アルコール性肝疾患
最後に見直したもの： 04.07.2025
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原因 アルコール性肝障害
アルコール性肝疾患の主な病因は、飲酒量、アルコール乱用期間（通常8年以上）、食事、遺伝的および代謝的特性です。感受性の高い人においては、飲酒量と期間と疾患の発症との間には直線的な相関関係が認められます。例えば、少量のアルコール（女性20g、男性60g）を数年間毎日摂取すると、重度の肝障害を引き起こす可能性があります。
健康な男性であっても、1日60g以上を2～4週間摂取すると脂肪肝疾患につながる可能性があります。1日80g以上を摂取するとアルコール性肝炎につながる可能性があり、1日160gを10年間摂取すると肝硬変につながる可能性があります。アルコール含有量は、飲料の量（ml）にアルコール度数を掛けて推定します。例えば、アルコール度数80プルーフの飲料40mlには、約16mlの純アルコール（アルコール度数40%の飲料）が含まれています。1mlのアルコールには約0.79gのアルコールが含まれています。アルコール度数はビールによって異なる場合がありますが、ほとんどのビールでは約2～7%、ワインでは約10～15%です。
アルコール依存症患者のうち、肝硬変を発症するのはわずか10～20%です。女性は男性よりも（体格が小さいことを考慮しても）肝硬変になりやすいと考えられています。これは、女性では胃粘膜中のアルコール脱水素酵素のレベルが低く、初回通過時のアルコール酸化量が少ないことが原因と考えられます。
アルコール性肝疾患は、遺伝的素因（例：アルコールを分解する細胞質酵素の欠損）を持つ家族に多く発症します。栄養失調、特にエネルギー産生タンパク質の不足は、この疾患の感受性を高めます。その他の危険因子としては、不飽和脂肪酸の多い食事、肝臓への鉄の沈着、C型肝炎ウイルスとの重複感染などが挙げられます。
アルコール性肝障害の症状の重症度と頻度は、飲酒量と飲酒期間によって異なります。安全な飲酒量と危険な飲酒量の境界線については、様々な見解があります。
1793年、マシュー・ベイリーは肝硬変とアルコール摂取の関連性を報告しました。過去20年間、アルコール摂取と肝硬変による死亡率には相関関係が見られてきました。米国では、肝硬変は成人男性の死因の第4位です。アルコール性肝疾患の有病率は、宗教やその他の伝統、そしてアルコール価格と収入の比率に大きく左右されます。アルコール価格が低いほど、社会経済的に低い層への影響が大きくなります。
ほぼすべての国でアルコール消費量が増加しています。しかし、フランスでは過去20年間で減少傾向にあり、これはおそらく政府の反アルコールプロパガンダの影響でしょう。米国でも、特に強いアルコールを含むアルコールの消費量が減少しており、これはおそらくライフスタイルの変化によるものでしょう。
危険因子
アルコール性肝硬変の男性大規模集団における平均1日あたりのアルコール摂取量は、8年間で160gでした。1日あたり160g未満の飲酒者の40%に、肝硬変の前段階であるアルコール性肝炎が認められました。ほとんどの人にとって、危険なアルコール摂取量は1日あたり80g以上です。飲酒期間も重要な役割を果たします。平均1日あたり160gを5年未満しか摂取しなかった患者は、肝硬変やアルコール性肝炎を発症しませんでしたが、約21年間大量のアルコールを摂取した50人の患者のうち、50%が肝硬変を発症しました。
肝障害は、摂取するアルコール飲料の種類に依存せず、アルコール含有量のみと関連しています。飲料に含まれる非アルコール成分は、一般的に肝毒性を引き起こしません。
肝臓の再生を促すために、時々飲酒するよりも、長期にわたる毎日の飲酒の方が危険です。少なくとも週2日は飲酒を避けるべきです。
アルコール性肝疾患は、アルコール依存度の低い人に発症します。このような人は通常、顕著な離脱症状を示さず、長年にわたり大量のアルコールを摂取できるため、肝障害を発症するリスクが高くなります。
安全なアルコール摂取量の限度
安全の限界 アルコール摂取 |
専門家グループ |
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男性 |
女性 |
|
38～60g/日 |
1日16～38g | フランス国立医学アカデミー（1995年） |
| 1日最大24g | 1日最大16g | 保健教育省（1991年） アメリカ科学健康評議会（1995年） |
20～40 g/日（140～280 r/週） |
1日最大20g（週最大140g） | WHO（コペンハーゲン、1995年） |
アルコール10gはウォッカ25ml、ワイン100ml、ビール200mlに相当します。
肝臓に有毒なアルコールと低毒性のアルコール
投与量 |
アルコール/ウォッカの量 |
期間 |
比較的安全な用量 |
アルコール210ml（ウォッカ530ml）または アルコール30ml（ウォッカ76ml） |
週 日 |
危険な量 |
アルコール80～160ml（ウォッカ200～400ml） |
日 |
非常に危険な量 |
アルコール160ml以上（ウォッカ400ml以上） |
日 |
注: 投与量は男性用であり、女性用の投与量は男性用の 2/3 です。
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床
現在、女性のアルコール依存症が増加しています。これは、アルコール飲料の使用に対する社会の寛容度が高まり、入手しやすくなったことが原因です。女性はアルコール依存症と疑われる可能性が低く、病気の進行が遅い段階で医師の診察を受け、肝障害を起こしやすく、治療後も再発しやすい傾向があります。女性が標準量を摂取した後に血中アルコール濃度が高くなるのは、アルコールの分布容積が小さいためと考えられます。アルコール性肝炎を患っている女性は、飲酒をやめても肝硬変を発症する確率が高くなります。
さらに、女性では胃粘膜中のアルコール代謝に関与するアルコール脱水素酵素（AlkDG）のレベルが低下します。
遺伝学
アルコール摂取パターンは遺伝しますが、アルコール性肝疾患の感受性と関連する遺伝子マーカーは見つかっていません。アルコールの排出速度は個人差が少なくとも3倍あります。アルコール依存症の発生率は一卵性双生児の方が二卵性双生児よりも高く、遺伝的欠陥が示唆されています。
現代の研究では、主要組織適合遺伝子複合体とアルコール性肝疾患の関係について明確な結論を導き出すことはできません。
アルコール排泄の程度の違いは、酵素系の遺伝子多型性に起因する可能性があります。AlkDHは、4番染色体に位置する5つの異なる遺伝子によって決定されます。異なるAlkDHアイソザイムを持つ人では、アルコール排泄の程度が異なります。この酵素の最も活性の高い型であるAlkDH2とAlkDH3の多型性は、アセトアルデヒドの急速な蓄積がアルコール耐性の低下につながるため、保護効果を持つ可能性があります。しかし、そのような人がアルコールを摂取すると、より多くのアセトアルデヒドが生成され、肝疾患のリスクが高まります。
さらに、アルコールはミクロソーム中のシトクロムP450-II-E1によって代謝されます。これをコードする遺伝子はクローン化され、配列が決定されていますが、この遺伝子の様々な変異がアルコール性肝疾患の発症にどのような役割を果たすのかは研究されていません。
アセトアルデヒドは、アルデヒド脱水素酵素（AldDH）によって酢酸に変換されます。この酵素は、4つの異なる染色体上の4つの異なる遺伝子座に局在しています。主要なミトコンドリア酵素であるAldDH2は、アルデヒドの酸化の大部分を担っています。不活性型のAldDH2は、中国人と日本人の50%に存在し、飲酒後にしばしば不安を抱かせるアセトアルデヒドの「フラッシュ」反応を経験する理由を説明しています。この現象は、東洋人が飲酒を控え、アルコール性肝疾患を発症するリスクを低減すると考えられています。しかしながら、AldDH2をコードする遺伝子のヘテロ接合体はアセトアルデヒド代謝に障害があり、アルコール性肝疾患を発症するリスクが高いと考えられています。
線維症形成に関与する酵素をコードする遺伝子の多型は、線維症形成に対するアルコールの刺激効果に対する個人の感受性を決定する上で重要な可能性がある。
アルコール性肝疾患への感受性は、単一の遺伝子欠陥ではなく、多くの遺伝子の複合的な相互作用によるものである可能性が高い。アルコール依存症とアルコール性肝疾患は多遺伝子疾患である。
栄養
アルコール性肝硬変の安定した患者では、肝疾患の重症度と関連してタンパク質含量の減少が認められます。アルコールを乱用する人の栄養失調の重症度は、生活環境によって異なります。困難な社会経済的状況では、タンパク質摂取量の減少とエネルギー価の低下が肝障害に先行することがよくありますが、良好な社会状況と十分な栄養状態にある場合、肝障害は明らかに栄養とは関連していません。同時に、動物種特異的な違いが明らかになっています。アルコールを摂取したラットでは、栄養状態が低下した場合にのみ肝障害が発現しますが、ヒヒでは正常な栄養状態であっても肝硬変が発現します。アカゲザルでは、食事中のコリンとタンパク質の含有量を増やすことで、アルコール性肝疾患の発症を予防できます。代償不全肝疾患の患者に、1日に必要なカロリーの3分の1をカバーする量のアルコールを含む完全食を与えると、症状は徐々に改善することが示されています。一方、アルコールを断ちながらも食事中のタンパク質含有量を低く抑えても、肝機能は改善しません。栄養失調と肝毒性は相乗効果として作用する可能性があります。
アルコールは、コリン、葉酸、その他の栄養素の1日あたりの最低必要量を増加させる可能性があります。栄養不足、特にタンパク質不足は、アミノ酸や肝酵素のレベルを低下させ、アルコール毒性の一因となる可能性があります。
肝毒性作用の発現には、アルコールと栄養不良の両方が関与していると考えられていますが、アルコールの方がより重要な役割を担っています。最適な栄養状態であれば、ある程度の量のアルコールを摂取しても肝臓にダメージを与えることはないと考えられます。しかし、アルコールには毒性濃度の閾値があり、それを超えると食生活の改善が保護効果を発揮しない可能性もあります。
病因
アルコールは胃と小腸から容易に吸収されます。アルコールは体内に蓄積されず、90%以上が酸化代謝されます。最初の分解産物であるアセトアルデヒドは、アルコール脱水素酵素（代謝の約80%を担う）、シトクロムP-450 2E1（CYP2E1）、そしてカタラーゼという3つの酵素反応によって生成されます。
肝臓におけるアルコールの酸化は2段階で起こります。
- 水素を放出しながらアセトアルデヒドに酸化される。
- アセトアルデヒドを酢酸に酸化し、その後アセチルコエンザイムAに変換します。
エタノール代謝は肝細胞内で3つの酵素系によって行われます。
- アルコール脱水素酵素系（ADH）。ADHは肝細胞の細胞質の液体部分である細胞質に局在しています。この酵素の助けを借りて、エタノールはアセトアルデヒドに酸化されます。この反応にはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）が必要です。エタノールがアセトアルデヒドに酸化されると、エタノールの水素がNAD+に転移し、NAD+はNADHに還元されます。これにより、肝細胞の酸化還元電位が変化します。
- シトクロムP-450依存性ミクロソーム系（CDMSS）。この系の酵素は肝細胞の滑面細胞質網状体のミクロソームに局在する。CDMSSはエタノールをアセトアルデヒドに代謝し、薬物を解毒する。アルコール乱用により、滑面細胞質網状体は増殖する。
- エタノール代謝のカタラーゼ系は、細胞質ペルオキシソームとミトコンドリアに存在します。NADFHオキシダーゼの作用により、NADF-Hと酸素の存在下で過酸化水素が生成され、その後、過酸化水素-H 2 O 2 -カタラーゼ複合体の作用により、エタノールはアセトアルデヒドに酸化されます。アルコール乱用により、肝細胞中のペルオキシソーム数の増加が観察されます。
上記のすべてのシステムは、まずエタノールをアセトアルデヒドに酸化します。アセトアルデヒドはミトコンドリア酵素であるアセトアルデヒド脱水素酵素によってアセチルコエンザイムAに変換されます。その後、アセチルコエンザイムAはクエン酸回路に入り、二酸化炭素と水に酸化されます。血中アルコール濃度が低い場合、その代謝は主にアルコール脱水素酵素系によって行われ、高濃度の場合は主にMESおよびカタラーゼ系によって行われます。
アセトアルデヒドはミトコンドリアのアルデヒド脱水素酵素によって酢酸に変換されます。慢性的なアルコール摂取は酢酸の生成を増加させます。この過程で水素が生成され、アデニンニコチンアミドジヌクレオチド（NAD）が還元型（NADP）に変換され、肝臓における酸化還元電位が上昇します。これにより脂肪酸がエネルギー源として代替され、脂肪酸の酸化が抑制され、トリグリセリドの蓄積が促進され、脂肪肝や高脂血症を引き起こします。過剰な水素によってピルビン酸も乳酸に変換され、低血糖によるグルコースの生成が抑制されます。その結果、腎性アシドーシス、尿酸塩排泄量の減少、高尿酸血症、そして痛風の発症が引き起こされます。
アルコール代謝は肝臓の代謝亢進にもつながり、低酸素症や脂質過酸化反応中のフリーラジカル放出による損傷を引き起こします。アルコールと栄養不足はグルタチオンやビタミンA、Eなどの抗酸化物質の欠乏を引き起こし、こうした損傷を引き起こしやすくなります。
アルコール性肝炎における炎症と線維化は、主にアセトアルデヒドが原因です。アセトアルデヒドは、肝臓の血管（類洞）の内壁を覆う星状細胞（伊東細胞）の線維芽細胞への変化を促進します。線維芽細胞は筋収縮因子を産生し、コラーゲンを活発に合成します。類洞は狭くなり、空洞化することで、輸送と血流が制限されます。腸管エンドトキシンは肝臓で解毒されなくなり、炎症性サイトカインの産生を刺激します。アセトアルデヒドと過酸化物質は白血球を刺激することで、炎症性サイトカインの産生をさらに増加させます。炎症の悪循環が生じ、最終的には肝細胞の線維化と死滅に至ります。
末梢脂肪組織への脂肪沈着障害、トリグリセリド合成増加、脂質酸化減少、および肝臓からの脂肪の排出を妨げるリポタンパク質生成減少の結果として、脂肪が肝細胞に沈着します。
アルコール性肝疾患の病因
- アルコール脱水素酵素システムの機能亢進は次のような症状を引き起こします。
- 肝臓乳酸産生の増加および高乳酸血症;
- 肝臓での脂肪酸合成の増加と肝細胞のミトコンドリアにおけるベータ酸化の減少、脂肪肝。
- ケトン体の産生の増加、ケトン血症およびケトン尿症;
- 肝臓の低酸素症と酸素需要の増加。肝小葉の中心細静脈周囲領域は低酸素症に最も敏感です。
- 肝臓でのタンパク質合成の阻害。
- 多量のアルコールの影響下でのMESの機能亢進は、滑面小胞体の増殖、肝臓の肥大、リポタンパク質の分泌の増加、高脂血症、脂肪肝を伴います。
- 慢性的なエタノール摂取は、ミトコンドリアにおけるアセトアルデヒドの酸化能力を低下させ、アセトアルデヒドの生成と分解のバランスを崩しやすくなります。アセトアルデヒドの毒性はエタノール自体の30倍です。アセトアルデヒドの肝臓への毒性作用は以下の通りです。
- 脂質過酸化の刺激と、肝細胞とその構造に損傷を与えるフリーラジカルの形成。
- アセトアルデヒドがシステインおよびグルタチオンに結合すると、還元型グルタチオンの形成が阻害され、フリーラジカルの蓄積につながります。ミトコンドリア内の還元型グルタチオンは、細胞小器官の完全性を維持する上で重要な役割を果たします。
- 肝細胞膜に関連する酵素の機能障害および膜構造への直接的な損傷。
- アセトアルデヒドが肝臓チューブリンに結合することによる肝分泌の阻害および肝内胆汁うっ滞の増加。
- 免疫機構の活性化（アセトアルデヒドはアルコール性肝疾患の形成に関与する免疫複合体に含まれています）。
- エタノールを大量に摂取すると、過剰なアセチルCoAが生成され、代謝反応に関与して過剰な脂質を生成します。さらに、エタノールは遊離脂肪酸のトリグリセリド（中性脂肪）へのエステル化を直接促進し、脂肪肝の形成に寄与し、リポタンパク質として肝臓から脂質が排出されるのを阻害します。
エタノールは肝細胞における DNA 合成を抑制し、肝臓におけるアルブミンおよび構造タンパク質の合成を減少させます。
エタノールの影響下では、肝臓にアルコール性硝子体が形成され、免疫系によって異物と認識されます。これに反応して自己免疫反応が起こり、アセトアルデヒドによって悪化します。自己免疫反応の発症における主要な病因として、炎症性サイトカイン（クッファー細胞による腫瘍壊死因子、IL1、IL6、IL8の過剰産生）が確立されています。これらのサイトカインは、リソソームからのタンパク質分解酵素の放出を促進し、免疫反応の進行を促進します。エタノールは肝臓の線維化プロセスを刺激し、肝硬変の発症をさらに促進します。エタノールは、アセトアルデヒドの過剰な生成と、アルコール性硝子体の形成によって引き起こされる顕著な自己免疫反応を通じて、肝臓に壊死作用を及ぼします。
肝障害のメカニズム
アルコールとその代謝物との関係
アルコールを与えられたげっ歯類は脂肪肝のみを発症します。しかし、げっ歯類のアルコール摂取量は、1日に必要なカロリーの50%をアルコールで賄えるヒトのそれとは比較になりません。ヒヒではこのレベルに達し、2～5年間のアルコール摂取で肝硬変を発症します。食事の変化とは無関係に、アルコールが直接的な肝毒性作用を示すデータは、ボランティア（健常者およびアルコール依存症者）から得られました。ボランティアは、8～10日間、1日あたり10～20オンス（300～600 ml）の86%アルコールを摂取した後、肝臓生検の電子顕微鏡検査で肝臓の脂肪化と構造異常が明らかになりました。
アセトアルデヒド
アセトアルデヒドは、AlkDGとMEOSの両方の関与によって生成されます。アルコール依存症患者では、血中アセトアルデヒド濃度が上昇しますが、肝臓から排出されるのはごくわずかです。
アセトアルデヒドは、急性アルコール性肝炎の多くの症状を引き起こす毒性物質です。アセトアルデヒドは非常に毒性が強く、反応性も高いため、リン脂質、アミノ酸残基、スルフィドリル基に結合し、タンパク質を脱重合することで細胞膜を損傷し、表面抗原の変化を引き起こします。その結果、脂質過酸化が促進されます。また、アセトアルデヒドはチューブリンに結合し、細胞骨格の微小管を損傷します。
アセトアルデヒドはセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンと相互作用して薬理活性化合物を形成し、また伊東細胞によるI型プロコラーゲンとフィブロネクチンの合成を刺激します。
アセトアルデヒドの推定肝毒性作用
- POLの強化
- 細胞膜への結合
- ミトコンドリア電子伝達系障害
- 核修復の阻害
- 微小管機能不全
- タンパク質との複合体の形成
- 補体活性化
- 好中球によるスーパーオキシド形成の刺激
- コラーゲン合成の増加
細胞内酸化還元電位の変化
アルコール分解産物を活発に酸化する肝細胞では、NADH/NAD比に大きな変化が生じ、深刻な代謝障害を引き起こします。例えば、乳酸とピルビン酸の酸化還元比が著しく上昇し、乳酸アシドーシスを引き起こします。このようなアシドーシスはケトーシスと相まって尿酸の排泄を阻害し、痛風の発症につながります。酸化還元電位の変化は、脂肪肝の病因、コラーゲン形成、ステロイド代謝の阻害、糖新生の遅延にも関与しています。
ミトコンドリア
肝細胞においてミトコンドリアの腫大とクリステの変化が認められますが、これはアセトアルデヒドの作用によるものと考えられます。ミトコンドリア機能は阻害され、脂肪酸とアセトアルデヒドの酸化が抑制され、呼吸酵素連鎖であるシトクロム酸化酵素の活性が低下し、酸化的リン酸化が阻害されます。
肝細胞における水分とタンパク質の保持
ラットにおいて、アルコールは肝細胞による新規合成糖タンパク質およびアルブミンの分泌を抑制した。これはアセトアルデヒドがチューブリンに結合し、細胞からのタンパク質排泄を担う微小管を損傷することに起因すると考えられる。アルコールを投与されたラットでは、肝細胞中の脂肪酸結合タンパク質含量が増加し、これが細胞質タンパク質全体の増加を部分的に説明している。
したがって、タンパク質の蓄積は水分保持を引き起こし、肝細胞の腫大につながり、これがアルコール依存症患者の肝腫大の主な原因となります。
代謝亢進状態
慢性的なアルコール摂取は、主にNADHの酸化反応の増加により、酸素消費量を増加させます。肝臓の酸素需要の増加は、類洞に沿って過度に高い酸素勾配を形成し、その結果、ゾーン3（中心小葉）において肝細胞壊死を引き起こします。この領域における壊死は、低酸素症によって引き起こされる可能性があります。ゾーン3はP450-II-E1の濃度が最も高く、酸化還元電位の変化も最も顕著です。
肝臓脂肪量の増加
肝臓における脂肪量の増加は、食物と一緒に摂取された場合、脂肪組織から遊離脂肪酸が肝臓に浸透した場合、あるいは肝臓自体における脂肪の合成に起因する可能性があります。いずれの場合も、原因は摂取したアルコールの量と食物に含まれる脂肪含有量によって異なります。大量のアルコールを一度に急激に摂取した場合、肝臓には脂肪組織由来の脂肪酸が蓄積されます。一方、慢性的なアルコール摂取では、肝臓における脂肪酸合成の増加と分解の減少が観察されます。
免疫性肝疾患
飲酒を中止したにもかかわらず肝疾患が進行する稀な症例は、免疫機構の関与が考えられます。しかしながら、過度の飲酒が免疫異常を伴う慢性活動性肝炎の組織学的所見の形成につながることは稀です。B型肝炎およびC型肝炎のウイルスマーカーは認められないはずです。
アルコール性肝疾患では、血清免疫グロブリン値の上昇と肝洞壁に沿った IgA の沈着として現れる体液性免疫の侵害が検出されます。
細胞性免疫の低下による肝障害は、アルコールによって障害を受けたウサギ肝細胞における膜抗原に対する抗体反応を用いて実証されている。アルコール性肝炎患者では、循環リンパ球が様々な標的細胞に対して直接的な細胞傷害作用を発揮する。アルコール性肝炎の活動期には、浸潤細胞には主に好中球が含まれるが、これはすぐにリンパ球に置き換わる。肝細胞上の主要組織適合抗原複合体の発現が亢進する活動期アルコール性肝炎において、CD4抗原およびCD8抗原を発現するリンパ球が分布し持続していること、ならびにアルコール性硝子化および壊死との関連は、Tリンパ球と肝細胞間の細胞傷害性相互作用がアルコール性肝障害の形成および強化において役割を果たしているという仮説を裏付けている。
抗原刺激因子の性質は不明です。マロリーのアルコール性硝子体がその役割を担っていると考えられていましたが、このデータは確認されていません。アルコールまたはその代謝物は分子が小さいため、このような抗原となる可能性は低いですが、ハプテンとして作用する可能性があります。アルコール性肝疾患患者の肝生検検体では、アセトアルデヒド-コラーゲン複合体が検出されました。その量は、疾患活動性のパラメータと相関していました。細胞性免疫の障害は二次的なものであり、すなわち、全身性疾患に対する身体の反応である可能性があります。
線維症
アルコール依存症患者では、アルコール性肝炎という中間段階を経ずに、線維化を背景に肝硬変が進行することがあります。線維化形成のメカニズムは未だ解明されていません。線維化を促進する乳酸は、重度の肝障害の発症に関与していると考えられています。
線維化は、脂肪を蓄える伊東細胞が線維芽細胞および筋線維芽細胞へと形質転換することで生じます。III型プロコラーゲンは、類洞前部のコラーゲン沈着物中に認められます（図2 0-5）。AlkDGはラット肝伊東細胞中に検出されます。
コラーゲン形成の主な刺激は細胞壊死ですが、他の原因も考えられます。ゾーン3の低酸素状態もその一つです。さらに、肝細胞の増加による細胞内圧の上昇もコラーゲン形成を刺激する可能性があります。
脂質過酸化反応中に形成される分解産物は伊東細胞を活性化し、コラーゲンの合成を刺激します。
サイトカイン
重症肝硬変患者の末梢血および腹水には、エンドトキシンの検出がしばしば見られます。腸管で形成されるこれらの物質の出現は、網内系におけるエンドトキシン解毒障害および腸壁透過性亢進と関連しています。エンドトキシンは、非実質細胞からシトクロム、インターロイキン（IL）、IL-1、IL-2、および腫瘍壊死因子（TNF）を放出します。常用アルコール患者では、血中TNF、IL-1、およびIL-6の濃度が上昇します。アルコール性肝炎では、単球によるTNF産生が増加し、好中球走化性因子であるIL-8の血漿レベルが上昇します。これは、好中球増加症および好中球による肝浸潤と関連している可能性があります。アルコールによって活性化または損傷を受けた肝細胞によってサイトカインの形成が刺激される可能性もあります。
一部のサイトカインの生物学的作用と急性アルコール性肝疾患の臨床症状との間には顕著な類似性が認められます。これには、食欲不振、筋力低下、発熱、好中球増加、アルブミン合成低下などが含まれます。サイトカインは線維芽細胞の増殖を刺激します。形質転換成長因子β（TGF-β）は脂肪細胞によるコラーゲン形成を刺激します。TNF-αはシトクロムP450による薬物代謝を阻害し、細胞表面における複合型HLA抗原の発現を誘導し、肝毒性を引き起こします。これらの物質の血漿中濃度は、肝障害の重症度と相関します。
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アルコール性肝疾患の病理形態学
脂肪肝、アルコール性肝炎、肝硬変は、しばしばアルコール性肝疾患の別々の形態と考えられていますが、それぞれの特徴はしばしば組み合わさって現れます。
脂肪肝（脂肪肝）は、過度のアルコール摂取の初期症状であり、最も一般的なものです。これは潜在的に可逆的な病態です。脂肪肝は、肝細胞核を置換する大きなトリグリセリド滴の形で脂肪が蓄積する大小胞性脂肪によって発症します。まれに、脂肪が細胞核を置換しない小さな滴の形で微小小胞性脂肪として蓄積することもあります。微小小胞性脂肪はミトコンドリアの損傷に寄与します。肝臓は腫大し、表面が黄色くなります。
アルコール性肝炎（脂肪肝炎）は、脂肪肝、びまん性肝炎、そして様々な重症度の肝壊死（多くの場合、局所的）が組み合わさった病態です。肝硬変を呈する場合もあります。損傷した肝細胞は、顆粒状の細胞質が膨大に膨れ上がった状態（バルーン状）を呈するか、細胞質内に線維性タンパク質が認められます（アルコール性マロリー小体または硝子性マロリー小体）。重度の損傷を受けた肝細胞は壊死に至ります。肝末端細静脈におけるコラーゲン蓄積と線維化は、肝灌流を阻害し、門脈圧亢進症の発症に寄与します。肝硬変の進行および発症を示唆する特徴的な組織学的所見としては、細静脈周囲の線維化、微小小胞性脂肪蓄積、巨大ミトコンドリアなどが挙げられます。
肝硬変は、肝臓の正常な構造を破壊する広範な線維化を特徴とする進行性肝疾患です。脂肪沈着の量は変動する場合があります。アルコール性肝炎が併発する場合もあります。代償性肝再生は、小さな結節の出現（小結節性肝硬変）を伴います。アルコールを完全に断った場合でも、時間の経過とともに大結節性肝硬変へと進行する可能性があります。
肝臓への鉄蓄積は、アルコール乱用者、正常な肝臓、脂肪肝、または肝硬変患者の10%に発生します。鉄蓄積は、鉄の摂取量や体内の鉄貯蔵量とは無関係です。
症状 アルコール性肝障害
症状は病気の進行段階と重症度に応じて現れます。通常、症状は発症から30年後に現れます。
脂肪肝は通常無症状です。患者の3分の1では、肝臓が腫大し、滑らかになり、時には痛みを伴うことがあります。
アルコール性肝炎は、軽度で可逆的な疾患から生命を脅かす病態まで、様々な形で発症する可能性があります。中等度の重症度では、患者は通常、栄養不良、倦怠感を訴え、発熱、黄疸、右上腹部痛、肝腫大および圧痛、そして時には肝雑音がみられることがあります。入院後数週間で病状が悪化することがよくあります。重症例では、黄疸、腹水、低血糖、電解質異常、凝固障害または門脈系脳症を伴う肝不全、あるいはその他の肝硬変の症状を伴うことがあります。重度の高ビリルビン血症（>20 mg/dL (>360 μmol/L)）、PTまたはINRの上昇（ビタミンKの皮下投与後も効果なし）、および脳症が認められる場合、死亡リスクは20～50%、肝硬変を発症するリスクは50%です。
肝硬変は、アルコール性肝炎の軽微な徴候、あるいは病気の最終段階における合併症の症状を呈することがあります。門脈圧亢進症（しばしば食道静脈瘤、消化管出血、腹水、門脈系脳症を伴う）、肝腎症候群、さらには肝細胞癌の発生もよく見られます。
慢性アルコール性肝疾患は、デュピュイトラン拘縮、くも状血管腫、末梢神経障害、ウェルニッケ脳症、コルサコフ精神病、男性における性腺機能低下症および女性化の特徴（例：滑らかな皮膚、男性型脱毛症の欠如、女性化乳房、精巣萎縮）を呈することがあります。これらの特徴は、肝疾患というよりも、アルコール依存症の影響を反映している可能性が高いです。栄養失調は耳下腺腫大を引き起こす可能性があります。アルコール依存症患者の約25%にC型肝炎ウイルス感染がみられ、この2つの症状が重なることで肝疾患の進行が著しく悪化します。
アルコール性肝疾患には以下の種類があります。
AF Bluger と IN Novitsky (1984) は、これらの形態のアルコール性肝障害を単一の病理学的プロセスの連続的な段階であると考えています。
アルコール性肝疾患は、生命保険やその他の病状などの定期検査中に、肝腫大、血清トランスアミナーゼの上昇、GGT、または大赤血球症が検出された場合、診断されることがあります。
どこが痛みますか？
あなたを悩ましているのは何ですか？
診断 アルコール性肝障害
1日80gを超えるアルコールを摂取する患者は、アルコールが肝疾患の原因となると考えられています。診断が疑われる場合は、肝機能検査、血球計算、肝炎の血清学的検査が行われます。アルコール性肝疾患を確定診断するための特異的な検査はありません。
アミノトランスフェラーゼ値の中程度の上昇（< 300 IU/L）は、肝障害の程度を反映しません。その後、AST値がALT値を上回り、その比率は2を超えます。ALT値の低下の原因は、酵素機能に必要なピリドキシンリン酸（ビタミンB 6）の欠乏です。ASTへの影響はそれほど顕著ではありません。血清γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）値は、エタノールによる酵素刺激の結果として上昇します。大球性赤血球症（平均赤血球容積が100を超える）は、アルコールが骨髄に直接及ぼす影響、およびアルコール依存症の栄養失調の特徴である葉酸欠乏による大球性貧血の発症を反映しています。肝疾患の重症度指数は、血清ビリルビン含有量（分泌機能）、PTまたはINR（肝臓の合成能力）によって決定されます。血小板減少症は、アルコールが骨髄に直接及ぼす毒性作用、または門脈圧亢進症で観察される脾機能亢進症によって発生することがあります。
診断には通常、機器検査は必要ありません。他の理由で機器検査を行う場合は、腹部超音波検査またはCT検査によって脂肪肝が確認されたり、脾腫、門脈圧亢進症、または腹水が明らかになることがあります。
アルコール性肝疾患を示唆する異常所見を有する患者は、治療を必要とする他の肝疾患、特にウイルス性肝炎のスクリーニング検査を受ける必要があります。脂肪肝、アルコール性肝炎、肝硬変はしばしば併存するため、肝生検を指示するよりも、所見の正確な特徴づけが重要です。肝生検は肝疾患の重症度を判定するために行われます。鉄沈着が検出された場合、鉄定量測定と遺伝子検査により、遺伝性ヘモクロマトーシスを除外することができます。
アルコール性肝障害の病因を証明するための一般原則
- 飲酒量、種類、期間に関する病歴データの分析。患者はこれらのデータを隠すことが多いことに留意する必要がある。
- 検査中に慢性アルコール依存症のマーカー（スティグマ）を特定する：
- 特徴的な外観：「しわくちゃの外観」（「紙幣のような外観」）。鼻翼（「アルコール中毒者の赤い鼻」）、頬、耳介の領域に拡張した皮膚の毛細血管の網目構造を伴う、腫れた青紫色の顔。まぶたの腫れ。眼球の静脈うっ血。著しい発汗。以前の外傷や骨折、火傷、凍傷の痕跡。
- 指、まぶた、舌の震え;
- 低体重、肥満が一般的。
- 行動および感情状態の変化（多幸感、放縦、馴れ合い、しばしば精神的抑鬱、感情不安定、不眠症）
- デュピュイトラン拘縮、耳下腺肥大;
- 筋萎縮;
- 男性における性腺機能低下の顕著な兆候（精巣萎縮、女性型の体毛の成長、二次性徴の発現低下、女性化乳房）。
- 内臓および神経系の併発疾患の特定 - 慢性アルコール依存症に伴うもの：急性びらん性胃炎、慢性びらん性胃炎および慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍、慢性膵炎（多くの場合石灰化）、吸収不良症候群、心臓病、多発神経障害、脳症。
- 特徴的な検査データ:
- 全血球数 - 貧血（正常）、低色素または高色素、白血球減少症、血小板減少症。
- 生化学的血液検査：アミノトランスフェラーゼ活性の上昇（アルコール性肝障害はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのより顕著な上昇を特徴とする）、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（アミノトランスフェラーゼのレベル上昇がない場合でも）、アルカリホスファターゼ；高尿酸血症；高脂血症；
- 免疫学的血液検査：免疫グロブリンA値の上昇。
肝生検研究における特徴的な組織学的データ：
- 肝細胞中のアルコール性硝子体（マロリー小体）の検出。
- 脂肪変性;
- 細静脈周囲の肝細胞障害;
- 細胞周囲線維症。
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早期診断
早期診断は医師の注意力に大きく依存します。医師が患者のアルコール乱用を疑う場合、CAGE質問票を用いるべきです。肯定的な回答は1点に相当します。2点以上のスコアは、患者がアルコール関連の問題を抱えていることを示唆します。この疾患の初期症状としては、食欲不振、つわり、げっぷなどの非特異的な消化不良症状が現れることがあります。
CAGE質問票
- 酔っ払って気を失いそうになったことはありませんか?
- 誰かがお酒の摂取について提案してきたときにイライラしたことはありますか?
- G お酒を飲み過ぎると罪悪感を感じますか?
- E 二日酔いを治すために朝からお酒を飲みますか？
- 下痢、腹部の右上腹部の漠然とした痛みや圧痛、または発熱。
患者は、アルコール依存症の結果として、社会不適応、職務遂行の困難、事故、不適切な行動、発作、震え、うつ病などの症状が現れるため、医療援助を求めることがあります。
アルコール性肝疾患は、生命保険やその他の病状などの定期検査中に、肝腫大、血清トランスアミナーゼの上昇、GGT、または大赤血球症が検出された場合、診断されることがあります。
肝臓の腫大と疼痛、顕著な血管のくも状隆起、アルコール依存症の特徴的な徴候は正しい診断に寄与するものの、身体的徴候は必ずしも病理を示唆するものではない。臨床データは肝臓の組織学的変化を反映しておらず、肝機能の生化学的パラメータは正常である可能性がある。
生化学指標
血清トランスアミナーゼ活性が300 IU/Lを超えることは稀です。アルコールによって損傷を受けたミトコンドリアや平滑筋組織から遊離するASTの活性は、肝臓に局在するALTの活性よりも大幅に上昇します。アルコール性肝疾患では、AST/ALT比は通常2を超えますが、これは両酵素の機能に必要なビタミンB6の生理活性型であるピリドキサールリン酸の欠乏が原因の一つです。
血清GGT活性の測定は、アルコール依存症のスクリーニング検査として広く用いられています。GGT活性の上昇は主に酵素誘導によるものですが、肝細胞障害や胆汁うっ滞も関与している可能性があります。この検査では、薬剤や併存疾患などの他の要因により、多くの偽陽性結果が出ます。偽陽性結果は、GGT活性が正常範囲の上限にある患者で観察されます。
血清アルカリホスファターゼ活性は、特に重度の胆汁うっ滞およびアルコール性肝炎の患者において、著しく上昇することがあります（正常範囲の4倍以上）。血清IgAは極めて高くなることがあります。
血液と尿中のアルコール含有量の測定は、アルコールを乱用しているがそれを否定する患者に対して臨床的に使用することができます。
アルコール過剰摂取および慢性アルコール依存症では、血清中に尿酸値、乳酸値、トリグリセリド値の上昇、グルコース値およびマグネシウム値の減少といった非特異的な変化が観察されます。低リン血症は、肝機能障害とは独立して、腎尿細管機能障害と関連しています。血清トリヨードサイロニン（T3）値の低下は、肝臓におけるT4からT3への変換低下を反映していると考えられます。T3値はアルコール性肝疾患の重症度と反比例します。
III型コラーゲンは、血清中のプロコラーゲンIII型ペプチド濃度で評価できます。また、血清中のIV型コラーゲンとラミニン濃度は、基底膜成分の評価に有効です。これら3つの検査結果は、疾患の重症度、アルコール性肝炎の程度、そしてアルコール摂取量と相関しています。
その他の血清生化学的パラメータは、アルコール性肝疾患よりもアルコール乱用を示唆する指標として有用です。例えば、血清グルタミン酸脱水素酵素活性（ミトコンドリアアイソザイムAST）の測定などが挙げられます。血清非炭水化物トランスフェリンは、肝疾患とは無関係にアルコール過剰の有用な指標となる可能性がありますが、すべての検査室で測定できるわけではありません。
感度の高い生化学的方法を用いてもアルコール性肝疾患を検出できない場合があるため、疑わしい場合には肝生検を行う必要があります。
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血液学的変化
平均赤血球容積（MCL）が95 fL（95 μm³ ）を超える大赤血球症は、アルコールが骨髄に直接及ぼす影響によるものと考えられます。葉酸とビタミンB12の欠乏は栄養失調によるものです。アルコール依存症患者の90%において、MCLの増加とGGT活性の上昇が同時に認められます。
肝生検
肝生検により、肝疾患とアルコール乱用が最も可能性の高い原因であることが確認されます。患者との会話の中で、肝障害の危険性をより説得力を持って強調することができます。
肝生検は重要な予後予測因子です。脂肪変性自体は、肝硬変の前駆病変である細静脈周囲硬化症ほど深刻な病態ではありません。生検の結果に基づいて、既に進行した肝硬変の診断を確定することも可能です。
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は様々な原因によって引き起こされる可能性があります。アルコール性肝障害とは対照的に、NASHでは変化が門脈周囲領域により局所的に現れます。
何を調べる必要がありますか？
どのように調べる？
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処理 アルコール性肝障害
アルコールを避けることが治療の中心です。アルコールを控えることで、さらなる肝障害を防ぎ、ひいては延命につながります。患者が前向きな意欲を持っている限り、アルコール依存症者支援団体（アルコホーリクス・アノニマス）などの支援団体の活動を通して、優れた結果が得られることもあります。
重度の身体的損傷を持つ患者は、精神疾患を持つ患者よりも飲酒を拒否する傾向が高い。肝臓病専門医に入院した男性患者を長期観察した結果、重度の疾患が飲酒拒否の決定に決定的な役割を果たしていたことが明らかになった。
継続的な医療ケアも重要です。1975年から1990年にかけてロイヤル・フリー病院で治療を受けたアルコール性肝疾患患者の追跡調査では、50%が禁酒を維持し、25%は飲酒はしていたものの過剰摂取には至らず、25%は治療にもかかわらずアルコール乱用を続けていたことが明らかになりました。軽症の場合、医師または看護師は治療を「簡単なアドバイス」に限定することがあります。この方法は38%の症例で効果がありますが、効果は一時的なものが多いです。重症の場合は、精神科医への紹介が必要です。
離脱症候群（振戦せん妄）の発症は、クロルメチアゾールまたはクロルジアゼポキシドを処方することで予防できます。
禁酒と安静を背景にした患者の状態の改善は、時には非常に印象的で、実際に以前のアルコール依存症の診断が可能になることもあります。
アルコール離脱中または肝機能不全からの回復期には、タンパク質とビタミンの形で追加の栄養素が処方されます。タンパク質含有量は、最初は体重1kgあたり0.5gから始め、その後できるだけ早く体重1kgあたり1gまで増やします。脳症はタンパク質摂取制限の理由となる場合があります。このような患者は通常、カリウムの蓄えが不十分であるため、原則として、塩化カリウム、マグネシウム、亜鉛を食事に加えます。ビタミン、特にビタミンB群、ビタミンC、ビタミンKは大量に処方されます（必要に応じて静脈内投与）。
中流階級の患者は、当然のことながら、特に肝生検でゾーン3の線維化が明らかになった場合は、アルコールを完全に断つよう指導されるべきです。禁酒療法を遵守できない場合は、体重1kgあたり1gのタンパク質を摂取し、エネルギーは少なくとも2000kcalを含むバランスの取れた食事を摂ることが推奨されます。適度なビタミンサプリメントの摂取も望ましいです。
対症療法には支持療法が含まれます。特に禁酒開始後数日間は、食事による栄養補給とビタミンB群の摂取が不可欠です。しかし、これらの対策は、アルコール性肝炎で入院している患者であっても、転帰に影響を与えません。アルコール離脱にはベンゾジアゼピン系薬剤（例：ジアゼパム）の使用が必要です。アルコール性肝疾患の既往がある患者における過度の鎮静は、肝性脳症の発症を加速させる可能性があります。
アルコール性肝疾患に対する特異的な治療法はほとんどありません。アルコール性肝炎におけるグルココルチコイドの有効性については議論があり、最も重篤な患者にのみ使用されます。線維化（コルヒチン、ペニシラミンなど）や炎症（ペントキシフィリンなど）を軽減すると期待される薬剤は効果がありませんでした。プロピルチオウラシルは、アルコール性肝疾患の推定される代謝亢進状態の治療にいくらかの効果がある可能性がありますが、その有効性は確認されていません。抗酸化物質（S-アデノシル-b-メチオニン、多価不飽和ホスファチジルコリンなど）は、肝障害の改善に有望な効果を示していますが、さらなる研究が必要です。シリマリン（ミルクシスル）やビタミンA、Eなどの抗酸化物質は、有効性が示されていません。
肝移植は患者の5年生存率を80%以上に高める可能性があります。移植後も飲酒を続ける患者は最大50%に上るため、ほとんどのプログラムでは移植前に6ヶ月間の禁酒を義務付けています。