肺高血圧症

肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症）は、肺動脈系の圧力が上昇する病気で、肺血管床の抵抗増加、または肺血流量の著しい増加が原因である可能性があります。この病態はほとんどの場合二次性ですが、原因が不明な場合は原発性と呼ばれます。原発性肺高血圧症では、肺血管が狭窄、肥大、線維化します。

肺高血圧症は右室負荷と右室不全を引き起こします。肺高血圧症の症状には、疲労感、労作時の息切れなどがあり、胸部不快感や失神もみられます。診断は肺動脈圧の測定によって行われます。肺高血圧症の治療には血管拡張薬が使用され、重症の場合は肺移植が行われます。治療可能な原因が特定されない限り、予後は一般的に不良です。

通常、肺動脈の圧力は次のようになります。

• 収縮期血圧 - 23～26 mmHg
• 拡張期血圧 - 7～9 mmHg
• 平均-12～15 mmHg

WHO の推奨によれば、肺動脈の収縮期血圧の基準値の上限は 30 mm Hg、拡張期血圧は 15 mm Hg です。

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原因 肺高血圧症

肺高血圧症は、平均肺動脈圧が安静時で25mmHgを超える場合、または運動時で35mmHgを超える場合に発症します。多くの病態や薬剤が肺高血圧症を引き起こします。原発性肺高血圧症は、これらの原因がない状態で発症する肺高血圧症です。しかし、予後は原発性肺高血圧症と類似している可能性があります。原発性肺高血圧症はまれで、100万人あたり1～2人程度の発生率です。

原発性肺高血圧症は、女性に男性の2倍多く発症します。診断時の平均年齢は35歳です。この疾患は家族性または散発性で、散発性症例は男性の約10倍多く見られます。家族性症例のほとんどでは、形質転換成長因子（TGF）-β受容体ファミリーに属する骨形成タンパク質受容体2（BMPR2）遺伝子の変異が認められます。散発性症例の約20％にもBMPR2の変異が認められます。原発性肺高血圧症の患者の多くは、アンジオプロテイン1の濃度が上昇しています。アンジオプロテイン1は、BMPR2関連タンパク質であるBMPR1Aの発現を抑制し、セロトニン産生と内皮平滑筋細胞の増殖を刺激すると考えられます。その他の関連因子としては、セロトニン輸送障害やヒトヘルペスウイルス8型感染などが挙げられます。

原発性肺高血圧症は、変動性の血管収縮、平滑筋肥大、および血管壁リモデリングを特徴とする。血管収縮は、一方ではトロンボキサンおよびエンドセリン1（血管収縮因子）の活性増加、他方ではプロスタサイクリンおよび一酸化窒素（血管拡張因子）の活性低下に起因すると考えられている。血管閉塞によって生じる肺血管圧の上昇は、内皮損傷を悪化させる。この損傷は内膜表面での凝固を活性化し、高血圧を悪化させる可能性がある。また、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1型およびフィブリノペプチドAの上昇、ならびに組織プラスミノーゲンアクチベーターの活性低下に起因する血栓性凝固障害も、この病態を助長する可能性がある。内皮表面の局所凝固は、組織化された肺血栓塞栓によって引き起こされる慢性血栓塞栓性肺動脈性高血圧症と混同しないでください。

最終的に、ほとんどの患者において、原発性肺高血圧症は右室肥大、拡張および右室不全を引き起こします。

肺高血圧症の原因は分類で示されています。

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肺高血圧症の病因分類

左室不全

1. 虚血性心疾患。
2. 動脈性高血圧。
3. 大動脈弁の欠陥、大動脈縮窄症。
4. 僧帽弁逆流症。
5. 心筋症。
6. 心筋炎。

左心房の圧力上昇

1. 僧帽弁狭窄症。
2. 左心房の腫瘍または血栓症。
3. 三心房、弁上僧帽弁輪。

肺静脈閉塞

1. 縦隔線維症。
2. 肺静脈血栓症。

実質性肺疾患

1. 慢性閉塞性肺疾患。
2. 間質性肺疾患（肺における播種性プロセス）。
3. 急性重度肺損傷：
   • 成人呼吸窮迫症候群;
   • 重度のびまん性肺炎。

肺動脈系の疾患

1. 原発性肺高血圧症。
2. 再発性または重度の肺塞栓症。
3. 肺動脈の原位置血栓症。
4. 全身性血管炎。
5. 遠位肺動脈狭窄。
6. 肺血流の増加：
   • 左から右へのシャントを伴う先天性心疾患（心室中隔欠損症、心房中隔欠損症）
   • 動脈管開存症。
7. 薬剤および食物誘発性肺高血圧症。

新生児の肺高血圧症

1. 胎児循環の維持。
2. 硝子膜疾患。
3. 横隔膜ヘルニア。
4. 胎便吸引。

低酸素症および/または高炭酸ガス血症

1. 高山地帯に生息。
2. 上気道閉塞：
   • 扁桃腺の肥大;
   • 閉塞性睡眠時無呼吸症候群。
3. 肥満性低換気症候群（ピックウィック症候群）。
4. 原発性肺胞低換気。

多くの著者は、肺高血圧症をその発症時期に応じて分類し、急性型と慢性型を区別することが適切であると考えています。

急性肺高血圧症の原因

1. PE または肺動脈系における原位置血栓症。
2. あらゆる原因による急性左室不全。
3. 喘息の状態。
4. 呼吸窮迫症候群。

慢性肺高血圧症の原因

1. 肺血流の増加。
   1. 心室中隔欠損症。
   2. 心房中隔欠損症。
   3. 動脈管開存症。
2. 左心房内の圧力の上昇。
   1. 僧帽弁の欠陥。
   2. 左心房の粘液腫または血栓。
   3. あらゆる原因による慢性左室不全。
3. 肺動脈系の抵抗の増加。
   1. 低酸素性発生（慢性閉塞性肺疾患、高地低酸素症、低換気症候群）。
   2. 閉塞性発生（再発性肺塞栓症、薬物の影響、原発性肺高血圧症、びまん性結合組織疾患、全身性血管炎、静脈閉塞性疾患）。

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症状 肺高血圧症

肺高血圧症の最初の臨床症状は、肺動脈の血圧が正常値より 2 倍以上上昇したときに現れます。

肺高血圧症の主な主観的症状は、この症候群のあらゆる病因において実質的に同じです。患者は以下の点を懸念します。

• 息切れ（患者の最も初期かつ最も一般的な訴え）最初は運動中に起こり、後に安静時にも起こる。
• 脱力感、疲労感の増加;
• 失神（脳の低酸素症によって引き起こされ、原発性肺高血圧症で最も典型的）
• 心臓領域の持続的な痛み（肺高血圧の原因に関係なく、患者の10〜50％）。右心室の心筋の重度の肥大による相対的な冠動脈不全によって引き起こされます。
• 喀血は肺高血圧症の一般的な症状であり、特に肺動脈の圧力が著しく上昇するとよく見られます。
• 嗄声（患者の6～8％に認められ、著しく拡張した肺動脈による左反回神経の圧迫によって引き起こされる）
• 肝臓周辺の痛み、足やすねの腫れ（これらの症状は、肺高血圧症の患者における肺心不全の発症とともに現れる）。

ほぼすべての症例で、進行性の労作時呼吸困難と易疲労性が認められます。呼吸困難は、非典型的な胸部不快感や労作時のめまい、ふらつきを伴うことがあります。これらの肺高血圧症の症状は、主に心拍出量の不足によって引き起こされます。レイノー現象は原発性肺高血圧症患者の約10%に認められ、そのうち99%は女性です。喀血はまれですが、致命的となる可能性があります。また、肺動脈の拡大による反回神経の圧迫に起因する発声障害（オルトナー症候群）もまれに認められます。

進行した症例では、肺高血圧症の症状として、右室の鼓動、肺動脈成分の亢進を伴う拡散性のII音（S2）、肺動脈駆出音（P）、右室III音（S3）、頸静脈怒張などがみられることがあります。進行期には、肝うっ血や末梢浮腫がよく見られます。

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門脈肺高血圧症

門脈肺高血圧症は、二次的原因のない患者における門脈圧亢進症を伴う重度の肺動脈性高血圧症です。

肺高血圧症は、肝硬変の有無にかかわらず門脈圧亢進症を引き起こす様々な病態の患者に発生します。慢性肝疾患患者における門脈肺高血圧症は、肝肺症候群よりも頻度が低い（3.5～12%）。

最初の症状は息切れと疲労感で、胸痛や喀血も起こることがあります。患者には肺高血圧症に特徴的な身体所見と心電図変化が認められ、肺性心の徴候（頸静脈拍動、浮腫）が現れることもあります。三尖弁逆流症もよく見られます。診断は心エコー検査で疑われ、右心カテーテル検査によって確定されます。

治療 - 原発性肺高血圧症の治療（肝毒性薬剤を除く）。一部の患者では血管拡張療法が効果的です。転帰は基礎にある肝病変によって決まります。門脈肺高血圧症は、合併症および死亡リスクの上昇により、肝移植の相対的禁忌とされています。移植後、中等度の肺高血圧症患者の一部では病状の改善が見られます。

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診断 肺高血圧症

客観的な検査ではチアノーゼが認められ、肺高血圧が長期間続くと、指の末節骨が「ドラムスティック」のような形状になり、爪が「時計の皿」のような外観になります。

心臓の聴診では、肺高血圧症の特徴的な兆候が明らかになります。肺動脈弁の上の第 2 音の強調 (多くの場合分裂)、剣状突起領域での収縮期雑音 (吸気時に増大) (リベロ コルバロ症状) - 右心室の心筋の顕著な肥大に関連して形成される三尖弁の相対的不全の兆候、肺高血圧症の後期には、肺動脈弁の相対的不全とその著しい拡張によって生じる拡張期雑音 (グラハム スティル雑音) が左側の第 2 肋間腔 (肺動脈弁の上) で検出されることがあります。

心臓の打診では、通常、肺高血圧症に特徴的な症状は認められません。まれに、左第2肋間腔の血管鈍麻の境界の拡大（肺動脈の拡張による）や、右心室心筋肥大による右胸骨傍線からの心臓右縁の外側への移動が認められることがあります。

肺高血圧症の特徴的な症状は、右心室と右心房の肥大、および肺動脈の圧力の上昇を示す兆候です。

これらの症状を検出するために、胸部X線、心電図、心エコー検査、右心カテーテル検査（右房、右心室、肺動脈幹の圧測定を含む）が用いられます。右心カテーテル検査を行う際には、左房の圧レベルを反映する肺毛細血管圧または肺動脈楔入圧も測定することが推奨されます。心疾患および左室不全の患者では、肺動脈楔入圧が上昇します。

肺高血圧症の原因を特定するには、肺のX線検査やCT検査、肺の換気血流シンチグラフィー、血管肺造影検査といった他の検査法が必要となることがよくあります。これらの検査法を用いることで、肺実質および血管系の病理を明らかにすることができます。場合によっては、肺生検（びまん性間質性肺疾患、肺静脈閉塞症、肺毛細血管肉芽腫症などの診断のため）が必要となることもあります。

肺性心疾患の臨床像では、肺動脈系における高血圧性危機が観察されることがあります。この危機の主な臨床症状は以下のとおりです。

• 突然の窒息（夕方または夜間に起こることが多い）
• ひどい咳、時には血の混じった痰が出る。
• 起座呼吸;
• 重度の全身チアノーゼ;
• 興奮する可能性があります。
• 脈は頻繁だが弱い。
• 第2肋間隙における肺動脈の顕著な拍動。
• 肺円錐の膨隆（打診では左側第2肋間腔の血管の拡張として現れる）
• 心窩部の右心室の拍動。
• a.pulmonalis の第二音のアクセント。
• 頸静脈の腫れと脈動;
• 尿痙攣（低密度の軽い尿が大量に排出される）という形での栄養反応の出現、危機の終了後の不随意排便。
• 肉反射（肝頸静脈反射）の出現。

肺高血圧症を引き起こす可能性のある他の疾患の病歴がなく、著しい労作時呼吸困難を呈する患者では、原発性肺高血圧症の診断が疑われます。

患者はまず、胸部X線検査、スパイロメトリー、心電図検査を受けて呼吸困難のより一般的な原因を特定し、続いてドップラー心エコー検査を受けて右心室圧と肺動脈圧を測定し、二次性肺高血圧症を引き起こす可能性のある解剖学的異常を特定します。

原発性肺高血圧症で最もよく見られるX線所見は、末梢の著明な狭小化（「クリッピング」）を伴う肺門の拡大です。スパイロメトリーと肺気量は正常または軽度の閉塞を示す場合もありますが、一酸化炭素拡散能（DL）は通常低下しています。心電図でよく見られる変化としては、右軸偏位、心室中隔欠損（V）におけるR＞S、SQT波、P波の尖鋭化などが挙げられます。

臨床的に明らかでない二次的原因を診断するために、追加の検査が行われます。これには、血栓塞栓性疾患を検出するための換気血流スキャン、閉塞性または拘束性肺疾患を特定するための肺機能検査、リウマチ性疾患を確定または除外するための血清学的検査が含まれます。慢性血栓塞栓性肺動脈性高血圧症は、CTまたは肺スキャンによって示唆され、動脈造影によって診断されます。HIV検査、肝機能検査、睡眠ポリグラフ検査などのその他の検査は、適切な臨床状況に応じて実施されます。

初期評価で二次性肺高血圧症に関連する病態が明らかでない場合は、肺動脈カテーテル検査を実施し、右心圧、肺動脈圧、肺毛細血管楔入圧、および心拍出量を測定する必要があります。酸素_飽和度を測定することで右房中隔欠損症を除外する必要があります。原発性肺高血圧症は、考えられる原因がなく平均肺動脈圧が25 mmHgを超える場合と定義されます。しかし、原発性肺高血圧症の患者の多くでは、有意に高い圧力（例：60 mmHg）を示します。この検査では血管拡張薬（例：吸入一酸化窒素、静脈内エポプロステノール、アデノシン）がしばしば使用されます。これらの薬剤に反応して右室圧が低下することが、薬剤選択の指針となります。かつては生検が広く行われていましたが、罹患率と死亡率が高いため現在では推奨されていません。

患者が原発性肺高血圧症と診断された場合、家族歴を調査し、遺伝的継承の可能性を確認します。遺伝的継承は、家族内で比較的健康な人が早期に死亡する事例から示唆されます。家族性原発性肺高血圧症の場合、遺伝カウンセリングを行い、家族に本疾患のリスク（約20%）を伝え、スクリーニング（心エコー検査）を受けるよう勧める必要があります。将来的には、家族性原発性肺高血圧症におけるBMPR2遺伝子の変異検査が有用となる可能性があります。

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処理 肺高血圧症

二次性肺高血圧症の治療は、その根本原因を治療することを目的としています。慢性血栓塞栓症に起因する重症肺動脈性高血圧症の患者は、肺血栓内膜摘出術を受けるべきです。これは緊急外科的塞栓除去術よりも複雑な手術です。肺外循環において、器質化した血管化血栓を肺動脈幹に沿って切除します。この手術により、肺動脈性高血圧症はかなりの割合で治癒し、肺外循環機能が回復します。専門施設では、手術死亡率は10%未満です。

原発性肺高血圧症の治療は急速に進歩しています。まず経口カルシウム拮抗薬の投与が開始され、患者の約10～15%において肺動脈圧または肺血管抵抗を低下させることができます。カルシウム拮抗薬の種類による有効性の違いはありませんが、ベラパミルは陰性変力作用があるため、多くの専門家が使用を避けています。この治療法への反応は良好な予後を示す兆候であり、患者はこの治療を継続すべきです。反応が認められない場合は、他の薬剤が開始されます。

エポプロステノール（プロスタサイクリン類似体）の静脈内投与は、カテーテル挿入時に血管拡張薬に抵抗性のある患者であっても、機能改善と生存期間の延長をもたらします。この治療法の欠点としては、中心静脈カテーテルの留置が必要となること、そして中心静脈カテーテルの長期留置に伴う紅潮、下痢、菌血症などの重大な副作用が挙げられます。代替薬として、吸入（イロプロスト）、経口（ベラプロスト）、皮下（トレプロスチニル）のプロスタサイクリン類似体が研究されています。

経口エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンも、一部の患者、特に軽症で血管拡張薬に反応しない患者に有効です。経口シルデナフィルとL-アルギニンも研究中です。

予測

肺移植は唯一の治癒への希望ですが、拒絶反応や感染症による合併症のリスクが高くなります。閉塞性細気管支炎のため、5年生存率は60%です。肺移植は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）の心不全ステージIV（最小限の活動でも息切れがあり、ベッドまたは椅子での安静を必要とする状態と定義）で、プロスタサイクリン類似体に反応しない患者にのみ行われます。

多くの患者は、心不全の治療に利尿薬などの追加の薬剤を必要とし、また血栓塞栓症を予防するためにワルファリンも投与されなければなりません。

無治療患者の生存期間の中央値は2.5年です。原因は通常、右室不全による突然死です。エポプロステノール投与による5年生存率は54%ですが、カルシウムチャネル遮断薬が奏効する少数の患者では90%を超えます。

肺高血圧症では、心拍出量の低下、肺動脈圧および右心房圧の上昇、血管拡張薬への反応の欠如、心不全、低酸素血症、全体的な機能状態の悪化などの症状がある場合、予後は不良です。

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