肺移植

肺移植は、最適な薬物療法にもかかわらず死亡リスクが高い呼吸不全患者にとって、救命の選択肢となります。最も一般的な適応症は、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症、原発性肺高血圧症です。まれに、間質性肺疾患（例：サルコイドーシス）、気管支拡張症、先天性心疾患も適応となります。

片肺移植と両肺移植は、心臓への病変のないほとんどの肺疾患において、同等の成功率で行われています。ただし、慢性びまん性感染症（例：気管支拡張症）は例外で、この場合は両肺移植が推奨されます。心肺移植は、アイゼンメンジャー症候群および重度の不可逆性心室機能不全を伴うあらゆる肺疾患に適応となります。肺性心は肺移植後にしばしば再発するため、心肺移植の適応とはなりません。片肺移植と両肺移植の実施頻度は心肺移植と同程度であり、少なくとも8倍の頻度で行われています。

相対的禁忌としては、年齢（片肺移植の場合は65歳、両肺移植の場合は60歳、心肺移植の場合は55歳）、喫煙、胸部手術の既往、嚢胞性線維症の患者の一部および一部の医療センターでは死亡リスクを大幅に高めるBurkholderia cepaciaの耐性株による肺感染症などがあります。

ほぼすべての肺は、脳死かつ心機能のある死体ドナーから採取されます。死体ドナーの臓器が移植に適さない場合、生体ドナーの組織片が移植に用いられることは稀です（通常は親子間の移植）。ドナーは65歳未満で、喫煙歴がなく、酸素化（Pa _O2 /Fi _{O2 > 250～300 mmHg）、肺コンプライアンス（VT} 15 ml/kg、呼気陽圧5 cm H2O時における吸気ピーク圧 < 30 cm H2O ）、および気管支鏡検査における肉眼所見の正常によって示される活動性肺疾患がないことが条件となります。ドナーとレシピエントは、解剖学的（X線検査による判定）および/または生理学的（全肺容量）に一致する必要があります。

移植の紹介のタイミングは、閉塞の程度（FEV1、1秒間の努力呼気量、COPD、α1-アンチトリプシン欠乏症、または嚢胞性線維症の患者の場合、FEV - 努力呼気量 < 予測値の 25～30%）、Pa < 55 mmHg、Pa c > 50 mmHg、原発性肺高血圧症の患者の場合、右房圧 > 10 mmHg および最大収縮期圧 > 50 mmHg、疾患の臨床的、放射線学的および生理学的症状の進行などの要因によって決定する必要があります。

肺移植は、現代移植学において依然として最も発展の遅れた分野の一つです。肺移植の成功は、ドナーとレシピエントの適切な選択、拒絶反応の早期診断、免疫抑制の有効性、そして術後の適切な抗感染療法にかかっています。

肺実質または血管の破壊を伴う末期肺疾患の発症は、成人患者における障害および死亡の主な原因の 1 つです。末期肺疾患の治療にはいくつかの移植オプションが開発されており、それぞれに理論的および実際的な利点があります。これらには、肺移植と心肺移植が含まれます。肺移植手順の選択は、主に生来の肺を元の位置に残すことの結果に基づきます。たとえば、対側肺に感染症または重度の水疱性肺気腫がある場合は、片肺移植は適応になりません。交差感染は健康な移植肺に感染する可能性があり、生来の肺の重度の水疱性疾患は大きな灌流換気不均衡と縦隔偏位につながる可能性があります。このような場合は、両肺移植が優先されます。片肺移植は CPB なしでも十分に実行可能であり、出血による合併症はほとんどありません。片肺移植のもう一つの利点は、両肺移植における片気管吻合に比べ、気管支吻合では合併症が大幅に少なく治癒することです。

両肺移植は、末期肺高血圧症の治療において、より良い機能的転帰をもたらす可能性があります。両肺移植には、完全な全身ヘパリン化と広範な縦隔郭清を伴う体外循環（CPB）が必要であり、これらはいずれも術後凝固障害のリスクを劇的に高めます。近年臨床現場で使用されている両側逐次肺移植は、両気管支吻合の利点を併せ持ち、体外循環（CPB）の必要性を排除できるため、両肺ブロック移植の代替となる可能性があります。

右室不全を伴う慢性肺高血圧症の診断では、心肺複合体移植が第一選択となります。しかし、心臓の機能が温存されている場合、末期肺疾患の患者には片肺移植が最適な選択肢となる場合があります。

呼吸器系の解剖学的・生理学的特徴と実質性肺疾患の末期における病態生理学的変化 実質性肺疾患の末期は、拘束性、閉塞性、または感染性のいずれかが病因となります。拘束性肺疾患は、肺の弾力性と伸展性の低下を伴う間質性線維化を特徴とします。線維性疾患の多くは特発性（原因不明）ですが、吸入による損傷や免疫プロセスによって引き起こされることもあります。間質性肺疾患は血管に影響を及ぼし、結果として肺高血圧症を発症します。このカテゴリーの疾患は、機能的には肺容量と拡散能の低下を呈しますが、気流速度は維持されます。

末期閉塞性肺疾患の最も一般的な原因は喫煙による肺気腫ですが、喘息や比較的まれな先天性疾患など、他の原因も存在します。その一つに、重症水疱性肺気腫に関連するα1-アンチトリプシン欠乏症があります。閉塞性疾患では、気道抵抗が大幅に増加し、呼気流量が減少し、残気量が大幅に増加し、換気血流比が破綻します。

嚢胞性線維症と気管支拡張症は、肺疾患の末期における感染性病因です。嚢胞性線維症は、粘液による末梢気道閉塞、慢性気管支炎、気管支拡張症を引き起こします。さらに、肺血管疾患の末期は、原発性肺高血圧症の結果として生じることがあります。原発性肺高血圧症は比較的まれで原因不明の疾患であり、肺動脈の筋性肥大と小径細動脈の線維化による肺動脈圧（PVR）の上昇として現れます。肺動脈床の変形のもう一つの原因は、アイゼンメンジャー症候群やびまん性動静脈奇形を伴う先天性心疾患です。

肺疾患の末期における移植の主な適応は、耐性の進行性悪化、酸素需要の増加、そして二酸化炭素貯留です。移植を決定づけるその他の要因としては、持続的な輸液サポートの必要性の出現、そして身体的および社会的能力の低下が挙げられます。

手術を行うかどうかは、機能障害の進行速度と、右心室が肺高血圧の進行を代償する能力によって決まります。ドナー臓器の入手が限られていることを考慮すると、肺移植の具体的な禁忌としては、重度の栄養失調、神経筋疾患、人工呼吸器依存（呼吸筋の筋力は回復に不可欠であるため）、重度の胸壁変形または胸膜疾患（外科手術および術後人工呼吸を困難にする）、右心室不全の進行またはグルココルチコイド依存（ステロイドによって吻合気道の治癒が阻害されるため）などが挙げられます。

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肺移植：術前準備

術前の肺機能検査と右心カテーテル法、換気/灌流関係、動脈血ガスは、導入中および導入後に起こりうる潜在的な問題を予測するのに非常に有用である。例えば、呼気流量の低下や異常な肺エアートラッピングは低酸素血症と高炭酸ガス血症を悪化させ、マスク換気中および気管挿管後に血行動態不安定を引き起こす可能性がある。PAPの上昇は、片肺換気の開始時または肺動脈の縫合時に右室不全がほぼ突然発生する可能性があるため、CPBの必要性を示している可能性がある。肺高血圧症がない場合でも、ガス交換が非常に損なわれるため、これらの症例には静静脈バイパスデバイスが推奨される。明らかに、全身血圧と肺動脈圧のモニタリングは肺移植において極めて重要であるが、重度の呼吸困難により導入前の内頸静脈カテーテル法が困難になることがある。

片肺移植

片肺移植の手順には、肺切除と新しい肺の移植、そして気管支への移植のために血管柄上で大網を移動させることが含まれます。両肺の損傷が同等で胸膜瘢痕の証拠がない場合、移植には技術的な理由から左肺が選択されます。レシピエントの右肺静脈へのアクセスが左肺よりも困難であること、左気管支が長いこと、そして左肺はレシピエントよりも大きいドナー肺を収容しやすいことなどが挙げられます。多くの外科医は、ドナー肺を摘出する際に気管支ブロッカーと二腔気管支チューブを用いて虚脱させることを好みます。

麻酔導入には迅速挿管法が使用され、心抑制作用およびヒスタミン生成作用のない薬剤（エトミデート、臭化ベクロニウムなど）が優先されます。水疱またはPVRの上昇のある患者、および許容可能な動脈血飽和度を維持するために100％酸素が必要な場合は、二酸化窒素の使用は避けます。高用量オピオイド、強力なIAと長時間作用型筋弛緩薬の組み合わせは、麻酔維持に効果的に使用されます。片肺換気の開始とともに、原則として、ガス交換と血行動態の急激な障害が発生します。これらの状態で酸素化を改善する方法には、従属肺でのPEEP、CPAP、または肺動脈の縫合を伴う独立肺での高頻度換気の使用が含まれます。この時点でPAPが急激に増加すると、右心室不全が発生する可能性があります。

血管拡張薬および／または強心薬は右心系の負担を軽減する可能性があります。これらの薬剤が効果を発揮しない場合は、片肺換気を継続する必要があります。同様に、肺切除術前の肺動脈遮断により血行動態パラメータまたは全身動脈血酸素飽和度が悪化した場合は、体外循環装置（CPI）の使用が必要になる場合があります。

ドナー肺への再灌流が完了すれば虚血期間は終了しますが、グラフトが適切に換気されるまでは、全身動脈血酸素飽和度は通常低いままです。この時点で、グラフトを膨張させるために、気道から分泌物や血液を除去するために気管支鏡が必要になる場合があります。気管支吻合が完了すると、大網は損傷のない血管茎に沿って胸部に移動し、気管支吻合部に巻き付けます。胸部を閉じた後、気管支内チューブを標準的な気管内チューブに交換します。

両肺移植

両肺移植は、原発性肺高血圧症または嚢胞性線維症の患者に最も一般的に使用されています。両肺ブロック移植は仰臥位で実施され、両方の肺を同時に置き換えるため、体外循環の使用が必須です。心停止を用いて、4つの肺静脈口すべてを含む左房断端の吻合を行います。気道は気管レベルで遮断されるため、標準的な気管内チューブが使用されます。気管への全身動脈供給が損なわれているため、気管は血管化大網で包まれます。広範な後心郭清は心臓の神経支配喪失につながることが多く、術後出血の制御が困難です。両肺ブロック移植の適応となる同じコホートの患者に対して、両側逐次単肺移植が導入されましたが、これにより CPB および気管吻合が不要になります。この手術の相対的な欠点は、連続移植の場合、2 回目の肺移植の虚血時間が大幅に長くなることです。

肺移植手術

プロスタグランジンを含む冷たい晶質保存液を肺動脈から肺に注入します。ドナー臓器は、氷冷した生理食塩水でその場で、または人工心肺を介して冷却された後、摘出されます。予防的に抗生物質が投与されます。

片肺移植には後外側開胸術が必要です。生来の肺を摘出し、ドナー肺の気管支、肺動脈、肺静脈の対応する断端を吻合します。気管支吻合では、適切な治癒を得るために、腸重積（片方の端をもう片方の端に挿入する）または大網もしくは心膜で包むことが必要です。利点は、手術手技が簡便であること、人工心肺装置や全身性抗凝固薬（通常は）が不要であること、サイズを正確に選択できること、そして同一ドナーの対側肺が別のレシピエントに適していることです。欠点は、生来の肺と移植肺の換気/灌流不適合の可能性と、片側気管支吻合の治癒不良の可能性です。

両肺移植には胸骨切開または前横切開が必要で、手順は2回の単肺移植と似ています。主な利点は、損傷した組織をすべて完全に除去できることです。欠点は、気管吻合部の治癒が不良なことです。

心肺複合体移植には、肺心臓バイパス術を伴う胸骨内側切開術が必要です。大動脈、右心房、気管の吻合部が形成され、気管吻合部は分岐部直上に形成されます。主な利点は、移植片機能の向上と、冠動脈気管支側副血行路が心肺複合体内に位置するため気管吻合部の治癒がより確実になることです。欠点は、手術時間が長く、人工循環装置が必要であること、サイズの正確な選択、1人の患者に対して3つのドナー臓器を使用することです。

移植肺の再灌流前に、レシピエントにはしばしばメチルプレドニゾロンが静脈内投与されます。免疫抑制療法の通常のコースには、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリンまたはタクロリムス）、プリン代謝阻害薬（アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル）、およびメチルプレドニゾロンが含まれます。抗胸腺細胞グロブリンまたはOKTZは、移植後最初の2週間は予防的に投与されます。グルココルチコイドは、気管支吻合部の正常な治癒を促すために中止される場合があり、その場合は他の薬剤（例：シクロスポリン、アザチオプリン）の高用量投与に置き換えられます。免疫抑制療法は無期限に継続されます。

免疫抑制療法にもかかわらず、ほとんどの患者で拒絶反応が発現します。症状と徴候は、超急性型、急性型、慢性型で類似しており、発熱、呼吸困難、咳嗽、SaO2の低下_、 X線写真上の間質浸潤、および10～15%を超えるFEVの低下などが挙げられます。超急性拒絶反応は、移植手術中の虚血性障害によって引き起こされる早期の移植片機能不全と区別する必要があります。診断は、小血管の血管周囲リンパ球浸潤を明らかにする気管支鏡下経気管支生検によって確定されます。静脈内グルココルチコイドは通常効果的です。再発性または難治性の症例の治療は多岐にわたりますが、高用量グルココルチコイド、エアロゾル化シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、およびRT-β-グルコースなどがあります。

慢性拒絶反応（1年以上経過後）は患者の50%未満に発生し、閉塞性細気管支炎、または頻度は低いものの動脈硬化症として現れます。急性拒絶反応は慢性拒絶反応のリスクを高める可能性があります。閉塞性細気管支炎の患者は、咳嗽、呼吸困難、1秒量減少を呈しますが、気道疾患の身体的または放射線学的所見の有無は問いません。鑑別診断において肺炎を除外する必要があります。診断は気管支鏡検査と生検によって行われます。特に効果的な治療法はありませんが、グルココルチコイド、抗胸腺細胞グロブリン、OCTG、吸入シクロスポリン、および再移植が検討される場合があります。

最も一般的な手術合併症は、気管または気管支吻合部の治癒不良です。片肺移植患者の20%未満に気管支狭窄が認められ、呼吸困難や気道閉塞を引き起こします。これは拡張術とステント留置術で治療可能です。その他の手術合併症としては、反回神経または横隔膜神経の損傷による嗄声や横隔膜麻痺、胸部迷走神経の損傷による消化管運動障害、気胸などがあります。一部の患者では、肺静脈と心房の縫合による伝導変化が原因で、上室性不整脈が発生することがあります。

肺移植の予後はどのようなものですか?

1 年生存率は、生体ドナー移植では 70 %、死体ドナー移植では 77 % です。全体では、5 年生存率は 45 % です。死亡率は、原発性肺高血圧症、特発性肺線維症、またはサルコイドーシスの患者では高く、COPD または α1-アンチトリプシン欠乏症の患者では低くなります。死亡率は、両肺移植よりも片肺移植の方が高くなります。1 か月以内の死亡原因として最も多いのは、一次性移植不全、虚血および再灌流障害、サイトメガロウイルスを除く感染症 (肺炎など) です。1 か月から 1 年までの間で最も多い原因は感染症で、1 年後には閉塞性細気管支炎です。死亡の危険因子としては、サイトメガロウイルス不適合（ドナー陽性、レシピエント陰性）、HLA-DR不適合、糖尿病、および機械的人工呼吸器または強心薬による補助の既往歴などが挙げられます。疾患の再発はまれですが、間質性肺疾患の患者ではより多く見られます。過換気反応のため、運動耐容能はある程度制限されます。心肺移植の1年生存率は、患者および移植片全体で60%です。

肺移植後の患者の状態の評価

肺移植後の患者の術後治療には、強力な呼吸サポートと、拒絶反応と肺感染症の鑑別診断が含まれ、そのために柔軟な気管支鏡を用いた経気管支生検が使用されます。早期呼吸不全は、温存または再灌流障害によって発生する可能性があり、顕著な動脈肺胞酸素勾配の存在、肺組織の弾性の低下（低い肺コンプライアンス）、および低い心臓充満圧にもかかわらず実質浸潤の存在によって特徴付けられます。このような場合、通常はPEEPによる機械的換気が使用されますが、新しく修復された気道の吻合の特殊性を考慮して、吸入圧は最小値に維持されます。FiO2も、十分な血液飽和度を得られる最低値に維持されます。

出血、血胸および気胸、早期の移植片機能不全、長期間の人工呼吸器の必要性などの外科的合併症に加えて、肺移植では感染性合併症のリスクが極めて高くなります。肺は、移植された臓器の中では環境に直接さらされるという点で独特です。リンパドレナージの障害、繊毛上皮機能の不十分さ、気道を横切る縫合線の存在など、これらの要因と他の要因により、移植された肺の感染に対する感受性が高まります。術後 1 ヶ月間は、細菌が肺炎の最も一般的な原因です。この期間を過ぎると、CMV 肺炎が最も一般的になります。肺移植後に急性拒絶反応が発生することはよくありますが、臨床的特徴のみに基づいて感染症と区別することは困難です。拒絶反応の治療に使用されるコルチコステロイドは肺炎を悪化させ、全身性敗血症を促進する可能性があるため、この区別は非常に重要です。気管支鏡検査中に採取された気管支肺胞洗浄液または喀痰サンプルは、感染性病因の診断に有用となる場合があります。拒絶反応の診断を確定するには、経気管支肺生検または開胸肺生検が必要です。

出血は、両肺一括移植後の最も一般的な合併症であり、特に胸膜疾患やアイゼンメンジャー症候群の患者で、縦隔に広範な側副血行路を有する場合に顕著です。横隔神経、迷走神経、反回神経は肺移植中に大きなリスクにさらされ、これらの神経損傷は人工呼吸器からの離脱や適切な自発呼吸の回復を困難にします。ほとんどの気管支吻合部は通常、一次治癒しますが、ごく稀に気管支瘻が狭窄につながることがありますが、シリコンステントと拡張術で治療可能です。一方、気管吻合不全は、しばしば致死的な縦隔炎を引き起こします。心肺移植後には、小さな呼吸細気管支の破壊を特徴とする閉塞性細気管支炎が報告されています。

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