肝アミロイドーシス

アミロイドーシスは通常、組織へのアミロイド（特定の糖タンパク質）の蓄積とそれに続く正常な臓器機能の障害を特徴とする全身性病変です。肝アミロイドーシスは腎アミロイドーシスや脾アミロイドーシスに比べてはるかにまれですが [ 1 ]、ほぼ常に全身的な障害を伴います。既存の画像診断技術では、アミロイドの存在を特異的に証明することはできません。臨床的および放射線学的にアミロイドーシスが疑われる場合でも、アミロイドーシスの診断は組織生検によってアミロイド沈着の存在を確認することに依存します [ 3 ]。治療は複雑かつ包括的であり、免疫抑制療法と対症療法が含まれます。重症例では肝移植が必要になる場合もあります。

疫学

治療の成功は、様々な臓器や肝臓にタンパク質多糖類複合体（アミロイド）が形成されるこの疾患の早期診断に直結します。実例から分かるように、アミロイドーシスは診断・確定診断は可能ですが、想定したり疑ったりすることは困難です。実際には、診断されていない症例の80%以上において、臨床的には肝臓病変に隠れているのが現状です。最も効果的な診断法は生検です。

肝アミロイドーシスは腎アミロイドーシスに比べると稀な疾患です。同時に、肝病変は必ず他の臓器の病変を伴います。病理は主に肝三主徴の構造的部位に影響を及ぼすことが多く、これが症状の軽微さと非特異性を決定づけます。肝細胞機能低下および門脈圧亢進症の臨床像および形態学的所見は、びまん性および小葉内病変として現れます。

以前に肝臓症状がなく、ネフローゼ症候群も認められず、肝腫大が存在する場合には、肝生検が正当化されます。

約 25% の症例でびまん性肝障害が見られ、75% の患者では門脈路のみが影響を受けます。

原発性アミロイドーシスは症例の 90% で肝臓に影響を及ぼしますが、続発性アミロイドーシスが肝臓に影響を及ぼしているのは症例の 47% のみです。

肝臓単独の病変は極めてまれです。腎臓（症例の約93%）、脾臓（72%）、心臓（57%）、膵臓（36%）、副腎（29%）、腸と肺（それぞれ21%）は、通常、同時に影響を受けます。

女性は男性のほぼ2倍の割合でこの病気に罹患します。アミロイドーシス患者の平均寿命は52～64歳です。

原因 肝アミロイドーシス

アミロイドーシスは、肝組織における複雑な多糖類-タンパク質複合体（アミロイド）の形成と蓄積を伴います。原発病変の発生については、これまで十分な研究がされていません。二次病変については、通常、以下のような疾患に関連しています。

• 慢性感染症（結核、梅毒、放線菌症）
• 化膿性炎症プロセス（微生物性心内膜炎、骨髄炎、気管支拡張性疾患など）
• 悪性疾患（白血病、内臓癌、リンパ肉芽腫症）。

反応性アミロイドーシスは、動脈硬化症、リウマチ性疾患（ベヒテルビー病、関節リウマチ）、乾癬、慢性炎症性疾患、多臓器疾患（サルコイドーシスを含む）を併発している患者に認められます。主な危険因子は、遺伝的素因、細胞性免疫不全、高グロブリン血症です。

病因

肝アミロイドーシスの起源については、様々な仮説が提唱されています。多くの専門家は、タンパク質異常症、免疫学的および突然変異的性質、そして局所的な細胞起源という説を支持しています。細胞起源説には、細胞レベルでの反応の変化（マクロファージ複合体によるアミロイド線維性前駆体の形成）が含まれますが、アミロイドは細胞構造の外で形成され蓄積します。

ジスプロテイン症の病態は、アミロイドが不適切なタンパク質代謝の産物であるという事実に基づいています。この問題の根本的な病因は、ジスプロテイン血症と高フィブリノーゲン血症にあり、これらは血漿中に粗く分散したタンパク質とパラプロテイン分画の蓄積を引き起こします。

免疫学的観点から見ると、アミロイドの形成は抗原抗体反応によって引き起こされ、組織の崩壊産物や異物タンパク質が抗原として作用します。アミロイドの蓄積は主に抗体形成部位と抗原過剰部位に見られます。

科学者が最も妥当と考えるバージョンは、タンパク質合成の異常につながる可能性のあるさまざまな変異誘発因子を考慮に入れた突然変異理論です。

アミロイドは、球状タンパク質と線維状タンパク質が多糖類と結合した複合低タンパク質です。アミロイドの蓄積は、血管網の内膜と外膜、実質臓器の間質、腺の構造などに影響を及ぼすことがあります。アミロイドの蓄積自体は機能障害を引き起こしません。少量の蓄積では機能障害は引き起こされませんが、アミロイドが肝臓に強く蓄積すると、容積が増加し、臓器の外観が変化し、機能不全に陥ります。

肝アミロイドーシスは、アミロイド線維がディッセ腔に沈着することを特徴とし、通常は門脈周囲領域から始まるが、中心小葉に沈着する場合もあり、肝血管系に沈着することもある。[ 4 ]、[ 5 ]重症例では、アミロイド沈着により肝細胞の圧迫萎縮が起こり、胆汁の通過が妨げられて胆汁うっ滞が生じたり、洞が閉塞して門脈圧亢進症が生じたりする。[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]

症状 肝アミロイドーシス

肝アミロイドーシスの臨床像は多様であり、アミロイド蓄積の強度、その生化学的特徴、病理学的過程の期間、臓器損傷の程度、および機能状態の侵害によって異なります。

アミロイドーシスの潜伏期には、肝臓におけるアミロイドの蓄積が顕微鏡検査でのみ検出され、初期症状は現れません。病状が進行し、臓器の機能障害が悪化するにつれて、症状は進行します。

肝臓は徐々に肥厚し、腫大します。触診では、臓器の境界は変化しますが、滑らかで痛みのないことが確認できます。まれに、右側肋骨下の痛み、消化不良、脾臓の腫大、皮膚、粘膜、強膜の黄変、出血症候群を伴う病理学的変化がみられます。

肝アミロイドーシスの最も特徴的な症状：[ 9 ]、[ 10 ]

• 肝臓へのアミロイドの蓄積により、患者の 33 ～ 92% に肝腫大が起こります。
• 軽度の黄疸
• 門脈圧亢進症;
• 中等度から重度の胆汁うっ滞。

アミロイドーシスが 1 つの臓器のみに影響を与えることは非常にまれであるため、通常は追加の症状も現れます。

• 腎臓の損傷によりネフローゼ症候群や動脈性高血圧症が発生し、さらに腎不全、浮腫、時には腎静脈血栓症、白血球尿、血尿、低タンパク血症、高窒素血症などが現れます。
• 心臓が影響を受けると、拘束型心筋症に似た症状（リズム障害、心肥大、心不全の悪化、衰弱および呼吸困難、浮腫、頻度は低いが腹部および胸膜腔内の体液貯留、心膜炎）が発生します。
• 消化管が影響を受けると、巨舌、食道蠕動運動の衰弱、吐き気や胸やけ、便秘や下痢などが起こることがあります。
• 膵臓が影響を受けると、慢性膵炎の症状が現れます。
• 筋骨格機構が関与している場合は、対称性多発性関節炎、手根管症候群、ミオパシーが発症し、神経系が影響を受けると、多発神経障害、麻痺、起立性低血圧、発汗増加、認知症が認められます。

病理反応が皮膚に広がると、顔面、首、皮膚のしわに多数の蝋様斑が現れます。神経性皮膚炎、紅色扁平上皮熱、強皮症などの症状が現れる場合があります。

複数のアミロイド病変と多様な症状の組み合わせにより、肝アミロイドーシスの特定は非常に困難になり、包括的かつ完全な診断が必要になります。

フォーム

WHO 分類によれば、アミロイドーシスは 5 つのタイプに分類されます。

• AL（プライマリ）
• AA（二次）
• ATTR（遺伝性および老年性全身性）
• Aβ2M（血液透析患者）
• AIAPP（インスリン非依存性糖尿病患者の場合）
• AB（アルツハイマー病）
• AANF（老人性心房アミロイドーシス）。

肝臓の局所的アミロイドーシスもありますが、多くの場合は全身病変であり、病理学的プロセスは腎臓、心臓、脾臓、神経系、およびその他の臓器や組織にも影響を及ぼします。

合併症とその結果

全身性アミロイドーシスは徐々に進行し、急性病態を呈し、最終的には死に至る可能性があります。最も一般的で生命を脅かす合併症には、以下のものがあります。

• 肺炎、腎盂腎炎、糸球体腎炎などの頻繁な感染症（細菌性、ウイルス性）病状。
• 慢性肝不全および腎不全;
• 慢性心不全（心筋梗塞に先行する場合がある）
• 出血性脳卒中。

静脈血栓症は、静脈壁へのタンパク質の蓄積と沈着によって発生します。血栓が生じた血管の内腔は狭くなり、臓器不全を発症します。長期にわたる高タンパク血症を背景に、時間の経過とともに血管が完全に閉塞する可能性があります。これらの合併症はいずれも、予後不良、すなわち死に至る可能性があります。

診断 肝アミロイドーシス

肝アミロイドーシスが疑われる場合は、消化器内科医、理学療法士、リウマチ専門医、心臓専門医、皮膚科医、神経科医、泌尿器科医の診察を必須とし、診断措置を講じます。病歴と臨床症状を総合的に評価し、包括的な臨床検査と機器診断を行うことが重要です。

検査には尿検査と血液検査が含まれます。肝アミロイドーシスでは、白血球尿とタンパク尿、円柱尿が組み合わさった症状がよく見られ、低タンパク血症（高脂血症、貧血、低ナトリウム血症、低カルシウム血症、血小板数減少を伴う）も見られます。尿と血清の電気泳動では、パラプロテインが検出されます。

機器診断には次のものが含まれます。

• 心電図、エコー;
• 腹部超音波検査;
• 胃、食道のX線写真;
• 結膜造影検査、バリウムX線検査;
• 内視鏡検査。

肝アミロイドーシスの放射線学的所見には、非特異的な肝腫大、超音波でのエコー輝度の増加またはコンピュータ断層撮影（CT）での密度の増加、磁気共鳴画像（MRI）でのT1信号強度の増加などがある。 [ 12 ] Tc-99m関連指標を用いたシンチグラフィーでは、不均一な集積が見られるが、非特異的である。 [ 13 ]、[ 14 ] GCは、エラストグラフィーで測定した肝臓の硬度を増加させることが示されているが、[ 15 ]、[ 16 ]、[ 17 ] 症例報告はほとんどない。磁気共鳴エラストグラフィー（MRE）は現在、肝線維症を検出してステージングする最も正確な非侵襲的方法である。 [ 18 ]、[ 19 ] MREは、肝線維症患者の進行、治療への反応を検出し、肝代償不全を予測するのに有用である。 [ 20 ]

超音波検査では肝アミロイドーシスの診断は困難です。肝腫大が認められ、最も特徴的なのは15cmを超える肝腫大です。超音波検査下で生検が行われ、これが診断の決定的な指標となります。特殊な針を用いて少量の肝組織を採取し、特殊な色素で染色した後、顕微鏡で観察することで、アミロイド沈着を直接観察することができます。

確定診断は、肝臓やその他の臓器の組織にアミロイド線維が検出されて初めて下されます。遺伝学的に決定されたアミロイドーシスの型は、家系図を綿密に解析した遺伝医学的検査によって決定されます。

差動診断

腎性タンパク尿、拘束性心筋症、自律神経性または末梢神経障害、および肝空洞症を併発するすべての患者では、モノクローナルパラプロテインが認められない場合でも、アミロイドーシスを疑うべきである。病因によって病変の治療は大きく異なるため、アミロイドーシスの種類を確認することは非常に重要である。

組織学的診断は、コンゴーレッド染色を行った後、偏光顕微鏡下での観察によって行われます。一度に複数の組織サンプルを生検することが推奨されます。染色結果が陽性の場合、アミロイドの種類を特定するために、前駆体タンパク質に対するモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学染色が行われます。

DNA分析は、原発性アミロイドーシスと遺伝学的に決定されたアミロイドーシスの様々なバリエーションを鑑別するために行われます。アミロイド線維は生検標本から単離され、個々のアミノ酸に分離することができます。

形質細胞異常を判定するための追加研究：

• 血液および尿の血清タンパク質の電気泳動。
• 遊離軽鎖の免疫測定;
• 血清タンパク質の免疫固定（免疫ブロッティング）
• 骨髄穿刺と穿頭生検。

肝アミロイドーシスの診断は時間と労力を要するプロセスであり、専門家のさらなる注意と、診療所や検査室の質の高い設備が必要となります。

処理 肝アミロイドーシス

治療は、血液中に存在するアミロイドタンパク質の濃度を低下させること（アミロイドーシスの原因を排除すること）と、適切な肝機能のサポートを目的としています。

二次性アミロイドーシスでは、炎症過程の阻害が必要です（慢性感染症および自己免疫疾患の場合）。自己免疫疾患の場合は、細胞増殖抑制薬の使用が推奨されます。慢性感染症を根絶するために、炎症部位を外科的に切除することがよくあります。この治療法は、アミロイドーシスの進行を阻止し、肝機能を改善することがしばしばあります。

原発性アミロイドーシスでは化学予防薬の使用が必要となり、場合によっては骨髄移植も必要になります。

現在のガイドラインでは、新たに AL と診断された患者に対する第一選択治療として、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン (CyBorD)、およびダラツムマブの組み合わせを推奨しています。

ボルテゾミブはプロテアソーム阻害剤です。プロテアソームはタンパク質毒性を軽減し、細胞の増殖とアポトーシスを制御するタンパク質の調節に関与しています。アミロイドを生成する形質細胞は、軽鎖の毒性を軽減しアポトーシスを阻害するためにプロテアソームに依存しているため、プロテアソーム阻害に特に敏感です。

ダラツムムマブは、形質細胞表面に発現する膜貫通型糖タンパク質CD38に結合し、アポトーシスを誘導するモノクローナル抗体（mAb）です。CyBorDとの併用療法において、ALアミロイドーシスの治療薬として承認されている唯一の薬剤です。CyBorD-ダラツムムマブの有効性は非常に高く、患者の78%が有意な血液学的奏効（完全奏効または非常に良好な部分奏効と定義）を達成しました。CyBorDを投与された少数の患者群（n = 15）の生存期間中央値は655日であったのに対し、メルファラン-デキサメタゾンをベースとした他の治療を受けた患者群（n = 10）では178日でした。4

しかし、これらの治療法には、心臓毒性などの多くの副作用があり、投与量の減量や治療の中断、そして効果は劣るものの忍容性の高い他の治療戦略の使用が必要になります。

ダラツムマブに類似した CD38 に対するモノクローナル抗体であるイサツキシマブは、AL の基礎にある形質細胞疾患の治療薬として研究されています。

現在、ビルタミマブ、CAEL-101、AT-03という3つのモノクローナル抗体が、病変臓器からアミロイド線維を除去するための研究が進められています。これらの研究結果は、臓器から軽鎖沈着線維を除去することで臓器機能が改善されるという仮説を直接的に裏付ける証拠となるでしょう。[ 21 ]

肝機能をサポートするために、ウルソデオキシコール酸をベースとした薬剤が処方されます（例：ウルソサン）。ウルソデオキシコール酸は細胞膜を安定化させ、アミロイド沈着によって引き起こされる胆汁うっ滞における毒性脂肪酸の悪影響を軽減し、正常な胆汁の排出を回復させます。

さらに、対症療法と、神経系、心臓、腎臓などの他の重要な構造の機能のサポートも行われます。肝アミロイドーシス患者に対する支持療法には、心不全、不整脈、伝導障害、血栓塞栓症、および同時発生している大動脈弁狭窄症の治療など、さまざまな臨床的側面が含まれます。

その他の治療法は、アミロイドーシスの種類と体のどの部分が侵されているかによって異なります。治療法には以下のものがあります。[ 22 ]

• 鎮痛剤、吐き気止め、腫れを抑える薬（利尿剤）などの症状を緩和する薬。
• アミロイドを減らすための薬剤;
• 腎臓透析;
• 肝臓移植。

肝臓は、血清中に測定される TTR（トランスサイレチン、チロキシン（T4）輸送およびレチノール結合タンパク質に関与するタンパク質。トランスサイレチンは主に肝臓で合成され、不溶性アミロイド線維に凝集する傾向があるベータストランドを豊富に含んでいる）の 95% を生成する。そのため、家族性型（ATTRv）の患者では、アミロイド形成性 TTR の主な発生源を除去するために、歴史的に（1990 年以降）、肝臓移植が第一選択療法として提案されてきたが、ATTR-wt 型では適応とされていない。病気の早期段階にある若い患者に肝臓移植を行うと、20 年生存率が高くなる。肝臓移植は、変異によってはより効果的であるが、V122I（心筋症に関連する）など他の変異では効果が低いようである。心筋症を伴う若年のATTRv患者では、肝臓と心臓の同時移植も可能であり、少数の患者群に関する文献データでは、この同時移植は心臓移植単独よりも予後が良好であることが示唆されています。

肝アミロイドーシスの患者は、アミロイドに蓄積する可能性のある強心配糖体やジルチアゼム、ベラパミルなどのカルシウム拮抗薬の服用は禁忌です。ACE阻害薬とβ遮断薬は慎重に使用されます。

起立性低血圧症では、心不全の代償不全を引き起こす可能性があることを考慮し、ミネラルコルチコイドまたはグルココルチコステロイドが処方されます。α-アドレナリン作動薬ミドドリン（グトロン）も慎重に使用されます。

神経障害には抗けいれん薬と抗うつ薬が適切です。

肝アミロイドーシスの場合には、医師は臓器移植を検討しなければなりません。

防止

肝アミロイドーシスの病因に関する情報が不足しているため、専門医は本疾患の特異的な予防法を開発することができません。そのため、主な取り組みは、本疾患の発症を誘発する可能性のある慢性疾患を早期に発見し、治療することに限られています。家族内に何らかの部位にアミロイドーシスの症例がある場合は、定期的に医師の診察を受け、診療を受けることをお勧めします。

一般的に、予防策は感染症、特に慢性化する可能性のある感染症を早期に排除することに集約されます。結核や肺感染症などの発症を予防することが重要です。慢性の自己免疫性炎症プロセスの原因となる可能性のある連鎖球菌感染症を早期に発見し、適切な治療を行うことが重要です。具体的には、猩紅熱や連鎖球菌性扁桃炎などが挙げられます。

患者がすでに自己免疫疾患を患っている場合は、体系的に医師に相談し、病状の活動を観察し、医師の処方どおりに必要な薬を適用し、適応症に応じて投与量を調整する必要があります。

予測

肝アミロイドーシス患者の予後は不良です。病状はゆっくりと、しかし持続的に進行し、最終的には罹患臓器の機能不全、特に臓器不全による致死的な転帰をもたらします。

全身性疾患を有する患者は、主に慢性腎不全の発症により死亡しますが、血液透析または持続的外来腹膜透析によって予後が改善する場合もあります。血液透析を受けている患者の生存率は、透析の種類にかかわらず、他の全身性疾患や糖尿病を有する患者の生存率と比較することができます。

血液透析中に死亡する主な原因は、心血管系の合併症の発症です。

肝移植は長らくこの疾患の主要な治療法の一つと考えられており、50歳以下の患者においては最も良好な生存率が認められています（ただし、病理学的過程が短期間で、BMIが正常であることが条件です）。肝アミロイドーシスに末梢神経障害を併発した患者の予後はやや不良です。