ワルファリン

ワルファリンは血栓のリスクを軽減する間接的な抗凝固剤です。

適応症 ワルファリン

あらゆる部位の血栓症の発症予防または既存の血栓症の治療に使用されます。

• DVT（近位型も含む）、脳血管血栓症、肺塞栓症。
• 血管移植または人工弁の体内への移植の場合の血栓塞栓症の合併症の発症。
• 心臓弁のさまざまな病変;
• 心房細動;
• 心筋梗塞の二次的型または心筋梗塞発症後の血栓塞栓型合併症の発症の予防。
• 手術後の血栓症の予防。

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リリースフォーム

タブレットの形で発売されています。

ワルファリン・ニコメッド - 2.5mg錠。プラスチックボトルには50錠または100錠入っています。包装には錠剤入りボトル1本が含まれています。

ワルファリンオリオン - ボトルには30錠または100錠入っています。別箱にボトル1本入っています。

ワルファリンFSは、1ブリスターパックに10錠入っています。別のパックには、1、3、または10錠のブリスターパックが入っています。

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薬力学

ワルファリン（4-ヒドロキシクマリン）は、ビタミン K 依存性の凝固因子 2、7、9、10、およびタンパク質 C と S の結合を阻害する間接的な抗凝固剤です。これは、K-エポキシド還元酵素の C1 サブユニットの用量依存的阻害によって起こり、K1-エポキシドの生成が減少します。

血液凝固因子の半減期：

• 要因 2 の場合、この数値は 60 時間です。
• 因子7の場合 – 約4～6時間
• 因子 9 の場合は 24 時間です。
• 10倍の場合は48～72時間以内。

C型およびS型タンパク質の半減期はそれぞれ約8時間と30時間です。そのため、in vivo試験では、第7因子、第9因子、そして第10因子および第II因子の活性が順に抑制されることがわかりました。

ビタミンKは、それに依存する血液凝固因子（ビタミンK）のポストリボソーム結合過程における重要な補因子です。この物質は、生体活性の発現に必要なタンパク質内のγ-カルボキシグルタミン酸残基の結合過程を助けます。

ワルファリンは、ビタミンK1エポキシドの再生プロセスを遅らせることで、血液凝固因子の結合に作用します。抑制の強さは投与量によって異なります。ワルファリンの薬用量は、肝臓で産生されるビタミンKの血液凝固系の各因子の活性型の総量を約30～50%減少させます。

抗凝固作用は服用後24時間で発現しますが、72～96時間後に最大の効果を発揮します。ワルファリンのラセミ体混合物を単回投与した場合の作用持続時間は2～5日です。この成分の効果は、毎日服用することで増強されます。

抗凝固薬は、既に形成された血栓に直接作用することはなく、虚血の影響を受けた組織を修復することもできないことにも留意する必要があります。血栓が既に形成されている場合、抗凝固薬による治療は、血栓の大きさの拡大と、死亡を含む重篤な疾患を引き起こす可能性のある血栓塞栓症の発症を防ぐことを目的としています。

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薬物動態

ワルファリンはR体とS体の混合物です。ヒトにおけるS体エナンチオマーはR体エナンチオマーよりも活性が高く（2～5倍）、半減期はR体の方が長くなります。

経口投与後、物質は消化管からほぼ完全に吸収され、最初の 4 時間で最高レベルに達します。

静脈内注射と経口投与の分布容積値に有意な差はありません。分布濃度は非常に低く、約0.14 L/kgです。分布期間は6～12時間です。この物質は胎盤関門を通過し、母体濃度に近い値に達しますが、母乳中では認められません。薬物の約99%は血漿タンパク質によって合成されます。

本物質は不活性な分解生成物の形で排泄されます。本剤は、肝ミクロソーム酵素（ヘムタンパク質P-450型）によって立体選択的に代謝され、主に不活性な水酸化分解生成物と還元酵素（この過程でワルファリンアルコールが形成される）に変換されます。後者は弱い抗凝固作用を有します。

有効成分の分解産物は主に腎臓から排泄され、一部は胆汁とともに排泄されます。検出された分解産物は、デヒドロワルファリンと2つのアルコールジアステレオマー、そして4'-、6-、7-、8-、10-ヒドロキシワルファリンです。これらの交換過程には、2C9および2C19と2C8、そして2C18と1A2および3A4が関与しています。2C9は、ヒト肝臓におけるヘムタンパク質P-450の主要な型であり、生体内での抗凝固作用に関与していると考えられます。

ワルファリンは単回投与後、終末半減期は約1週間ですが、実際の半減期は20～60時間（平均40時間）です。R体ワルファリンのクリアランス速度はS体ワルファリンの半分ですが、分布容積が同程度であるため、R体の半減期はS体よりも長くなります。R体の半減期は約37～89時間であるのに対し、S体の半減期は21～43時間です。

放射性標識ワルファリンを用いた試験では、摂取した薬剤の92%以上が尿中に回収されることが示されています。薬剤のごく一部は変化せずに排泄され、主に分解産物の形で排泄されます。

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投薬および投与

この薬は1日1回、同じ時間に服用します。治療期間は、INR指標を考慮して医師が処方します。この薬を初めて服用する方は、最初の4日間は1日5mgの初期用量を処方されます。5日目からは、1日2.5～7.5mgの服用量に切り替えます（より正確な投与量は、患者の状態と指標によって異なります）。

ワルファリンを以前服用していた場合、必要な初期投与量は維持用量の2倍です（この方法では、2日間服用した後、上記の維持用量で治療を継続します）。治療開始5日目からは、INR値を考慮して投与量を調整します。

小児の初期投与量は、肝機能を考慮して0.1～0.2 mg/kgです。維持量はINR値に応じて決定されます。

高齢者は副作用が起こりやすいため、医師の厳密な管理のもとで治療を受ける必要があります。

機能性肝疾患を患っている人の治療中は、INR 値を継続的に監視する必要があります。

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妊娠中に使用する ワルファリン

妊婦はワルファリンの使用を禁じられています。有効成分は胎盤を通過し、胎児の出血を引き起こす可能性があります。妊娠中にこの薬を使用した母親から生まれた子どもに、発達障害や先天性欠損症が報告されています。生殖年齢の女性へのこの薬の使用リスクを慎重に検討する必要があります。効果的な避妊法の使用の必要性について、注意喚起を行う必要があります。

母乳への移行に関するデータはありますが、その量は非常に微量であるため、乳児の血液凝固に影響を与えることはほとんどありません。ただし、授乳中にワルファリンを使用する場合は、乳児のINR指標を測定する必要があります。この薬剤を大量に服用する場合は、授乳を中止する必要があります。

禁忌

禁忌には次のようなものがあります:

• 薬物の成分に対する不耐性;
• 急性出血の存在;
• 重度の血圧上昇;
• 脳出血;
• 血小板減少症の存在;
• 肝臓または腎臓の病状;
• 出血のリスクが高い（脳出血、胃潰瘍または十二指腸潰瘍、細菌性心内膜炎、重度の損傷）。

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副作用 ワルファリン

薬の使用により、以下の副作用が起こる可能性があります。

• 出血および出血の出現;
• 貧血または好酸球増多の発生;
• 肝臓成分の活性増加、嘔吐、下痢、吐き気を伴う腹痛。
• 発疹、血管炎、皮膚壊死やかゆみ、脱毛症や湿疹など。
• 尿路結石や腎炎の発症。

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過剰摂取

過剰摂取すると、顕微鏡的血尿や歯肉出血を引き起こす可能性があります。

軽度の障害の場合は、薬剤の投与量を減らすか、短期間の投与を中止するだけで十分です。重度の出血の場合は、ビタミンKと血液凝固因子の静脈内投与が必要です。

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他の薬との相互作用

多くの薬剤がワルファリンと相互作用する可能性があります（サリチル酸塩や広域スペクトル抗生物質、クロフィブラートやフェニトイン、NSAID や経口血糖降下薬など）。

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保管条件

ワルファリンは標準条件下（25℃以下の温度）で保管する必要があります。

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賞味期限

ワルファリンは薬剤の製造日から5年間使用できます。

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