インスリノーマ - 診断

インスリノーマの診断は、患者の診察と病歴に基づいて行われます。病歴から、発作の時期や食物摂取との関連性を特定することができます。月経前夜に女性が低血糖を発症し、朝方や食事を抜いた際に、身体的・精神的ストレスを抱えながら低血糖を発症することは、インスリノーマの兆候です。インスリノーマの特徴的な症状の一つとして空腹感がありますが、これは必ずしもこの病気の兆候ではありません。また、インスリノーマ患者は食欲が増進すると考えられていますが、これは正しくありません。これは、患者自身が食物を摂取することで、発作が始まったばかりの段階で、その効果をすぐに実感したり、発作を止めたりするためです。そのため、患者は特に食物を必要としているわけではないにもかかわらず、小麦粉や菓子を「薬」として持ち歩いています。腫瘍が小さいため、身体検査はインスリノーマの診断において特別な役割を果たしません。

この種の腫瘍の機能診断法において、様々な検査が重要な位置を占めるのは当然のことです。古典的なウィップル三徴候は今もなおその重要性を失っておらず、臨床状況においては空腹時試験を実施することで判定できます。1938年、ウィップルは、患者が空腹時に低血糖発作を起こし、血糖値が50mg%（2.7mmol/l）を下回り、静脈内ブドウ糖投与によって発作自体が止まる場合、そのような患者はインスリン分泌腫瘍を有していると推定されると提唱しました。実際、健康な人では、夜間および長時間の絶食によって血糖値は適度に低下し、特に特徴的なのは、血中インスリン量が大幅に減少することです。後者は実際には検出されないこともあります。腫瘍が常に過剰なインスリンを産生し、その分泌が生理的調節機構の影響を受けない場合、空腹時には腸管からのブドウ糖摂取がなくなり、肝臓でのグリコーゲン分解が腫瘍のインスリンによって阻害されるため、低血糖発症の条件が整います。ほとんどの患者では、血糖値が2.7 mmol / l未満に低下する低血糖発作は、絶食開始後12～16時間で発生します。これに加えて、一部の患者では、低血糖症状の発現までの期間が数時間から数日間続きます。非常にまれなケースでは、形態学的に膵臓腫瘍が確認されているにもかかわらず、絶食テストでウィップル三徴の存在が確認されません。絶食テストはバイオステーターを使用して実行できます。したがって、血糖値を少なくとも4.4 mmol/lに維持するために、正常な人のブドウ糖消費量は0.59 mg /（kg-分）以下であるのに対し、インスリノーマ患者では1.58 mg /（kg-分）以上になります。ただし、このようなテストを臨床的に評価することは不可能です。

低血糖は中枢神経系に直接影響を及ぼすため、脳波検査は非常に重要となります。発作間欠期には診断的価値はありません。この検査法は、急性低血糖時に特に重要です。発症初期には、脳波のアルファ波はより頻繁になり、振幅が増加します。発作が進行するにつれて、失神期にはアルファ波は遅くなり抑制され、意識レベルの低下を示す遅いA波が現れます。患者にブドウ糖溶液を静脈に注入すると、アルファ波の急速な回復が観察されます。空腹時検査を行う際には脳波検査を使用することをお勧めします。なぜなら、低血糖の明らかな臨床症状がない場合でもA波を記録できるため、重篤な症状の回避に役立つからです。1961年以降、トルブタミド（ラスチノン）を用いた検査が、インスリノーマの鑑別診断のために臨床診療に導入されています。後者は、機能性β細胞腫瘍の患者に静脈内投与すると、20〜30分後に血糖値を50％以上低下させますが、他の原因による低血糖の患者では50％未満しか低下しません。試験全体（1.5時間）中、血糖値は15分ごとに記録する必要があります。この試験は、中枢神経系の低血糖症状の早期発見のために、EEG制御下で実施すると便利です。後者が存在する場合、ブドウ糖溶液の静脈内注入によって試験を中止します。インスリノーマの診断におけるもう1つの刺激試験は、L-ロイシンを用いた試験であり、患者の体重1kgあたり0.2gの割合で経口投与します。最大効果は30〜45分後に発生します。この試験は、ラスティノン負荷と同様に評価および技術的に実施されます。両方の試験は、初期血糖値が2.3mmol / l未満の患者には禁忌です。

インスリノーマの診断は、グルコース、グルカゴン、アルギニン、コルチゾール、アドレナリン、グルコン酸カルシウムなどの他の検査に基づいて行われますが、それらの特異性はそれほど高くありません。

インスリノーマが疑われる場合の臨床検査値の中で、免疫反応性インスリン（PRI）の検査は特別な位置を占めています。これまでの経験から、インスリノーマと診断されたすべての症例で値が上昇するわけではありません。さらに、正常値に加えて、値が低下する症例も存在します。この問題に関するさらなる研究により、プロインスリンとCペプチドの分泌がより重要であり、免疫反応性インスリン（IRI）の値は通常、血糖値と同時に評価されることが示されました。インスリン対グルコース比を用いて、これら2つのパラメータを組み合わせる試みがなされました。健康な人では、この比は常に0.4未満ですが、インスリノーマの患者の多くではより高く、しばしば1に達します。現在、Cペプチド抑制試験は非常に重要視されています。1時間以内に、患者に0.1単位/kgの速度でインスリンを静脈内投与します。Cペプチド値の減少が50%未満であれば、インスリン分泌腫瘍の存在を推定できます。つい最近まで、その存在は手術中に膵臓を注意深く検査し触診することによってのみ証明できました。しかし、これらの腫瘍の大部分は直径0.5〜2 cmを超えないため、患者の20％では1回目の手術、場合によっては2回目、3回目の手術で腫瘍が検出されません（潜伏型）。悪性インスリノーマは10〜15％を占め、その3分の1は転移します。患者の4〜14％でインスリノーマが多発し、腫瘍の約2％は膵臓外に位置します（異所性）。個々の症例で外科的介入の範囲を予備的に判断することは不可能であるため、外科医は、簡単に検出される腺腫の比較的単純な核出術から膵臓全摘出まで、あらゆる手術を行う準備をする必要があります。インスリノーマの局所診断の目的で、現在、血管造影、門脈カテーテル法、膵臓CTの3つの主な方法が使用されています。

インスリノーマの血管造影診断は、これらの腫瘍とその転移における血管過形成に基づいて行われます。腫瘍の動脈相は、腫瘍に栄養を供給する肥大した動脈と、病変領域における微細な血管網の存在によって特徴付けられます。毛細血管相は、腫瘍領域における造影剤の局所的蓄積（腫瘍斑症状）によって特徴付けられます。静脈相は、腫瘍を排出する静脈の存在によって現れます。毛細血管相の兆候は、他の兆候よりも頻繁に検出されます。血管造影法の陽性率は60～90%です。最も困難なのは、直径1cmまでの腫瘍の検出と、膵頭部における腫瘍の局在です。

インスリノーマのCT検査による局在特定は、その小ささゆえに困難です。膵臓の厚み部分に位置する腫瘍は、その形状に変化がなく、X線吸収係数の点でも正常組織と差がないため、陰性となります。この方法の信頼性は50～60%です。最近、門脈カテーテル法を用いて膵臓の様々な部位の静脈におけるIRIレベルを測定する方法が提案されました。その最大値を用いて、機能性腫瘍の局在を判断できます。技術的な難しさから、この方法は通常、過去2回の検査結果が陰性であった場合にのみ使用されます。

インスリノーマの診断における超音波検査は、患者の体重過多のため、脂肪組織が超音波の大きな障害となるため、広く適用されていません。しかしながら、この方法は術中の腫瘍の位置特定に有用です。

最終的には、インスリノーマ患者の 80 ～ 95% を対象に最新の研究方法を使用した局所診断により、手術前に腫瘍の進行部位、大きさ、有病率、悪性度 (転移) を確認することができます。

インスリノーマの鑑別診断は、膵臓以外の腫瘍、膵島芽腫症、人工的に誘発された低血糖症と合わせて行われます。

低血糖を伴う膵臓以外の腫瘍は、大きさが異なります。多くは2000gを超える質量を持ち、比較的少数で1000g以下のものもあります。これらの症例の臨床像と血糖値は、インスリノーマ患者の臨床像とほぼ同じです。最も多く発生するのは、肝腫瘍（ナドラー・ウルフ・エリオット症候群）、副腎皮質腫瘍（アンダーソン症候群）、そして様々な間葉系腫（ドーゲ・ペッター症候群）です。この大きさの腫瘍は、身体検査や従来のX線検査で容易に検出できます。

インスリノーマの鑑別診断において特別な位置を占めるのは、膵臓の管上皮がB細胞に完全に変化することで引き起こされる小児の低血糖です。この現象は膵島芽腫症と呼ばれます。膵島芽腫症は形態学的にのみ診断可能です。臨床的には、治療困難な重度の低血糖を呈し、膵組織の重量を減少させるための緊急処置が必要となります。一般的に認められている手術量は、膵臓の80～95%切除です。

インスリノーマの診断は、患者が密かに外因性インスリン製剤を使用している場合に非常に困難となる可能性があります。医療従事者を診察する際には、この点を念頭に置く必要があります。人工的に誘発された低血糖の原因は、精神科医に相談した後でもほとんどの場合不明のままです。外因性インスリン使用の主な証拠は、患者の血中にインスリン抗体が存在すること、および総IRI値が高いのにCペプチド含有量が低いことです。内因性インスリン分泌とCペプチド分泌は常に等モル比です。

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