが、最も多いのは1～2センチメートルです。

腫瘍細胞の大部分はB細胞ですが、排泄管の細胞に似た分泌顆粒を持たないA細胞も存在します。悪性インスリノーマは様々な臓器に転移する可能性がありますが、最も多く転移するのは肝臓です。

インスリノーマの主な病因は、血糖値に関わらず、インスリンの産生と分泌が制御不能になることです（腫瘍細胞によるインスリン産生が増加すると、プロペプチドとペプチドを沈着させる能力が低下します）。高インスリン血症に起因する低血糖が、臨床症状の大部分を引き起こします。

インスリノーマ細胞は、インスリンとともに、グルカゴン、PP などの他のペプチドも大量に生成します。

インスリノーマは、ランゲルハンス島のβ細胞の腫瘍であり、過剰なインスリンを分泌することで低血糖症状を呈します。文献では、この疾患はインスリノーマ、低血糖性疾患、器質性低血糖、ハリス症候群、器質性高インスリン血症、インスリン分泌性アプドーマなど、様々な名称で呼ばれています。現在、一般的に認められている用語はインスリノーマです。

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疫学

インスリン分泌腫瘍は、新生児から高齢者まであらゆる年齢層で発症しますが、最も多く発症するのは30歳から55歳までの最も健康な年齢層です。患者数全体のうち、小児は約5%を占めています。

原因 インスリノーマ

1921年にバンティングとウェストがインスリンを発見して間もなく、市販のインスリン製剤を糖尿病患者に臨床使用した場合の過剰摂取の症状が明らかになりました。これにより、ハリスはインスリン分泌の増加によって引き起こされる特発性低血糖という概念を提唱しました。1929年、グラハムが初めてインスリン分泌腫瘍の摘出に成功したことをきっかけに、インスリンを特定し、それを用いた治療を試みる多くの試みがなされました。それ以来、世界中の文献には、機能性β細胞腫瘍の患者が約2,000人報告されています。

インスリノーマの症状がホルモン活性と関連していることは疑いようがありません。高インスリン血症は、この疾患の症状群全体の主要な発症メカニズムです。グルコースの恒常性を調節する生理学的メカニズムに従わずにインスリンが絶えず分泌されると、低血糖を発症します。血糖はすべての臓器と組織、特に脳の正常な機能に不可欠であり、脳皮質は他のすべての臓器よりもグルコースを集中的に利用します。体内に摂取されるグルコースの約20%が脳機能に消費されます。脳が低血糖に特に敏感な理由は、体のほぼすべての組織とは異なり、脳には炭水化物の蓄えがなく、循環する遊離脂肪酸をエネルギー源として利用できないという事実によって説明されます。グルコースが大脳皮質に5～7分間流入しなくなると、細胞に不可逆的な変化が起こり、皮質の最も分化した部分が死滅します。

血糖値が低血糖まで低下すると、グリコーゲン分解、糖新生、遊離脂肪酸の動員、ケトン体生成を目的としたメカニズムが活性化されます。これらのメカニズムには主に、ノルエピネフリン、グルカゴン、コルチゾール、成長ホルモンの4つのホルモンが関与しています。明らかに、最初のホルモンだけが臨床症状を引き起こします。ノルエピネフリン放出を伴う低血糖への反応が急速に起こると、患者は脱力感、震え、頻脈、発汗、不安、空腹感を経験します。中枢神経系の症状には、めまい、頭痛、複視、行動障害、意識喪失などがあります。低血糖が徐々に進行すると、中枢神経系に関連する変化が優勢になり、（ノルエピネフリンに対する）反応期が欠如することがあります。

症状 インスリノーマ

インスリノーマの症状には、通常、程度の差はあれ、両方の症状群が含まれますが、神経精神疾患の存在や医師のこの疾患に対する認識の低さから、誤診により、インスリノーマの患者は様々な診断のもと、長期間にわたり不成功に終わる治療を受けることがよくあります。インスリノーマの患者の%が誤診を受けています。

インスリノーマの症状は通常、低血糖発作の兆候に重点を置いて考察されますが、発作間欠期には慢性低血糖の中枢神経系への悪影響を反映する症状が見られます。これらの病変は、中枢型脳神経の第VII対および第XII対の機能不全、腱反射および骨膜反射の非対称性から構成されます。バビンスキー反射、ロッソリモ反射、マリネスク・ラドヴィッチ反射などの病的反射が認められる場合もあります。一部の患者では、病的反射を伴わない錐体路機能不全の症状が認められます。発作間欠期における高次神経活動の障害は、記憶力や精神的能力の低下、専門能力の喪失として現れ、患者はしばしばより低い技能の仕事に従事せざるを得なくなります。

インスリノーマ患者の誤診

診断	%
てんかん	34
脳腫瘍	15
脳循環障害	15
自律神経血管性ジストニア	11
間脳症候群	9
精神病	5
神経感染の残留影響	3
神経衰弱	3
酩酊	2
中毒など	3

急性低血糖の期間は、中枢神経系の島状因子と適応特性の不全によって生じます。多くの場合、発作は早朝に発症し、これは夜間の長い断食期間と関連しています。通常、患者は「目覚める」ことができません。これはもはや睡眠ではなく、様々な深さの意識障害が睡眠に取って代わった状態です。患者は長時間、見当識障害の状態が続き、不必要な反復動作をし、簡単な質問にも単音節で答えます。これらの患者にみられるてんかん様発作は、持続時間が長いこと、舞踏様けいれん、多動、そして豊富な神経栄養症状が見られる点で、真のてんかん発作とは異なります。病状が長期にわたるにもかかわらず、患者はてんかん患者にみられるような性格特性の変化を経験しません。

インスリノーマ患者の低血糖症状は、精神運動興奮発作の形で現れることが多い。走り回ったり、叫んだり、誰かを脅したり、歌ったり、踊ったり、的外れな質問に答えたり、酔っているような印象を与えたりする患者もいる。インスリノーマの低血糖は、夢のような状態で現れることもある。患者は、はっきりとしない方向へ立ち去ったり行ったりするが、どうしてそこにたどり着いたのか説明できない。中には、反社会的な行為に及ぶ患者もいる。つまり、すぐに用を足したり、理由もなく様々な争いを起こしたり、金銭ではなく物で支払ったりする患者だ。発作の進行は、ほとんどの場合、重度の意識障害で終わり、ブドウ糖液の静脈内注入によって意識が回復する。介助がない場合、低血糖発作は数時間から数日間続くことがある。患者は、何が起こったのか覚えていないため（逆行性健忘） 、発作の性質を説明できない。

インスリノーマによる低血糖は空腹時に発症します。症状は潜行性で、様々な精神疾患や神経疾患に類似することがあります。中枢神経系の障害には、頭痛、錯乱、幻覚、筋力低下、麻痺、運動失調、人格変化などがあり、進行すると意識喪失、発作、昏睡に至ることもあります。自律神経症状（めまい、脱力感、振戦、動悸、発汗、空腹感、食欲亢進、神経過敏）はしばしば見られません。

詳細については、「インスリノーマの症状」の記事をご覧ください。

診断 インスリノーマ

インスリノーマの診断には機能検査が用いられます。広く用いられている検査は、24時間絶食試験と72時間の低カロリー食（炭水化物と脂肪を制限）です。インスリノーマの患者は低血糖症状を呈しますが、症状がない場合でも、日中の血糖値は2.77mmol/l未満に記録されます。インスリノーマ細胞は血糖値に関係なく自律的にインスリンを産生し、インスリン/グルコース比は（グルコースの減少とインスリンレベルの上昇により）高く、これが本疾患の特徴です。絶食試験の診断精度はほぼ100%です。

インスリン抑制試験も用いられます。低血糖状態は外因性インスリンの投与によって誘発されます。通常、外因性インスリンによる血糖値の低下は、内因性インスリンとCペプチドの放出を抑制します。インスリノーマ細胞はホルモンの産生を継続します。低い血糖値とは不釣り合いな高Cペプチド値は、インスリノーマの存在を示唆します。この検査の診断的価値は、空腹時検査と同等に高いです。これらの検査の欠点は、インスリノーマ患者では低血糖と神経性糖減少症の発症を避けられないため、実施には入院が必要となることです。

インスリン刺激試験は、ブドウ糖（0.5 g/kg）、グルカゴン（1 mg）、または低血糖スルホニル尿素誘導体（例：トルブタミド1 g）を静脈内投与することにより、内因性インスリンの放出を目的とします。しかし、インスリノーマ患者の血清インスリン濃度の上昇は、健常者と比較して有意に高いのは60～80%の症例に限られます。インスリン放出刺激試験の陽性頻度は、ブドウ糖とカルシウム（5 mg/kg）の同時投与により著しく増加します。インスリノーマ細胞は、正常なB細胞よりもカルシウム刺激に敏感です。さらに、この試験はブドウ糖注入による低血糖の発生を補います。

空腹時血清グルコース、インスリン、Cペプチドの測定に加え、放射免疫プロインスリン検査はインスリノーマの診断に役立ちます。しかし、高プロインスリン血症は、器質性高インスリン血症の患者だけでなく、尿毒症、肝硬変、甲状腺中毒症の患者、そして自殺目的でインスリンや低血糖薬を服用した人にも起こり得ます。

詳細については、「インスリノーマの診断」の記事をご覧ください。

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差動診断

特発性低血糖を、高インスリン血症を伴わない膵外疾患（下垂体機能不全および/または副腎機能不全、重度の肝障害（不十分なグルコース産生）、巨大線維肉腫などの膵外悪性腫瘍（グルコース消費の増加）、ガラクトース血症およびグリコーゲン貯蔵疾患（酵素欠乏）、中枢神経系疾患（不十分な炭水化物消費）など）と鑑別します。診断は、上記の各疾患群に特有の臨床データと検査データによって補助されます。これらをインスリノーマと鑑別するために、空腹時の免疫反応性インスリンおよびCペプチド濃度を、血糖値および血糖・カルシウム負荷試験とともに測定します。高インスリン血症および陽性のインスリン負荷試験は、インスリノーマを示唆します。空腹時および低カロリー食の試験は、場合によっては禁忌です（例えば、原発性または続発性副腎皮質機能低下症など）。

器質性低血糖と毒性低血糖（アルコール性、およびインスリンまたは低血糖スルホニル尿素誘導体の投与による薬剤性）の鑑別診断を行う必要があります。アルコール性低血糖は高インスリン血症を伴わずに発生します。外因性インスリンまたは低血糖薬の投与は、血中の免疫反応性インスリン濃度の増加とCペプチド濃度の正常または低下をもたらします。これは、両方のペプチドがプロインスリンから等モル量生成され、血流に入るためです。

反応性（食後）の高インスリン血症（迷走神経緊張の増加、糖尿病前症、後期ダンピング症候群）では、空腹時血糖値は正常です。

新生児や幼児では、膵島細胞の過形成である膵島芽腫症（nesidioblastosis）が稀に認められ、器質性低血糖の原因となることがあります（膵島芽腫は、インスリン産生能を持つ細胞へと分化する小膵管上皮細胞です）。幼児においては、臨床所見および検査データに基づくと、膵島芽腫症とインスリノーマの鑑別は困難です。

処理 インスリノーマ

一般的に、インスリノーマの外科的治療の有効性は 90% に達します。手術死亡率は 5～10% です。膵臓の小さな孤立性表在性インスリノーマは、通常、手術で核出されます。腺腫が孤立性だが大きく、腺体部または腺尾部の組織の深部に局在している場合、体部または尾部 (または両方) の複数の形成が検出された場合、インスリノーマが検出されない場合 (非典型的な状況)、遠位膵臓亜全摘出術が行われます。症例の 1% 未満で、十二指腸壁の膵周囲領域または十二指腸周囲領域に位置する、インスリノーマの異所性局在が観察されます。この場合、腫瘍の検出は、手術中に徹底的に検索することによってのみ可能です。悪性の手術可能なインスリノーマが近位部に局在している場合は、膵頭十二指腸切除術 (ホイップル手術) が適応となります。膵臓部分切除が効果がない場合には、膵臓全摘出術が行われます。

低血糖が持続する場合は、ジアゾキシドを使用することができます。初期用量は1.5 mg/kgを1日2回経口投与し、ナトリウム利尿薬と併用します。用量は4 mg/kgまで増量できます。ソマトスタチン類似体のオクトレオチド（100～500 mcgを1日2～3回皮下投与）は必ずしも効果的ではないため、ジアゾキシドに反応しない低血糖が続く患者には使用を検討する必要があります。オクトレオチドに反応する患者には、1日1回20～30 mgを筋肉内投与することができます。オクトレオチドは膵酵素の分泌を阻害するため、オクトレオチドを投与する患者には膵酵素も投与する必要があります。インスリン分泌にわずかで変動の大きい他の薬剤としては、ベラパミル、ジルチアゼム、フェニトインなどがあります。

インスリノーマの症状が持続する場合は化学療法が用いられることがありますが、その効果は限られています。ストレプトゾトシンは30％の症例で効果があり、5-フルオロウラシルとの併用により効果は60％に達し、持続期間は最長2年です。その他の薬剤としては、ドキソルビシン、クロロゾトシン、インターフェロンなどがあります。

詳細については、 「インスリノーマの治療」の記事をご覧ください。