アルコール性肝疾患

アルコール性肝臓障害（アルコール性肝疾患） - アルコール性飲酒の長期にわたる体系的使用によって引き起こされる肝臓の構造および機能的能力の様々な違反。

アルコールは脂肪性肝炎からアルコール性肝炎（多くの場合、この段階は中間と考えられる）および肝硬変に進行し得る多数の肝障害を引き起こす。

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疫学

西洋のほとんどの国では、アルコール消費量が高くなっています。米国では、1人あたりの年間消費量は10リットルの純エタノールで推計されています。1500万人がアルコールを乱用したり、アルコールに頼ったりしています。男性と女性の比率は11：4です。

一部の国では、肝疾患の一般的な構造におけるアルコール性病変の割合は30〜40％に達しています。

アルコール乱用者全員が肝障害を発症するわけではありません。したがって、剖検データによると、アルコール中毒患者の肝硬変の罹患率は約10〜15％である。アルコール性肝硬変の発症に対する何人かの素因に関連するものは知られていない。

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原因 アルコール性肝疾患

アルコール性肝疾患の発症における主な病因は、アルコール消費量、アルコール乱用期間（通常8年以上）、食糧配給、遺伝的および代謝的特徴である。感受性の高い人々の中には、アルコール使用の回数と期間、および疾患の発症との間に線形相関があります。例えば、毎日の使用で少量のアルコール（女性で20g、男性で60g）を数年間使用すると、重篤な肝障害を引き起こす可能性があります。

2〜4週間の1日当たり60g以上の消費は、健康な男性においても脂肪性肝炎を引き起こす。1日あたり80グラムの使用はアルコール性肝炎につながり、1日あたり160グラムは10年間肝臓の肝硬変につながる可能性があります。アルコール含量は、アルコールのパーセンテージで飲料の量（ml）を掛けることによって推定される。例えば、40度の80度飲料には約16mlの純アルコール（40％アルコール飲料）が含まれています。アルコール1ミリリットルあたり約0.79グラム含まれていますが、レベルは様々ですが、アルコールの割合はほとんどの種類のビールで約2-7％、ほとんどのワインでは10-15％です。

アルコール依存症の患者のわずか10〜20％が肝硬変を発症する。女性は胃粘膜に低アルコール - デヒドロゲナーゼ含量があるため、最初のパスでのアルコール酸化の量が減少するため、女性は男性よりも感受性が高くなります（体重を考慮しても）。

アルコール性肝疾患は、遺伝的素因を有する家系（例えば、アルコールを排除する細胞質酵素の欠乏）においてしばしば見られる。栄養失調、特にエネルギータンパク質の欠乏は、この疾患に対する感受性を高める。他の危険因子には、不飽和脂肪の多い食事、肝臓での鉄貯蔵、およびC型肝炎ウイルスの同時感染が含まれる。

徴候の重症度およびアルコール性肝障害の頻度は、アルコール摂取の回数および持続時間に依存する。安全で危険な飲酒地域の量的境界については、異なる視点がある。

1793年、Matthew Baileyは肝硬変とアルコールの関係について報告しました。過去20年間に、アルコール消費は肝硬変による死亡率と相関していた。米国では、肝硬変は成人男性の4番目に多い死亡原因である。アルコール性肝疾患の蔓延は、宗教的およびその他の伝統に加えて、アルコールと収益のコストの比に大きく依存します。アルコールのコストが低いほど、人口の低い社会経済的集団に影響を受けます。

ほとんどすべての国でアルコール消費量が増加しています。しかし、過去20年間で、フランスはそれを減少させており、それは明らかに政府によって行われた反アルコール宣伝と関連している。米国では、アルコール飲料、特に強いアルコールの消費も、おそらくライフスタイルの変化によって減少しました。

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危険因子

肝臓のアルコール性肝硬変に罹患している大規模な群の男性で摂取されたアルコールの量は、平均160グラム/日で8年間であった。1日当たり160グラム未満を飲んだ調査対象者の40％がアルコール性肝炎、前胸部紅斑病変が検出された。ほとんどの人にとって、危険なアルコール摂取量は1日当たり80グラム以上です。アルコール使用期間によって重要な役割が果たします。未満5歳のための一日あたりのアルコールの160グラムの平均を消費する患者、肝硬変を開発した約21年前からアルコールを大量に消費する50人の患者の50％が、肝硬変やアルコール性肝炎のいずれかを検出されませんでした。

肝臓の損傷は、使用されるアルコールの種類に依存せず、その中のアルコール含有量にのみ関連しています。非アルコール飲料成分は、一般的に非肝毒性である。

アルコールの継続的な毎日の使用は、肝臓が再生能力を有する定期摂取よりも危険である。週2日以上はアルコールを飲みません。

アルコール依存症の程度が低い人では、アルコール性肝疾患が発症します。これらの人々は、通常、禁断症状の重篤な症状を示さない。彼らは長年に渡って大量のアルコールを摂取することができ、したがって肝障害を発症するリスクが高くなります。

アルコールの安全な使用の境界

金庫の境界 アルコールを飲む		専門家グループ
男性	女性
38-60 g /日	16〜38 g /日	フランス国立医学アカデミー（1995）
24 g /日まで	最大16g /日	イギリスの保健教育省（1991） 米国科学審議会（1995）
20-40 g /日（140-280 r /週）	最大20g /日（140g /週まで）	WHO（コペンハーゲン、1995年）

アルコール10gは、ウォッカ25ml、ワイン100ml、ビール200mlに相当します。

肝臓のアルコール投与量に対する毒性および毒性が低い

線量	アルコール/ウォッカの金額	時間間隔
比較的安全な線量	アルコール210ml（ウォッカ530ml）または 30mlのアルコール（76mlのウォッカ）	週 日
危険な線量	80〜160mlのアルコール（200〜400mlのウォッカ）	日
非常に危険な線量	160 ml以上のアルコール（400 ml以上のウォッカ）	日

注：用量は男性の場合、女性の場合は2/3である。

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セックス

現在、女性のアルコール依存症が増加しています。これは、アルコール飲料の使用とその利用可能性に対する社会のより寛容な態度によるものです。女性はアルコール依存症を起こす可能性は低い。彼らは病気の後の段階で医者に行き、肝臓の損傷に対してより敏感であり、治療後に再発することが多い。女性の標準用量を使用した後の血中のアルコール含量が高いことは、アルコール分布の量が少ないことに起因する可能性がある。アルコール性肝炎の背景には、たとえアルコールの使用を中止しても、より頻繁に肝硬変が発症します。

さらに、女性においては、アルコールの代謝に関与するアルコールデヒドロゲナーゼ（AlkDG）の胃粘膜中の含有量が減少する。

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遺伝学

アルコール使用の行動パターンは遺伝しているが、アルコール性肝臓障害に対する感受性に関連する遺伝的マーカーは存在しない。異なる人々のアルコールの排泄の程度は、少なくとも3回変化する。アルコール依存症の頻度は、遺伝性の欠損の存在を確認する双晶性双生児よりも、単子宫症候群で高い。

現代の研究では、主組織適合性複合体の遺伝子とアルコール性肝疾患との関連について明白な結論を出すことはできない。

アルコールの除去の程度の差は、酵素系の遺伝的多型に起因する可能性がある。AlkDGは第4染色体上に位置する5つの異なる遺伝子によって決定される.AlkDGの異なるアイソザイムを有する人々は、アルコールの排除の程度が異なる。この酵素（AlkDG2およびAlkDG3）の最も活性な形態の多型は、アセトアルデヒドの急速な蓄積がアルコールに対する耐性を低下させるため、保護価値を有する可能性がある。しかしながら、そのような人がアルコールを摂取すると、より多くのアセトアルデヒドが形成され、肝疾患を発症するリスクが増大する。

さらに、アルコールはミクロソームシトクロムP450-II-E1によって代謝される。それをコードする遺伝子がクローニングされ、配列決定されたが、アルコール性肝障害の発症におけるこの遺伝子の種々の変異体の役割は研究されていない。

アセトアルデヒドは、アルデヒド脱水素酵素（AldDG）によってアセテートに変換される。この酵素は、4つの異なる染色体上の4つの異なる遺伝子座によって決定される。主なミトコンドリア酵素であるAldDHH2は、アルデヒドの酸化の大部分を担っています。アセトアルデヒドのアルコール反応を飲んだ後彼らの外観を説明AldDGN2は、中国と日本の50％で検出された不活性型、しばしば混乱にそれらを導く、「点滅」。この現象は、東部でアルコールを飲むのを防ぎ、アルコール性肝障害を発症する危険性を減少させます。しかし、AldDGN2をコードする遺伝子についてヘテロ接合、アセトアルデヒドの代謝が破壊されると、アルコール性肝疾患を発症するリスクが高いに起因することができます。

線維形成の形成に関与する酵素をコードする遺伝子の多型は、線維形成に対するアルコールの刺激効果に対する個々の感受性を決定する上で重要であり得る。

おそらく、アルコール性肝障害に対する感受性は、個々の遺伝子欠損と関連するのではなく、多くの遺伝子の全体的な相互作用と関連している。アルコール依存症およびアルコール性肝障害は多発性疾患である。

電源

アルコール性肝硬変を有する安定した患者では、タンパク質含量の減少は肝疾患の重症度と関連している。、アルコールを乱用自分の人生の状況に応じて人に摂食障害の重症度：タンパク質の減少流入の厳しい社会経済状況や削減エネルギー値には、多くの場合、有利な社会的状況や栄養肝臓損傷のに対し、肝臓の損傷が先行明らかにされていません栄養と関連している。この場合、種特異的な相違が動物において明らかにされる。アルコールを摂取したラットでは、肝臓の損傷は栄養の減少のみで発症し、ヒヒの肝硬変は通常の栄養で発症する。アカゲザルでは、食品中のコリンとタンパク質の含有量を増やすことによって、アルコール性肝障害の発症を防ぐことができます。カロリーの日常の要件の3分の1をカバーする量のアルコールを含む完全な食事を得る代償性肝疾患を持つ患者に、症状が徐々に改善することが示されています。同時に、アルコールからは控えるが食事中のタンパク質含量は低いが、肝機能は改善されない。栄養失調と肝毒性は共力剤として働くことができます。

アルコールは、コリン、葉酸および他の栄養素のための最低限の1日の必要量を増加させることができる。栄養素、特にタンパク質の欠乏は、肝臓中のアミノ酸および酵素の含量を減少させ、したがってアルコールの毒性作用に寄与し得る。

アルコールと栄養失調の両方が肝毒性効果の発達に役割を果たすことが示唆されている。アルコールの役割はより重要です。おそらく、最適な栄養状態では、肝臓を傷つけることなく一定量のアルコールを摂取することができます。しかし、アルコールの毒性濃度が閾値を超えている可能性もあります。超えた場合、食事の変化は保護効果をもたらさない可能性があります。

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病因

アルコールは胃や小腸から容易に吸収されます。アルコールは沈着しない。90％以上が酸化によって代謝される。最初の製品-アセトアルデヒド崩壊は - （約80％の代謝を担当する）ALCO-goldegidrogenazyを含む3つの酵素反応、チトクロームP-450 2E1（CYP2E1）、およびカタラーゼによって形成されています。

肝臓におけるアルコールの酸化は2段階で行われる：

• 水素の放出によるアセトアルデヒドへの酸化;
• アセトアルデヒドを酢酸に酸化し、次いでこれをアセチルコエンザイムAに変換する。

エタノールの代謝は、3種の酵素系によって肝細胞中で行われる。

1. アルコールデヒドロゲナーゼ（ADH）系。ADHは、肝細胞の細胞質の液体部分である細胞質ゾルに局在する。この酵素の助けを借りて、エタノールはアセトアルデヒドに酸化されます。この反応は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）の存在を必要とする。エタノールがアセトアルデヒドに酸化されると、エタノール水素がNAD +に還元され、NADHに還元され、肝細胞の酸化還元電位が変化する。
2. シトクロムP-450依存性ミクロソームシステム（MCSE）。この系の酵素は、肝細胞の平滑な細胞質ネットワークのミクロソームに位置する。MCSEはエタノールのアセトアルデヒド代謝と薬物の解毒を行います。アルコールが誤用されると、滑らかな細胞質ネットワークの増殖が起こる。
3. エタノール代謝の触媒系は、細胞質およびミトコンドリアのペルオキシソームに存在する。オキシダーゼ酵素NADFH NADFHと酸素と過酸化水素の存在下で生成され、さらにセット過酸化水素Hを介して₂ O ₂ -katalazaエタノールをアセトアルデヒドに酸化されます。アルコール乱用では、肝細胞におけるペルオキシソームの量が増加する。

上記の系の全ては、最初にエタノールのアセトアルデヒドへの酸化を生成し、アセトアルデヒドはミトコンドリア酵素アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼを用いてアセチルコエン酸Aに変換される。さらに、アセチルコエンザイムAは、クレブス回路に含まれ、CO ₂およびH 2 Oに酸化される。血液中のアルコールの濃度が低いため、その代謝は主にアルコールデヒドロゲナーゼの系によって、そして主にMCSEおよびカタラーゼ系によって高濃度で行われる。

アセトアルデヒドは、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼによってアセテートに変換される。慢性的なアルコール消費はアセテートの形成を増加させる。このプロセスは、アデニン - ニコチンアミドジヌクレオチド（NAD）をその還元型（NADP）に変換する水素の形成をもたらし、肝臓の酸化還元電位を上昇させる。これは、エネルギー源としての脂肪酸を置き換え、脂肪酸の酸化を低下させ、トリグリセリドの蓄積を促進し、脂肪肝炎および高脂血症を引き起こす。ピルビン酸としての水素の過剰（低血糖症の結果としての）グルコースの形成を低減乳酸に変換されると、腎アシドーシスを引き起こし、それぞれ尿酸塩、高尿酸血症及び痛風、開発、の排泄を減少させました。

アルコールの代謝はまた、肝臓で代謝を引き起こし、脂質過酸化におけるフリーラジカルの放出の結果としての低酸素および損傷を引き起こす可能性がある。アルコールや栄養失調は、グルタチオンやビタミンA、Eなどの抗酸化物質の欠乏の原因となり、そのような損傷の原因となります。

アルコール性肝炎における炎症および線維症は、主にアセトアルデヒドによるものである。これはmiokontraktilnye要素と積極的に合成されたコラーゲンを産生する線維芽細胞における肝血チャネル（正弦波）を、ライニング星状細胞（ITO）の形質転換を促進します。シヌソイドは狭く空であり、輸送と血流を制限します。損傷を引き起こす腸のエンドトキシンは、もはや肝臓によって解毒されず、炎症促進性サイトカインの形成を刺激する。白血球、アセトアルデヒドおよび過酸化生成物の刺激は、炎症性サイトカインのより高い産生を引き起こす。線維症と肝細胞の死で終わる炎症の悪循環があります。

脂肪は肝臓からの輸出脂肪に違反脂質およびリポタンパク質還元生成物の酸化を減少、末梢脂肪組織の増加のトリグリセリド合成におけるその沈着の違反により肝細胞を堆積しました。

アルコール性肝障害の病因

1. アルコールデヒドロゲナーゼ系の過剰機能は、

• 肝乳酸塩および高乳酸血症の増加;
• 肝臓による脂肪酸の合成を増加させ、肝細胞のミトコンドリアにおけるβ酸化を減少させること; 肝臓の肥満;
• ケトン体の生成増加、ケトン血症およびケトン尿症;
• 肝臓の低酸素症および酸素の必要性が増加すると、肝葉の中心周囲領域は低酸素症に対して最も感受性が高い;
• 肝臓におけるタンパク質合成の阻害。

2. 滑面小胞体の増殖に続いてアルコールの大量の影響下Giperfunktsionirovanie MSOEは、肝臓のサイズ、リポタンパク質の分泌の増加、高脂血症、脂肪肝を増加させました。
3. エタノールの慢性的な使用は、アセトアルデヒドを酸化するミトコンドリアの能力の低下をもたらし、その形成と分解との間の不均衡を増加させる。アセトアルデヒドはエタノール自体より30倍も毒性があります。肝臓に対するアセトアルデヒドの毒性効果は以下の通りである：

• 脂質過酸化の刺激および肝細胞およびその構造に損傷を与えるフリーラジカルの形成;
• アセトアルデヒドとシステインおよびグルタチオンとの結合は、還元型グルタチオンの形成を破壊し、フリーラジカルの蓄積に寄与する。ミトコンドリア中の復元されたグルタチオンはオルガネラの完全性を維持する上で重要な役割を果たす。
• 肝細胞の膜に関連する酵素の機能障害、および膜構造への直接的な損傷;
• 肝臓分泌の阻害および肝臓チューブリンとのアセトアルデヒドの結合による肝内胆汁うっ滞の増加;
• 免疫機構の活性化（アセトアルデヒドは、アルコール性肝疾患の形成に関与する免疫複合体の組成に含まれる）。

4. エタノールを多量に摂取すると過剰の脂質が形成されて代謝反応に入る過剰のアセチル-CoAが存在する。さらに、エタノールは、遊離脂肪酸のトリグリセリド（中性脂肪）へのエステル化を直接的に増加させ、肝臓の肥満に寄与し、肝臓から脂質の形態の脂質の除去を阻止する。

エタノールは、肝細胞中のDNAの合成を減少させ、肝臓中のアルブミンおよび構造タンパク質の合成を減少させる。

肝臓中のエタノールの影響下で、アルコール性の硝子体が形成され、免疫系によって外来人として認識された。これに応答して、自己免疫反応が進行し、アセトアルデヒドによって悪化する。前炎症性サイトカイン（Kupffer細胞ならびにIL1、IL6、IL8による腫瘍壊死因子の過剰産生）の自己免疫反応の発達における大きな病原性の役割が確立されている。これらのサイトカインは、リソソームからのタンパク質分解酵素の放出を増加させ、免疫応答の進行を促進する。エタノールは肝臓における線維形成のプロセスを刺激し、肝硬変のさらなる発達に寄与する。エタノールは、アセトアルデヒドの過度の形成により肝臓にネクロビオティック作用を及ぼし、アルコール性ヒアリンの形成によって誘導される自己免疫反応を発現する。

肝臓障害のメカニズム

アルコールとその代謝物との関係

アルコール処理げっ歯類では、脂肪肝のみが発症する。しかし、彼らは、アルコールによるカロリーの毎日の必要量の50％をカバーすることができる人々と消費されるアルコールの量によって比較することはできません。このレベルはヒヒの2〜5年後に肝臓の肝硬変を発症させることができます。アルコールの慢性毒性の直接的な影響の証拠は、その内8のために毎日10〜20オンス（300〜600ミリリットル）、アルコールの86％を飲んだ後（アルコール依存症との健康な男性患者）のボランティアに得られたパワーの変化、とは無関係です10日目に、肝生検試料の電子顕微鏡検査によって明らかにされた脂肪変化および肝臓構造異常が発現した。

Atsetaldegid

アセトアルデヒドは、AlkDGとMEOSの両方の参加によって形成される。アルコール依存症の患者では、血中のアセトアルデヒドのレベルが上昇しますが、肝臓から出るアセトアルデヒドの量はごくわずかです。

アセトアルデヒドは、急性アルコール性肝炎の多くの徴候を引き起こす毒性物質である。アセトアルデヒドは極めて有毒で反応性が高い。それはリン脂質、アミノ酸残基およびスルフヒドリル基に結合し、タンパク質を解重合させて表面膜に影響を与え、表面抗原の変化を引き起こす。これにより、LPOが増加します。アセトアルデヒドはチューブリンに結合し、したがって細胞骨格の微小管に損傷を与える。

アセトアルデヒドは、薬理学的に活性な化合物を形成するだけでなく、I型プロコラーゲンおよびフィブロネクチン伊東細胞の合成を刺激する、セロトニン、ドーパミンおよびノルアドレナリンと反応します。

アセトアルデヒドの肝毒性効果を仮定

• LPOの強化
• 細胞膜への結合
• ミトコンドリア電子伝達鎖の外乱
• 原子力の修理の禁止
• 微小管の機能不全
• タンパク質との複合体形成
• 活性化補体
• 好中球によるスーパーオキシド形成の刺激
• コラーゲン合成の強化

細胞内酸化還元電位の変化

アルコール分解の生成物を積極的に酸化する肝細胞では、NADH / NADの比率に重大な変化があり、重大な代謝異常を引き起こす。例えば、乳酸とピルビン酸との間の酸化還元比は著しく増加し、乳酸アシドーシスにつながる。ケトーシスと組み合わせたこのアシドーシスは、尿酸排泄に違反し、痛風の発症につながる。酸化還元電位の変化は、脂肪肝の病因、コラーゲンの形成、ステロイドの代謝の侵害および糖新生の減速にも役割を果たす。

ミトコンドリア

肝細胞では、おそらくアセトアルデヒドの作用によるミトコンドリアの腫脹およびそのクリステの変化が検出される。ミトコンドリアの機能が妨げられます：脂肪酸とアセトアルデヒドの酸化が抑制され、シトクロムオキシダーゼの活性、呼吸酵素の連鎖が減少し、酸化的リン酸化が阻害されます。

肝細胞における水とタンパク質の保持

ラットの実験では、アルコールは、肝細胞による新たに合成された糖タンパク質およびアルブミンの分泌を抑制した。おそらく、これは、アセトアルデヒドがチューブリンに結合し、細胞からのタンパク質の排出が依存する微小管に損傷を与えるという事実に起因する。アルコールを摂取したラットでは、脂肪酸に結合するタンパク質の含量が肝細胞で増加し、これは部分的には細胞質ゾルタンパク質の量の全体的増加を説明する。

したがって、タンパク質の蓄積は水の遅延であり、アルコール依存症の患者における肝腫の主な原因である肝細胞の腫脹をもたらす。

超代謝状態

アルコールの絶え間ない使用は、酸素消費の増加をもたらし、これは主にNADHの酸化の増加によるものである。肝臓の酸素要求を増加させると、正弦波に沿って過度に高い酸素勾配が形成され、ゾーン3（動原体）の肝細胞の壊死をもたらす。この領域の壊死は、低酸素症によって引き起こされる可能性があります。ゾーン3はP450-II-E1の最高濃度を示し、酸化還元電位の最も顕著な変化もこの領域で検出される。

肝臓の脂肪の増加

肝臓における脂肪の量の増加は、食物からの摂取、脂肪組織からの肝臓への遊離脂肪酸の浸透、または肝臓自体の脂肪の合成に起因し得る。それぞれの場合において、原因は消費されるアルコールの量および食物の脂肪含量に依存する。肝臓で大量のアルコールを1回急速に摂取すると、脂肪組織に由来する脂肪酸が検出されます。対照的に、慢性的なアルコール摂取では、肝臓中の合成の増加および脂肪酸の分解の減少が観察される。

免疫肝障害

アルコール使用の停止にもかかわらず、肝臓疾患の進行のまれなケースを免疫機構により説明することができる。それにもかかわらず、アルコールの過剰な消費は、免疫障害を伴う慢性活動性肝炎の組織学的像を形成することはめったにない。B型肝炎およびC型肝炎のウイルスマーカーは欠如していなければならない。

アルコール性肝疾患、血清免疫グロブリンIgAおよび肝類洞の壁に沿って沈着の増加レベルを示す体液性免疫の侵害で。

細胞性免疫の妨害の結果として、肝臓損傷は、アルコールを破損抗原ウサギ肝細胞を膜に抗体の反応の例に示されています。アルコール性肝炎患者では、循環するリンパ球が様々な標的細胞に対して直接的な細胞傷害作用を発揮する。主に好中球含有浸潤におけるアルコール性肝炎の活性段階において、リンパ球はすぐに交換されます。アルコール性肝疾患の形成及び連結の範囲に役割の細胞毒性を果たしていることCD8の、積極的に強化された肝細胞の表現、主要組織適合遺伝子複合体だけでなく、アルコール硝子および壊死との関係でアルコール性肝炎を進めながら、仮定をサポートするCD4および抗原を発現するリンパ球の分布と持続性Tリンパ球と肝細胞との間の相互作用。

抗原性刺激物質の性質は不明である。この役割は、アルコール性ヒアリンMalloryに起因するものであったが、このデータは確認されなかった。そのような抗原は分子のサイズが小さいためにアルコールまたはその代謝産物であるとは考えにくいが、ハプテンとして作用する可能性がある。肝臓生検におけるアルコール性肝臓損傷を有する通りは、アセトアルデヒド - コラーゲン複合体が見出されている。それらの数は、疾患活動のパラメータと相関していた。細胞性免疫の違反が二次的である可能性がある。身体と全身的な病気の反応です。

フィブロズ

アルコール依存症の患者では、アルコール性肝炎の中間段階を経ることなく、肝硬変が線維症の背景に対して発症する可能性がある。線維化の形成機構は確立されていない。線維形成を促進する乳酸は、重度の肝臓損傷の病因に関与しているようである。

線維芽細胞および筋線維芽細胞への脂肪蓄積イト細胞の形質転換の結果として線維症が発症する。プロコラーゲンIII型は、旧式のコラーゲン沈着物中に見出される（図20-5）。ラット肝臓のIto細胞において、AlkDGを検出することができる。

コラーゲン形成の主な刺激は細胞の壊死であるが、他の原因が考えられる。このようなインセンティブは、ゾーン3の低酸素症であり得る。さらに、肝細胞の増加によって引き起こされる細胞内圧の上昇はまた、コラーゲンの形成を刺激し得る。

LPOの間に形成される分解産物は、伊藤細胞を活性化し、コラーゲンの合成を刺激する。

サイトカイン

肝硬変を有する重度の患者の末梢血および腹水において、エンドトキシンがしばしば見出される。腸内で形成されたこれらの物質の出現は、細網内皮系における内毒素の解毒および腸壁の透過性の増加に関連する。内毒素は、非実質細胞からのシトクロム、インターロイキン（IL）IL-1、IL-2および腫瘍壊死因子（TNF）を放出する。アルコールを常に乱用する患者では、血液中のTNF、IL-1およびIL-6の濃度が増加する。アルコール性肝炎がTNF単球の形成を増加させると、好中球走化性因子であるIL-8のレベルが血漿中で増加し、これにより肝臓の好中球および好中球の浸潤が関連し得る。サイトカインの形成は、アルコールによって活性化または損傷された肝細胞を刺激する可能性もある。

いくつかのサイトカインの生物学的効果と急性アルコール性肝疾患の臨床症状との間に顕著な平行性が存在する。これは、食欲不振、筋力低下、発熱、好中球増加およびアルブミン合成の減少を意味する。サイトカインは線維芽細胞の増殖を刺激する。トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）は、脂肪細胞によるコラーゲンの形成を刺激する。TNF-αは、シトクロムP450による薬剤の代謝を抑制し、細胞表面に複合HLA抗原の発現を誘導し、肝毒性効果を引き起こす。血漿中のこれらの物質のレベルは肝障害の重症度と相関する。

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アルコール性肝疾患の病態

脂肪肝症、アルコール性肝炎および肝硬変は、アルコール性肝疾患の別個の形態とみなされることが多い。しかし、その特徴的な特徴はしばしば組み合わされる。

脂肪性肝炎（脂肪症）は、過剰なアルコール摂取の初期および最も頻繁な症状である。これは潜在的に可逆的な状態です。脂肪性肝炎の基礎は、肝細胞の核をシフトさせるトリグリセリドの大きな液滴の形態のマクロベシクル脂肪の蓄積である。よりまれに、脂肪は細胞の核をシフトさせない小さな液滴の形でマイクロベシクル形態で現れる。微小胞脂はミトコンドリアへの損傷に寄与する。肝臓は拡大し、その表面は黄色になる。

アルコール性肝炎（脂肪性肝炎） - 脂肪肝炎、肝臓のびまん性炎症および様々な重症度の肝臓壊死（しばしば病巣）の組み合わせ。肝硬変も存在し得る。損傷した肝細胞は、顆粒状の細胞質（バルーニング変性）との肥大化に見える、または細胞質（アルコール性または硝子マロリー体）で繊維状のタンパク質が含まれています。著しく損傷した肝細胞は壊死性である。終末肝静脈のコラーゲンおよび線維症の蓄積は、肝臓の灌流障害の脅威を伴い、門脈圧亢進症の発症に寄与する。肝硬変の進行および進行を示唆する特徴的な組織学的徴候には、周細胞線維症、微小胞脂肪蓄積および巨大ミトコンドリアが含まれる。

肝硬変は進行性の肝疾患であり、広範な線維症を特徴とし、これは正常な肝臓の構築物を破壊する。脂肪の蓄積量は異なる可能性があります。並行して、アルコール性肝炎が発症する可能性がある。肝臓の補償再生は、小さな節の出現（肝臓の小結節性肝硬変）にある。時間の経過とともに、アルコール消費が完全になくなっても、肝臓のマクロ性硬化症が進行すると病気が進行することがあります。

肝臓における鉄の蓄積は、アルコールを乱用する人の10％、正常な肝臓、脂肪性肝炎または肝硬変を伴う人々で起こる。鉄の蓄積は鉄分の摂取や体内の鉄分の蓄積とは関係ありません。

症状 アルコール性肝疾患

症状は、疾患の段階および重症度に対応する。症状は、通常、発症から30年後の患者において明らかになる。

脂肪性肝炎は通常無症状で進行する。患者の3分の1では、肝臓が拡大し、滑らかで、時には痛い。

アルコール性肝炎は、軽度の可逆性疾患から生命を脅かす病理まで、様々な形態で起こり得る。中等度の重症度では、患者は通常食べるのが貧弱で、疲労が増えていると訴えます。彼らは発熱、黄疸、腹部右上腹部の痛み、痛みと肝腫大、時には肝臓の騒音があるかもしれません。入院後最初の数週間で状態が悪化することがよくあります。重度の黄疸、腹水、低血糖、電解質バランス、肝機能障害や凝固障害portosystemic脳症、または肝硬変の他の症状の障害を伴うことがあります。50％ - 重度の高ビリルビン>を20mg / dL未満（> 360ピコモル/ L）は、と脳症（ビタミンKの皮下投与後には何の影響も）が増加しないか、またはMF MHOされた場合、死亡のリスクが20-50％と肝硬変を発症するリスクがあります。

肝硬変は、アルコール性肝炎の最小限の徴候または疾患の最終段階の合併症の症状によって明らかにされ得る。典型的には、門脈圧亢進症は、肝腎症候群、あるいは肝細胞癌の発症（食道の静脈瘤および胃腸出血、腹水、portosystemic脳症としばしば）観察しました。

慢性アルコール性肝疾患において、本デュビュイトラン拘縮、クモ状静脈、末梢神経障害であってもよい、ウェルニッケ脳症、コルサコフ病、男性における性腺機能低下症及び女性化の症状（例えば、滑らかな肌、男性型脱毛症、女性化乳房、精巣萎縮の欠如）。これらの症状は、肝疾患よりもアルコールの影響を反映する可能性があります。栄養失調は、耳下腺の増加につながる可能性があります。C型肝炎ウイルスによる感染は、アルコール依存症を患っている人の約25％で起こる - この組み合わせは、著しく肝疾患の進行を低下させます。

アルコール性肝疾患には以下のようなものがあります：

• アルコール適応型肝障害
• アルコール性脂肪肝
• アルコール性肝線維症
• 急性アルコール性肝炎
• 慢性アルコール性肝炎
• 肝臓のアルコール性肝硬変
• 肝細胞癌

AF BlugerおよびIN Novitsky（1984）は、単一の病理学的過程の連続段階としてアルコール性肝障害のこれらの形態を考える。

肝腫大、上昇した血清トランスアミナーゼ、GGTまたはmacrocytosisを検出したときにアルコール性肝疾患は、例えば、生命保険や他の疾患によって実施ルーチン検査で診断することができます。

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診断 アルコール性肝疾患

アルコールは、一日に80グラム以上のアルコールを消費するいずれの患者においても、肝疾患の原因と考えられている。この診断が疑われる場合は、肝機能検査、一般血液検査、肝炎の血清検査が行われます。アルコール性肝疾患を確認するための具体的な検査はありません。

アミノトランスフェラーゼのレベルの中程度の上昇（<300IU / L）は、肝障害の程度を反映していない。その後ACTは、ALTを超えると、その比率は、ALTの減少は、ピリドキシン、リン酸（ビタミンBの欠乏であり、2よりも大きい₆酵素の機能に必要）。ACTへの影響はそれほど顕著ではない。血清のγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）レベルは、エタノール誘発酵素の刺激の結果として増加する。Macrocytosisは、（100以上の平均赤血球容積）、骨髄でのアルコールの直接的な効果だけでなく、葉酸欠乏による大球性貧血、アルコール依存症で摂食障害の特性の発展を反映しています。肝疾患の重症度の指標は、血清ビリルビン（分泌機能）、PVまたはMHO（肝臓の合成能力）によって決定される。血小板減少症は、門脈圧亢進症で起こる骨髄または過形成に対するアルコールの直接的毒性の結果であり得る。

診断は通常、器械検査を必要としません。それが他の理由のために行われる場合、腹腔またはCTスキャンの超音波は脂肪性肝炎を確認するか、脾臓 - 鼻腫、門脈圧亢進症または腹水を証明することができる。

アルコール性肝疾患を示す障害を有する患者は、肝疾患、特にウイルス性肝炎の治療を必要とする他の患者に対してスクリーニングされるべきである。脂肪肝炎、アルコール性肝炎および肝硬変の特徴的な兆候がしばしば合併するため、肝生検を患者に投与するよりも、所見の正確な記述が重要である。肝臓病の重症度を判定するために肝生検が行われる。鉄沈着が確立されている場合、鉄含有量および遺伝学的研究の定量は、原因として遺伝性ヘモクロマトーシスを排除するのに役立つ。

肝障害のアルコール病因の証拠の一般原則

1. アルコール飲料の数、種類および消費時間に関する患者の病歴の分析。患者はしばしばこのデータを隠すことに注意すべきである。
2. 検査中の慢性的なアルコール中毒のマーカー（stigma）の同定：

• 特徴的な外見：「朱色の外観」（「紙幣の外観」）鼻の翼の領域（「アルコール性の赤い鼻」）、頬、耳の領域に拡張した皮膚毛細血管のネットワークを有するかわいい真紅 - チアノーゼの顔、まぶたの腫れ; 眼球の静脈過多; 激しい発汗。以前の怪我の痕跡と骨、火傷、凍傷の骨折;
• 指の震え、まぶた、舌;
• 体重の欠如; しばしば肥満がある。
• 行動や感情の状態の変化（陶酔感、揺さぶり、精通、しばしば精神的うつ病、情緒不均衡、不眠症）;
• デュピュイトレンの拘縮、耳下腺肥大;
• 筋萎縮症;
• 男性における性腺機能低下症の徴候を示した（精巣萎縮症、雌型の髪型、二次的な性的特徴の小さな発現、女性化乳房炎）。

3. 内臓器官および神経系の随伴性疾患の検出 - 慢性アルコール依存症の患者：急性びらん性慢性びそう性胃炎、消化性潰瘍; 慢性膵炎（しばしば石灰化）; 吸収不良症候群; 心臓病; 多発性神経障害; 脳症。
4. 典型的な実験室データ：

• 血液の一般的な分析 - 正常な奇形または濃色の貧血、白血球減少症、血小板減少症;
• 血液の生化学的分析：（さえアミノトランスフェラーゼのレベルを上昇させるの非存在下で）アミノトランスフェラーゼ活性を増加させる（アミノトランスフェラーゼ、アスパラギン有意な増加によって特徴付けられるアルコール性肝疾患の場合）、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ。高尿酸血症; 高脂血症;
• 血液の免疫学的分析：免疫グロブリンの含有量の増加A.

肝生検の研究における特徴的な組織学的データ：

• 肝細胞（Mallory corpuscles）におけるアルコール性硝子体の検出;
• 脂肪変性;
• 肝細胞周囲の病変;
• peritsellyulyarnyyf ・ブロズ。

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早期診断

早期診断は医師の敏感さに大きく依存する。患者がアルコールを乱用していると医師が判断した場合は、CAGEアンケートを使用する必要があります。それぞれの肯定的な答えは1点で評価されます。2点以上のスコアは、患者がアルコールに問題があることを示唆しています。この疾患の最初の兆候は、非特異的な消化不良症状であり得る：食欲不振、午前中の吐き気および痛み。

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CAGEアンケート

• あなたは旅行の前に酔っ払う必要があると感じたことはありますか？
• あなたはアルコール使用に関するヒントに反応して苛立ちますか？
• Gあなたは過度の飲酒に対して罪悪感を感じますか？
• Eあなたは二日酔いを解決するために午前中にアルコールを飲みますか？
• 下痢、腹部の右上腹部または発熱の未確定の痛みおよび痛み。

患者は、社会的欠如、仕事の遂行上の困難、事故、不十分な行動、痙攣、振戦、うつ病などのアルコール依存症の結果、医学的援助を求める可能性がある。

肝腫大、上昇した血清トランスアミナーゼ、GGTまたはmacrocytosisを検出したときにアルコール性肝疾患は、例えば、生命保険や他の疾患によって実施ルーチン検査で診断することができます。

肝臓の肥厚、激しい血管発芽およびアルコール依存症の特徴的な兆候が正しい診断の確立に寄与しているにもかかわらず、身体的兆候は病理を示さないことがある。臨床データは肝臓の組織学的変化を反映しておらず、肝機能の生化学的指標は正常である可能性がある。

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生化学的インジケータ

まれに血清トランスアミナーゼの活性が300IU / lを超える。アルコールで損傷したミトコンドリアおよび平滑筋組織から放出されるASAの活性は、肝臓に局在するALTの活性よりも大きく増加する。とき一部の患者はピリドキサール障害発症という事実によるものである2よりも通常大きいアルコール性肝疾患のAST / ALT比、 - ビタミンB6の生物学的に活性な形態、両酵素の機能のために必要とされます。

血清中のGGTPの活性の決定は、アルコール依存症のスクリーニング試験として広く用いられている。GGTP活性の増加は、主として酵素の誘導の結果として生じるが、肝細胞の損傷および胆汁うっ滞は、ある値を有することができる。この分析では、投薬や合併症などの他の要因の影響に関連して、多くの偽陽性の結果が得られます。GGTP活性が正常値の上限にある患者では、偽陽性の結果が観察される。

血清中のアルカリホスファターゼ（正常値を4倍以上超える）の活性は、特に重度の胆汁うっ滞およびアルコール性肝炎患者において顕著に増加し得る。非常に高い血清IgAレベルを検出することができる。

血中および尿中アルコール含量の決定は、アルコールを乱用するが、それを否定する患者の診療所で使用することができる。

アルコール中毒および慢性アルコール中毒では、尿酸、乳酸およびトリグリセリドのレベルの上昇、グルコースおよびマグネシウムの減少を含む、血清中の非特異的変化が観察される。低ホスファターゼ血症は、肝機能障害にかかわらず、腎尿細管機能の障害と関連している。低レベルの血清トリヨードサイロニン（T3）は、T4の肝臓におけるT3への変換の減少を反映すると思われる。T3含量は、アルコール性肝疾患の重症度に反比例する。

III型コラーゲンの含量は、プロコラーゲンIII型の血清ペプチドのレベルから推定することができる。IV型コラーゲンおよびラミニンの血清含有量は、基底膜の成分を評価することを可能にする。これら3つの分析の結果は、疾患の重症度、アルコール性肝炎の程度およびアルコールの使用と相関する。

血清の他の生化学的パラメータは、アルコール性肝臓損傷よりもアルコール乱用を示す可能性が高い。それらは、血清グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリアアイソザイムASATの活性の測定を含む。炭水化物トランスフェリンの血清含有量は、肝臓の損傷にかかわらず、アルコール過剰の有用な指標となり得るが、その決定はすべての実験室で利用可能ではない。

敏感な生化学的方法でさえ、アルコール性肝障害を検出することができないので、疑わしい場合には、肝生検を実施すべきである。

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血液学的変化

95 FL（95メートルを超える赤血球の平均容積とMacrocytosis ³明らかに、骨髄におけるアルコールの直接的な影響に関連付けられています）。葉酸とビタミンB12の欠乏は、栄養不良によって引き起こされます。アルコール依存症に罹患している患者の90％において、赤血球の平均体積の増加とGGTP活性の増加の組合せが明らかにされている。

生検焙煎

肝臓生検では、肝疾患とアルコール乱用の可能性が最も高い原因であることが確認されています。患者との会話では、肝臓の損傷の危険性にもっと説得力を集中させることができます。

肝生検は重要な予後値を有する。それ自体、脂肪の変化は、肝硬変の前駆細胞であるペリトゥニュア硬化症のような重大な意義はない。生検に基づいて、既に発症した肝硬変の診断を確認することも可能である。

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、さまざまな原因によって引き起こされる可能性があります。NASHのアルコール乱用とは対照的に、変化は門脈周囲領域でより局在化する。

処理 アルコール性肝疾患

アルコール拒絶は治療の基礎です。肝臓へのさらなる損傷を防ぎ、したがって生命を延長することができる。患者が肯定的な動機を持っていれば、匿名のアルコール依存症などの支援団体の努力により、優れた結果が得られる。

重度の体性病変を有する患者は、精神障害を有する患者よりも頻繁にアルコールを拒否する。肝臓病診療所に入院した男性の追跡調査で得られたデータによれば、重篤な病気がアルコールの使用を断念する決定的な役割を果たしました。

継続的な医療も重要です。1975年から1990年までの期間に王立無料病院で治療したアルコール性肝疾患患者の前向き追跡データの調査では、25％がアルコールを使用し、それらの50％はアルコールを控えるために続けていることを示したが、ない過剰な量で、および25治療にもかかわらず、アルコールを乱用し続けた。それほど重症でない患者の場合、医師または看護師は「簡単な勧告」に限定することができます。この方法は38％の症例で効果的ですが、結果はしばしば一時的です。より重症の場合、患者は精神科医に紹介されなければならない。

離脱症候群（アルコール性せん妄）の発症は、クロロメトキサゾールまたはクロルジアゼポキシドの任命によって防止することができる。

アルコールと寝たきりを飲むことを拒否する背景に立って患者の状態を改善することは、時にはそれが実際に以前のアルコール中毒を診断することができるほど印象的です。

肝臓の代償不全の後のアルコールまたは回復の拒否の期間に、患者はタンパク質およびビタミンの形で追加の栄養素を処方される。当初、タンパク質含量は0.5g / kgであり、将来的にはできるだけ早く体重1kg当たり1gに増加する。脳症はタンパク質の摂取を制限する理由となりうる。そのような患者には通常、不足しているカリウムがありますので、原則として塩化マグネシウムをマグネシウムと亜鉛とともに食品に加えます。大量のビタミン、特にグループB、CおよびKを（必要に応じて静脈内に）割り当てます。

ミドルクラスに属する患者は、当然のことながら、肝生検は、領域を明らかにした場合、特にそのような場合には、アルコールの使用の放棄を完了するよう奨励されるべきである彼らはソフトモードに準拠することができない場合、彼らはタンパク質1グラムでバランスのとれた食事をお勧めします3線維症1kgの体重であり、2000kcal以上のエネルギー値を有する。適度なビタミンサプリメントが望ましい。

症状の治療は、支持療法を意味する。食事からの栄養とビタミンB群は、特にアルコールからの禁酒の最初の数日間は必要です。しかし、これらの措置は、アルコール性肝炎の入院患者においてさえ、結果に影響を与えない。アルコールの排除には、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）の予約が必要です。確立されたアルコール性肝疾患を有する患者における過度の鎮静は、肝性脳症の発症を加速させる可能性がある。

アルコール性肝疾患の治療にはいくつかの具体的な方法があります。アルコール性肝炎におけるグルココルチコイドの有効性は議論の余地があるが、最も重篤な病期の患者に使用されている。線維症（例えば、コルヒチン、ペニシラミン）または炎症（例えば、ペントキシフィリン）を減少させる薬は、効果がないことが判明している。おそらく、プロピルチオウラシルは、アルコール性肝臓の代謝代謝状態の治療にいくらかの効果をもたらすことができるが、その有効性は確認されていない。抗酸化物質（例えば、S-アデノシル-b-メチオニン、多価不飽和ホスファチジルコリン）は、肝臓損傷の改善を示唆しているが、さらなる研究が必要である。シリマリン（ミルクシスル）やビタミンA、Eなどの抗酸化剤の有効性は確認されていません。

肝臓移植は、患者の5年生存率を80％以上に改善することができる。移植後に患者の50％までがアルコールを消費し続けるので、ほとんどのプログラムは、移植が行われる前に6ヶ月の禁欲を必要とする。

予測

アルコール性肝疾患の予後は、肝線維症および炎症の重症度によって決定される。アルコールを除き、線維化のない脂肪性肝炎およびアルコール性肝炎は可逆的である。アルコールが放棄されると、脂肪肝炎の完全な解決が6週間以内に起こります。肝硬変およびその合併症（腹水、出血）の発症により、5年生存率は約50％であり、アルコール離脱率が高くなり、継続使用で低下する可能性がある。アルコール性肝疾患は、特に慢性ウイルス性肝炎Cと組み合わせた場合、肝細胞癌の発症の素因となる。

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