高ビリルビン血症

胆汁色素ビリルビンの血中濃度の上昇によって引き起こされる臨床状態は、高ビリルビン血症と定義され、通常は基礎にある病気または病状の兆候です。

ICD-10では、成人の高ビリルビン血症はE80.7（特定不能なビリルビン代謝障害、代謝障害の項）、乳児の高ビリルビン血症はP59.0（周産期に発生する特定の病態、新生児黄疸の項）に分類されます。また、黄疸を伴わない高ビリルビン血症は、血液検査で検出された正常範囲からの逸脱（R17.9）として分類されます。

疫学

いくつかの臨床研究によれば、黄疸と同義の高ビリルビン血症の有病率は一般人口の約 4 ～ 12% と推定されています。

症例の 46% はウイルス性肝炎、症例の 30% はアルコール性肝疾患、症例の 2% は溶血性貧血、症例の 2% はジルベール症候群に関連しています。

ウイルス性肝炎による血中ビリルビン値の上昇は、通常、若年患者に見られ、肝硬変や肝臓がんの患者では高齢者に見られます。

生後数日間で、満期出産した健康な新生児の約 60 ～ 80 % に、ある程度の高ビリルビン血症が発生します。これは、3 分の 2 のケースで生理的な理由によります。

また、母乳で育てられた赤ちゃんの約10％は、生後数週間以内に持続性黄疸（ルーシー・ドリスコル症候群）を経験します。

原因 高ビリルビン血症

「期限切れ」の赤血球の自然な代謝分解（生理的溶血）の過程で、タンパク質とヘム（鉄を含む非タンパク質成分）からなる酸素を運ぶ血液色素であるヘモグロビンも破壊されます。ヘムの分解過程では、まず胆汁色素であるビリベルジンが形成され、次に単核食作用系のマクロファージの酵素の助けを借りて、肝臓でビリルビンが生成されます。ビリルビンは胆汁中に入り、腸管へと送られます。ごくわずかな量が血液中に入り、その含有量は通常1～1.2 mg/dl（17 μmol/L）を超えません。

しかし、特定の疾患や病状では、この指標が異常に高くなることがあります。つまり、血中ビリルビン値の上昇は病気ではなく、病理学的プロセス、つまりビリルビン代謝の異常の兆候です。

原因は通常、肝外性と肝内性に分けられます。肝内性の原因としては、以下のものが挙げられます。

• ウイルス性（A、B、C、D、E、HSV）、アルコール性、自己免疫性、薬剤性肝炎。
• 肝内胆汁うっ滞- 胆汁の停滞;
• アルコール性肝疾患;
• 肝臓の栄養異常および機能障害、特に脂肪肝疾患、肝硬変および肝腫瘍。
• サルコイドーシスと肝アミロイドーシス。

専門家は、高ビリルビン血症の肝外原因として以下を挙げています。

• 胆管の炎症により胆管狭窄が起こる。
• 胆石症 –胆石疾患;
• 総胆管結石（総胆管結石）
• 肝外胆汁うっ滞は、総胆管または膵臓の嚢胞、ならびに胆道括約筋の機能不全によって起こります。
• 膵臓の急性および慢性の炎症 -膵炎;
• 胆嚢、胆管、または膵臓の悪性腫瘍。
• 溶血性貧血（赤血球の破壊の増加に関連する）
• 薬剤性溶血性貧血。

妊娠中の高ビリルビン血症は、その 3 分の 2 が妊娠後期に発生し、胆嚢内の結石の存在と胆汁の流出の遅れ (妊娠性肝内胆汁うっ滞) および赤血球の溶血の加速 (子癇前症の合併症) の両方が原因で起こることがあります。

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• 血中ビリルビン値上昇の原因
• 黄疸の原因

危険因子

全身血流中のビリルビン濃度の上昇に伴うビリルビン代謝障害のリスクは、以下の要因によって増加します。

• 寄生虫病因による肝臓の炎症プロセス（ネコ吸虫、エキノコックス、肝蛭、リーシュマニア、住血吸虫などの感染の場合）
• アルコール乱用;
• 胆嚢または肝臓の悪性腫瘍、ならびに白血病。
• 遺伝性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、鎌状赤血球貧血。
• 体内の酸塩基バランスの乱れ -代謝性アシドーシス;
• 血液中の肝臓で合成されるアルブミンのレベルの低下 - 低アルブミン血症。
• 溶血性輸血反応;
• 敗血症;
• 肝移植における拒絶症候群。

小児の場合、そのような要因には、先天性 B 型肝炎、先天性肝線維症、カロリ症候群または疾患 (肝内胆管の内腔の先天性拡大)、代謝性疾患、無効赤血球生成および骨髄過形成 (例: 骨髄異形成症候群) が含まれます。

病因

高ビリルビン血症の発症はビリルビン代謝の障害に基づいており、この臨床症状の病因は、赤血球の分解産物を適切に変換できないこと、または赤血球の分解産物を体内から除去できないこと（胆管の閉塞または肝細胞の損傷による）、あるいは赤血球の破壊が加速すること（溶血の増加）のいずれかによって引き起こされます。

血中の総ビリルビンは、間接ビリルビン（遊離型、非結合型、非抱合型）と直接ビリルビン（結合型、抱合型）に分けられます。そして、血中のどちらのビリルビン値が異常に高いかによって、この臨床症状には様々な種類があります。

• 間接型高ビリルビン血症または非抱合型高ビリルビン血症（遊離ビリルビン含有量が85%を超えるもの）
• 直接型高ビリルビン血症または抱合型高ビリルビン血症。

ビリルビン抱合とは？成人は平均して体重1kgあたり4mgのビリルビンを生成します。肝細胞では、UDP-グルクロン酸転移酵素（ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素、またはUDPGT）の作用により、生理液には溶けないが脂溶性の遊離ビリルビンまたは間接ビリルビンとグルクロン酸（β-D-グルクロン酸）が結合（抱合）されます（ラテン語のconjugatioに由来）。このプロセスはグルクロン酸抱合と呼ばれ、ビリルビンだけでなく、この酸（可溶性グルクロン酸抱合体を形成する）と結合することで、外因性および内因性の有害物質、さらには薬物代謝物が体外に排出されます。

こうして、遊離状態のビリルビンは結合型ビリルビンへと変化します。血液中の抱合型ビリルビン、すなわち直接ビリルビン（ビリルビンジグルクロン酸抱合体）は水溶性で、体への毒性が低くなります。MRP2タンパク質（多剤耐性）の助けを借りて、肝細胞の細胞膜を通過し、毛細胆管に入ります。抱合型ビリルビンはここから胆汁とともに小腸に分泌され、ごく一部は再吸収されて肝臓に戻り、大部分は腎臓で濾過され、尿とともに体外に排出されます。胆汁とともに非抱合型ビリルビンの一部は腸に入り、腸内細菌叢の酵素の作用を受けて、ステルコビリン（便とともに排泄される）とウロビリンに変換され、尿とともに排泄されます。

ギルバート症候群およびクリグラー・ナジャー症候群における非抱合型高ビリルビン血症の病因は、UDFGT 酵素の欠損によるビリルビン抱合の違反と正確に関連しています。

肝炎、様々な原因による肝炎、肝内および肝外胆汁うっ滞、胆管または胆管の狭窄により、抱合型ビリルビンの除去に問題が生じ、抱合型（直接型）高ビリルビン血症を引き起こします。さらに、これらの病態では、リソソーム酵素β-グルクロニダーゼが活性化され、ビリルビングルクロン酸抱合体の脱抱合が起こり、血中の遊離ビリルビン濃度が上昇します。

デュビン・ジョンソン症候群およびローター症候群における血中ビリルビン値の上昇の病態生理学的メカニズムも、体内のビリルビン排泄能力の低下によって説明されます。これらの異常を有する患者における間欠性または慢性の高ビリルビン血症は抱合型です。これらの症候群はすべて、遺伝性または先天性の高ビリルビン血症です。

遺伝的に決定された肝酵素 UDFGT の欠乏と輸送タンパク質の遺伝子の変異を伴うすべての症候群では、慢性の高ビリルビン血症が発生します。

これらの症候群における非抱合型非溶血性高ビリルビン血症は、機能性高ビリルビン血症または良性高ビリルビン血症と定義されます。血中ビリルビン値の上昇は、トランスアミナーゼおよびアルカリホスファターゼ値の中等度の上昇を伴い、慢性または一過性の黄疸を伴いますが、肝臓の構造変化や機能不全、胆汁うっ滞、赤血球破壊の増加は伴いません。

溶血性高ビリルビン血症は、赤血球の分解が加速または増加し（前述の赤血球酵素であるG6PDおよびピルビン酸キナーゼの合成不足を含む）、ビリルビン生成が増加する間接型高ビリルビン血症を指します。溶血性貧血の場合と同様に、肝臓は大量のビリルビンのグルクロン酸抱合および変換に対処できず、非抱合型ビリルビンの濃度が上昇します。

症状 高ビリルビン血症

血中ビリルビン値が上昇すると（2mg/dlまたは34μmol/リットル以上）、黄疸が現れます。その最初の兆候は、皮膚、粘膜、白目の黄変（非抱合型ビリルビンの沈着による）、尿の黒化、便の変色、皮膚のかゆみなどです。詳細は「黄疸の症状」をご覧ください。

非抱合型高ビリルビン血症は肝上性（溶血性）黄疸として現れますが、抱合型高ビリルビン血症は、肝機能障害を伴う肝性（実質性）黄疸と、便に脂肪が混じる（脂肪便）、腹痛、吐き気、嘔吐、体重減少を伴う肝下性（機械的）黄疸の両方を特徴とします。

高ビリルビン血症の程度は、血清中の総ビリルビンのピーク値によって決まります。

• 第一段階では、総ビリルビン値は12～15 mg/dlの範囲です。
• 2 度目 – 15～20 mg/dl;
• ３度目 – 20～30 mg/dl
• 4 度では、血清中の総ビリルビン値は 30 mg/dl 以上になります。

血清ビリルビン値が 2.5-3 mg/dl を超える場合、眼の強膜が黄色くなる黄疸の臨床像を評価するのが最適です。

合併症とその結果

黄疸のある患者の中には、長期的な影響を経験せずに完全に回復する人もいますが、他の患者では、高ビリルビン血症と黄疸の出現が生命を脅かす状態の最初の兆候となる場合があります。

合併症の種類と結果の重篤度は、黄疸を引き起こした血液中のビリルビン値の上昇の根本的な原因によって異なります。

成人における潜在的な合併症としては、貧血、慢性肝炎、電解質異常、出血、肝機能障害、腎不全などが挙げられます。

妊娠中の高ビリルビン血症の起こりうる合併症として、専門家は早産、血液凝固の低下による出産時の重度の出血のリスクを伴うビタミンK欠乏、胎児窮迫、羊水中への胎便の混入、新生児の呼吸障害などを挙げています。

新生児における最も深刻な合併症は脳機能障害です。非抱合型ビリルビンは神経毒性があり、全身血流中のビリルビン濃度が著しく上昇すると（20～25mg/dl以上）、血液脳関門を通過して脳に入り込み、脳の基底核と皮質下核に沈着し、中枢神経系に損傷を与えます。新生児では、この合併症は核黄疸と呼ばれ、生存者の多くは脳性麻痺、聴覚障害、視覚障害を経験します。

診断 高ビリルビン血症

高ビリルビン血症の診断には、病歴（家族歴を含む）および身体検査のほか、血液検査（一般値、ヘモグロビンおよびアルブミン値、血中総ビリルビン）、肝機能検査（主要肝酵素の活性を判定）、アルカリホスファターゼ、UDP-グルクロン酸トランスフェラーゼ（UDP-グルクロン酸トランスフェラーゼ）、肝炎ウイルス抗原、α-1アンチトリプシン、クームス抗グロブリン検査などの臨床検査が含まれます。

機器による診断法として、肝臓および胆管のX線検査、胆汁シンチグラフィー、超音波胆嚢造影、放射性同位元素による肝胆道シンチグラフィー、腹腔の超音波検査（CTまたはMRI）が使用されます。

差動診断

高ビリルビン血症の鑑別診断には、ビリルビン代謝の先天性および後天性疾患、その肝内および肝外原因、ヘモグロビン尿症およびその他の異常ヘモグロビン症、薬剤性黄疸などが含まれます。

詳細については、「黄疸の診断」を参照してください。

処理 高ビリルビン血症

成人では、高ビリルビン血症自体は治療を必要とせず、黄疸という形で現れる症状に対して治療を行います。黄疸の治療は、その根本的な原因によって大きく異なります。

ウイルス性肝炎には、抗ウイルス薬および免疫調節薬（ペギントロン、リバビリンなど）、アデメチオニンまたはヘプトラルが使用されます。脂肪肝浸潤にはヘパメルツ、寄生虫性肝侵入には駆虫薬（メベンダゾールなど）、胆汁性肝硬変にはヘパレックス、エッセンシャルフォルテN、シリマリンなどが使用されます。

胆汁うっ滞の場合は、胆汁分泌促進薬を処方して治療します。

フェノバルビタールは、小児の血中間接ビリルビン濃度を低下させるために使用できます（1日2回、1週間、1.5～2.0mg/kg）。この薬剤は、主な作用（抗けいれん作用、鎮静作用、睡眠作用）に加え、肝臓のミクロソーム酵素系を刺激し、肝酵素を誘導し、ビリルビンのグルクロン酸抱合を促進します。

また、新生児黄疸に対しては、5日間以内（1日総投与量10mg/kg）であれば、肝臓におけるグルクロン酸抱合を活性化する肝保護剤であるジキソリンを使用することができます。副作用として、吐き気が報告されています。

重症の場合は、免疫グロブリンを静脈内に投与し、血漿交換や交換輸血を行います。

高ビリルビン血症の光線療法は、波長450～470nmの青色光を用いた新生児黄疸の理学療法です。皮膚に照射されると、皮下層にある非抱合型ビリルビンが光波を吸収し、光酸化反応によって水溶性異性体が形成されます。この異性体は血流に入り、胆汁と尿中に排泄されます。

赤血球の溶血による貧血の場合は、輸血が必要になることがあります。また、胆管内の結石の除去、胆管の拡張、胆管嚢胞や膵臓嚢胞の摘出、胆汁の流出を妨げる腫瘍の摘出など、外科的治療が必要になる場合もあります。

高ビリルビン食も推奨

防止

成人の高ビリルビン血症と黄疸は予防できますか？ワクチン接種はA型肝炎とB型肝炎の予防に役立ちます。胆嚢に胆石が形成されるのを防ぐには、血中コレステロール値を正常化し、余分な体重を減らし、脂肪分の多い食品や揚げ物を避け、運動量を増やすことが必要です。アルコールを乱用しなければ、アルコール性肝炎やアルコール性肝疾患の危険はありません。

さらに、肝臓へのダメージを防ぐために、薬は医師の処方に基づいて、指示通りにのみ服用する必要があります。

衛生規則に従うことで、肝臓に影響を与える寄生虫の侵入を避けやすくなります。

また、Rh因子が陰性の新生児の高ビリルビン血症と黄疸を予防するために、母親は特定の時期に抗Rh免疫グロブリンを投与してRh同種免疫療法を受けます。

予測

高ビリルビン血症および黄疸を呈する患者の予後は、血中ビリルビン値の上昇の根本原因によって異なります。原因を除去できれば、予後は良好です。しかし、病状の重症度、合併症の発症、および他の疾患の存在は、個々の患者の予後に決定的な影響を及ぼす可能性があります。

母乳哺育症候群（ルーシー・ドリスコル症候群）の予後は良好で、黄疸は子供が2.5～3か月になるまでに自然に消えます。

新生児の生理的黄疸の場合も赤ちゃんは回復しますが、乳児の約 10% は高ビリルビン値が持続し、深刻な合併症を引き起こす可能性があります。