胆汁うっ滞-治療

胆汁うっ滞の薬物治療

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かゆみの治療

胆道ドレナージ。胆道閉塞患者の掻痒は、胆道の外部または内部ドレナージ後24～48時間以内に消失するか、大幅に軽減されます。

コレスチラミン。このイオン交換樹脂を部分胆道閉塞の患者に使用すると、4～5日後に痒みが消失します。コレスチラミンは腸管腔内の胆汁酸塩を結合して便とともに排出することで痒みを軽減すると考えられていますが、胆汁うっ滞における痒みの原因は不明であるため、この作用機序は仮説に過ぎません。コレスチラミンを朝食前後に4g（1袋）服用すると、十二指腸への薬剤の出現は胆嚢の収縮と一致します。必要に応じて、さらに用量を増やすことが可能です（昼食前と夕食前に4g）。維持量は通常1日12gです。この薬は吐き気や嫌悪感を引き起こす可能性があります。この薬の使用は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆管狭窄症の患者の痒みを抑えるのに特に効果的です。血清中の胆汁酸およびコレステロールのレベルの低下、黄色腫の減少または消失が認められます。

コレスチラミンは健康な人でも便中の脂肪含有量を増加させます。有効量を最小限に抑えて使用する必要があります。ビタミンKの吸収低下により低プロトロンビン血症が発生する可能性があり、その場合は筋肉内投与が適応となります。

コレスチラミンは、カルシウム、他の脂溶性ビタミン、そして腸肝循環に関与する薬剤（特にジギトキシン）と結合する可能性があります。コレスチラミンと他の薬剤は別々に服用する必要があります。

ウルソデオキシコール酸（1日13～15mg/kg）は、胆汁分泌促進作用、すなわち毒性胆汁酸の生成減少により、原発性胆汁性肝硬変患者の掻痒を軽減する可能性がある。ウルソデオキシコール酸の使用は、薬剤性胆汁うっ滞における生化学的パラメータの改善と関連しているが、様々な胆汁うっ滞状態における本剤の止痒効果は証明されていない。

かゆみの薬物治療

伝統的	コレスチラミン
効果は永続的ではありません。	抗ヒスタミン薬、ウルソデオキシコール酸、フェノバルビタール
注意が必要	リファンピシン
効率性は研究中	ナロキソン、ナルメフェン、オンダンセトロン、

S-アデノシルメチオニン; プロポフォール

抗ヒスタミン薬は鎮静効果のためだけに使用されます。

フェノバルビタールは、他の治療法に抵抗性のある患者の掻痒を軽減する可能性があります。

オピオイド拮抗薬ナロキソンは、静脈内投与によるランダム化比較試験において掻痒を軽減することが示されていますが、長期使用には適していません。経口オピオイド拮抗薬ナルメフェンは有望な結果を示しています。さらなる比較試験の結果が待たれており、現在市販されている製剤はありません。

5-ヒドロキシトリプタミン受容体3型拮抗薬オンダンセトロンは、ランダム化試験において掻痒を軽減しました。副作用としては、便秘や肝機能検査値の変動などが挙げられます。本薬については、さらなる研究が必要です。

静脈内投与の催眠薬プロポフォールは、患者の80%で痒みを軽減しました。この効果は短期使用のみで研究されました。

S-アデノシル-L-メチオニンは、膜流動性を改善し、抗酸化作用をはじめとする多くの作用を有し、胆汁うっ滞の治療に用いられています。治療成績は矛盾しており、現在、この薬剤の使用は実験研究の域を出ていません。

リファンピシン（300～450 mg/日）は、5～7日間掻痒を軽減しますが、これは酵素誘導または胆汁酸吸収阻害によるものと考えられます。副作用としては、胆石形成、25-OH-コレカルシフェロール値の低下、薬物代謝への影響、抗生物質耐性菌の出現などが考えられます。リファンピシンの長期使用の安全性は未だ確立されていないため、本剤による治療においては、慎重な患者選択とモニタリングが必要です。

ステロイド:グルココルチコイドはかゆみを軽減しますが、特に閉経後女性では骨組織を著しく悪化させます。

メチルテストステロン25mg/日を舌下投与すると、7日間痒みが軽減され、男性に使用されます。スタナゾロール（5mg/日）などのアナボリックステロイドは、男性化作用は弱いものの、同様の効果があります。これらの薬剤は黄疸を増強し、健康な人では肝内胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります。肝機能には影響しませんが、難治性の痒みに対してのみ、かつ有効な最低用量で使用する必要があります。

血漿交換療法は、高コレステロール血症および黄色腫性神経障害に伴う難治性そう痒の治療に用いられます。この治療法は一時的な効果しか得られず、費用と労力がかかります。

光線療法:毎日 9 ～ 12 分間紫外線を照射すると、かゆみや色素沈着を軽減できます。

難治性掻痒症の患者の中には、肝移植が唯一の治療法となる場合もあります。

胆道減圧術

手術療法または保存的治療の適応は、閉塞の原因と患者の状態によって決定されます。総胆管結石症の場合は、内視鏡的乳頭括約筋切開術と結石除去術が行われます。手術可能な患者における悪性腫瘍による胆道閉塞の場合は、切除可能性を評価します。手術療法と腫瘍摘出が不可能な場合は、内視鏡的に設置された胆管プロテーゼを用いて胆管をドレナージし、それが不成功の場合は経皮的にドレナージを行います。代替療法として、胆管吻合術が行われます。治療法の選択は、患者の状態と技術的能力によって異なります。

これらの治療のいずれにおいても、患者の準備は、患者の 5 - 10% に発生する腎不全や敗血症などの合併症を予防するために重要です。血液凝固障害は、ビタミン K の非経口投与で治療します。急性尿細管壊死につながる可能性がある脱水と低血圧を予防するために、静脈内輸液 (通常は 0.9% 塩化ナトリウム溶液) を投与し、体液バランスを監視します。マンニトールは腎機能の維持に使用されますが、使用前に患者を脱水状態にしてはいけません。最近の研究では、マンニトールの有効性に疑問が投げかけられています。術後の腎機能障害は、腸から集中的に吸収される循環エンドトキシンが一因である可能性があります。エンドトキシンの吸収を減らすために、デオキシコール酸またはラクツロースが経口投与され、これらは術後の腎障害を明らかに予防します。しかし、これらの薬剤は、術前に腎不全が存在していた場合には効果がありません。

手術、治療、診断操作後の敗血症性合併症のリスクを軽減するため、事前に抗生物質が処方されます。操作後の治療期間は、敗血症性合併症の兆候の程度と胆管減圧術の成功率によって異なります。

術後死亡率および合併症率の高さを決定づける重要な因子としては、ベースラインのヘマトクリット値が30%以下であること、ビリルビン値が200μmol/L（12mg%）を超えること、そして悪性腫瘍による胆道閉塞などが挙げられます。術前の重度の黄疸は、経皮的体外胆道ドレナージまたは内視鏡的胆管プロテーゼによって軽減できますが、これらの処置の有効性はランダム化比較試験で確認されていません。

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胆汁うっ滞の食事療法

もう一つの問題は、腸管腔内の胆汁酸塩の欠乏です。食事療法の推奨事項には、十分なタンパク質摂取と、食物の必要カロリー量の維持が含まれます。脂肪便がある場合、中性脂肪は忍容性が低く、吸収が不十分で、カルシウムの吸収を阻害するため、1日40gに制限されます。追加の脂肪源として、乳化剤（例：ミルクセーキ）の形態の中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）を摂取することができます。MCTは、腸管腔内に胆汁酸がない場合でも、遊離脂肪酸として消化・吸収されます。「Liquigen」（Scientific Hospital Supplies Ltd、英国）の医薬品や、揚げ物やサラダに使われるココナッツオイルには、かなりの量のMCTが含まれています。カルシウムの追加摂取も必要です。

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慢性胆汁うっ滞の治療

• 食事性脂肪（脂肪便がある場合）
• 中性脂肪の制限（1日40g）
• MCTの追加摂取（1日あたり最大40g）
• 脂溶性ビタミン*
  • 経口摂取：K（10 mg/日）、A（25,000 IU/日）、D（400～4000 IU/日）。
  • 筋肉内投与：K（10mgを月に1回）、A（100,000 IUを月に3回）、D（100,000 IUを月に1回）。
• カルシウム：脱脂乳、経口摂取したカルシウム。

* 初期投与量と投与経路は、ビタミン欠乏症の重症度、胆汁うっ滞の重症度、症状の有無によって決まります。維持投与量は治療の有効性によって異なります。

急性胆汁うっ滞では、プロトロンビン時間の増加はビタミン K 欠乏症の存在を示している可能性があります。ビタミン K を 1 日 10 mg の用量で 2 ～ 3 日間非経口投与することが推奨されます。プロトロンビン時間は通常 1 ～ 2 日以内に正常化します。

慢性胆汁うっ滞症では、プロトロンビン時間（PTL）と血清中のビタミンAおよびD値をモニタリングする必要があります。必要であれば、ビタミン欠乏症の重症度、黄疸および脂肪便の有無、そして治療効果に応じて、ビタミンA、D、Kの補充療法を経口または経腸で実施する必要があります。血清中のビタミン値が測定できない場合、特に黄疸がある場合は、経験的に補充療法を実施します。紫斑ができやすい場合は、プロトロンビンおよびビタミンKの欠乏が示唆されます。

薄明視力障害は、筋肉内投与よりもビタミンAの経口投与の方が良好に矯正されます。ビタミンEは吸収されないため、慢性胆汁うっ滞症の小児には酢酸トコフェロールを1日10mgの非経口投与する必要があります。それ以外の場合は、1日200mgの経口投与も可能です。

胆汁うっ滞における骨病変の治療

胆汁うっ滞性疾患における骨減少症は、主に骨粗鬆症として現れます。骨軟化症の発症に伴うビタミンD吸収障害は、それほど一般的ではありません。血清中の25-ヒドロキシビタミンD濃度のモニタリングと骨密度測定により、骨減少症の程度を判定する必要があります。

ビタミンD欠乏症が検出された場合、ビタミンD 50,000 IUを週3回経口投与するか、100,000 IUを月1回筋肉注射する補充療法が処方されます。経口投与で血清中のビタミンD濃度が正常化しない場合は、ビタミンDの用量を増やすか、非経口投与する必要があります。黄疸がある場合、または黄疸がない胆汁うっ滞が長期間続く場合は、ビタミンDの予防的投与が推奨されます。血清中のビタミンD濃度を測定できない場合は、経験的に予防的治療が処方されます。血清中のビタミンD濃度が制御されていない状態では、経口投与よりも非経口投与が望ましいです。

_{症状性骨軟化症の治療では、1,25-ジヒドロキシビタミンD 3}の経口または非経口投与が第一選択です。これはビタミンDの生物学的に極めて活性の高い代謝物であり、半減期は短いです。代替薬として1α-ビタミンD ₃がありますが、その代謝活性は肝臓で25位が水酸化された後にのみ発現します。

慢性胆汁うっ滞症における骨粗鬆症の予防については、少数の研究で検討されています。食事はカルシウム補給とバランスの取れたものにする必要があります。カルシウムの1日摂取量は、可溶性カルシウムまたはグルコン酸カルシウムの形で少なくとも1.5gとする必要があります。患者にはスキムミルクの摂取と、適度な日光浴または紫外線への曝露が推奨されます。重度の骨粗鬆症の場合でも、身体活動量を増やす必要があります（重度の骨粗鬆症の場合は、中程度の負荷と特別な運動プログラムが推奨されます）。

骨粗鬆症を悪化させるコルチコステロイドは避けるべきです。閉経後女性にはエストロゲン補充療法が推奨されます。原発性胆汁性肝硬変の少数の患者群では、エストロゲン療法によって胆汁うっ滞が悪化することはなく、骨量減少が減少する傾向が見られました。

胆汁うっ滞患者の骨疾患治療におけるビスホスホネートおよびカルシトニンの有効性は確立されていません。原発性胆汁性肝硬変患者を対象とした小規模研究では、フッ化物投与により骨密度が上昇することが示されましたが、より大規模な研究では閉経後骨粗鬆症における骨折の減少は示されておらず、これらの薬剤の有効性については依然として議論が続いています。

重度の骨痛には、カルシウムの静脈内投与（グルコン酸カルシウムとして1日15mg/kgを5%ブドウ糖溶液500mlに4時間かけて溶解）を毎日約7日間継続することが効果的です。必要に応じて、治療コースを繰り返します。

肝移植後は骨組織の損傷が悪化するため、カルシウムやビタミンD製剤による治療を継続する必要があります。

骨膜反応による痛みに対する特異的な治療法は現在ありません。鎮痛剤が一般的に使用されます。関節症の場合は理学療法が効果的である可能性があります。