肝臓のアミロイドーシス

アミロイドーシスは通常、組織におけるアミロイド（特定の糖タンパク質）の蓄積と、正常な臓器機能の破壊を特徴とする全身性一般的な病理です。肝臓アミロイドーシスは腎臓や脾臓よりもはるかに一般的ではありません [1]しかし、ほとんどの場合、体への全身的損傷を伴います。既存のイメージング技術のいずれも、アミロイドの存在を具体的に実証することはできません。臨床的および放射線学的に疑われる場合でも、アミロイドーシスの診断は組織生検に依存してアミロイド沈着の存在を確認します。 [3]治療は複雑で包括的であり、免疫抑制および症状の測定値を含んでいます。重度の場合、肝臓移植が必要になる場合があります。

疫学

治療の成功は、疾患のタイムリーな診断に直接依存し、さまざまな臓器や肝臓でタンパク質毒糖複合体（アミロイド）の形成を引き起こします。練習が示すように、アミロイドーシスはそれを特定して確認することは可能ですが、アミロイドーシスを想定または疑いがあります。事実は、認識されていない症例の80％以上で、この病気は肝臓病理学によって臨床的に隠されているということです。最も効果的な診断方法は生検です。

肝臓のアミロイドーシスは、腎アミロイドーシスと比較した場合、より珍しい問題です。同時に、肝病変のすべての症例には、他の臓器の病変が伴います。ほとんどの場合、病理学は肝臓トライアドの主に構造的な部分に影響を及ぼし、これは症候学の最小と非特異性を決定します。肝細胞の欠乏と門脈高血圧の臨床的および形態学的絵は、びまん性および肺胞内タイプの病理学に現れます。

肝生検は、以前の肝症状がなく、腎症候群がない場合に肝腫瘍が存在する場合に正当化されます。

びまん性の肝臓の関与は、症例の約25％で見られ、患者の75％で門脈のみが影響を受けます。

原発性アミロイドーシスは、症例の90％で肝臓に影響を及ぼしますが、二次アミロイドーシスは肝臓のわずか47％で肝臓に影響します。

孤立した肝臓の関与は非常にまれです。腎臓（症例の約93％）、脾臓（72％）、心臓（57％）、膵臓（36％）、副腎（29％）、腸および肺（21％）は通常同期に影響を受けます。

女性は男性のほぼ2倍の頻度で病気にかかります。アミロイドーシス患者の平均寿命は52〜64歳です。

原因 肝アミロイドーシス

アミロイドーシスは、肝臓組織内の複雑な多糖 - タンパク質複合体 - アミロイド - の形成と蓄積とともに進行します。これまでの一次病変の発生の問題は、十分に研究されていません。二次病理学に関しては、その外観は通常、そのような病気に関連しています。

• 慢性感染プロセス（結核、梅毒、アクチノ菌症）;
• プルーレント炎症プロセス（微生物心内膜炎、骨髄炎、気管支障害など）;
• 悪性疾患（白血病、内臓がん、リンパ節腫瘍症）。

アミロイドーシスの反応性型は、付随するアテローム性動脈硬化症、リウマチ性疾患（ベクテル症、リウマチ性関節炎）、乾癬、慢性炎症性および多系プロセス（サルコイド症を含む）の患者に見られます。主な危険因子：遺伝性素因、細胞免疫障害、高グロブリン血症。

病因

肝臓アミロイドーシスの起源に関する多くの仮定があります。ほとんどの専門家は、局所細胞の起源だけでなく、疾患の免疫学的および変異的性質のバージョンを遵守しています。細胞創世記のバージョンには、細胞レベルで動作する反応の変化が含まれます（マクロファージの複合体によるアミロイドの線維前駆体の形成）が、アミロイドが形成され、細胞構造の外に蓄積します。

ジスプロテイン症のバージョンは、アミロイドが不適切なタンパク質代謝の産物であるという事実に基づいています。問題の基本的な病原性リンクは、異性タンパク血症と高血球原性血症にあり、これは血漿中の粗い分散タンパク質とパラタンパク質画分の蓄積につながります。

免疫学的バージョンによれば、アミロイド形成は、組織崩壊生成物または外来タンパク質が抗原として作用する抗原抗体反応によって引き起こされます。アミロイドの蓄積は、主に抗体形成の領域と抗原の過剰な存在に見られます。

最ももっともらしいバージョンの科学者は、タンパク質合成の異常につながる可能性のあるさまざまな変異原性要因を考慮した突然変異理論を考慮します。

アミロイドは、多糖類と組み合わせた球状および線維性タンパク質で構成される複雑な低プロテインです。アミロイドの蓄積は、血管ネットワークの内膜と外来症、実質臓器の間質、腺の構造などに影響します。アミロイドの蓄積は機能的損傷を引き起こしません。小さな蓄積は機能的障害を引き起こすことはありませんが、肝臓の激しいアミロイドの存在により、体積が増加し、臓器の出現が変化し、機能の欠如が発生します。

肝臓のアミロイドーシスは、通常は周囲領域で始まるDysseの空間にアミロイド線維が沈着することを特徴としていますが、時には中心細胞であり、肝臓の血管系に堆積することもあります。 [4]、 [5]重度の場合、アミロイド沈着は肝細胞の圧力萎縮を引き起こし、胆汁の通過を防ぎ、胆汁うっこを引き起こすか、正弦波をブロックし、門脈式を引き起こす可能性があります。 [6]、 [7]、 [8]

症状 肝アミロイドーシス

肝臓アミロイドーシスの臨床像は多様であり、アミロイドの蓄積の強度、その生化学的特徴、病理学的プロセスの期間、臓器損傷の程度、およびその機能状態の違反に依存します。

アミロイドーシスの潜在段階では、肝臓のアミロイドの蓄積が顕微鏡検査でのみ検出できる場合、疾患の最初の兆候は存在しません。さらなる発達と臓器の機能的不足の増加により、症状は進行します。

肝臓は徐々に厚くなり、拡大します。触診の方法は、触診されたが、臓器の滑らかで痛みのない境界線を変更することができます。まれに、病理学は、右側のcost骨下領域の痛み、消化不良、脾臓の肥大、皮膚の黄色、粘膜、硬化症、出血症候群を伴うことはまれです。

肝臓アミロイドーシスの最も特徴的な症状： [9]、 [10]

• 肝臓のアミロイドの蓄積は、患者の33〜92％に肝腫瘍を引き起こします。
• 軽度の黄und
• ポータル高血圧;
• 中程度から重度の胆汁うっ滞。

アミロイドーシスは非常にめったに1つの臓器のみに影響することはほとんどないため、通常、追加の症状が存在します。

• 腎臓損傷が腎不全、浮腫、時には腎静脈血栓症、白血球増加症、血尿、低タンパク血症、アゾテウ血症などを伴う腎症症候群および動脈高血圧を発症する場合。
• 心臓が影響を受けると、抑制性心筋症に類似した状態が発生します（リズム障害、心肥大、衰弱と衰弱、呼吸困難、浮腫の増加、頻繁に - 腹部および胸腔および胸膜炎、心膜炎に液体蓄積）;
• 消化管が影響を受けた場合、マクログロシア、脱力感と食道ph、吐き気と胸焼け、便秘または下痢などが発生する可能性があります。
• 膵臓が影響を受けると、慢性膵炎の症状が存在します。
• 筋骨格メカニズムが関与している場合、対称性多発性性関節症、手根管症候群、ミオパシーが発生し、神経系が影響を受けた場合、多発性根症、麻痺、オルトスタティック低血圧、発汗、認知症が発見されます。

病理学的反応が皮膚に広がると、顔、首、皮膚の折り畳みに多数のワックス状のプラークが現れます。神経皮炎、赤い扁平上皮、強皮症の写真が可能です。

複数のアミロイド病変の組み合わせと症状の多様性により、肝アミロイドーシスの同定がはるかに困難になり、包括的かつ完全な診断が必要です。

フォーム

WHO分類によると、5種類のアミロイドーシスが際立っています。

• Al（プライマリ）;
• AA（セカンダリ）;
• Attr（遺伝性および老人体系）;
• Aβ2M（血液透析中の患者）;
• AIAPP（インスリン非依存性糖尿病患者）;
• AB（アルツハイマー病の場合）;
• AANF（老人性心房アミロイドーシス）。

肝臓には局所的なアミロイドーシスがありますが、より多くの場合、それは全身性病変であり、病理学的プロセスには腎臓、心臓、脾臓、神経系、および他の臓器や組織も含まれます。

合併症とその結果

全身性アミロイドーシスは、急性病理学的プロセスの発達に徐々につながり、それが死に至る可能性があります。最も一般的で生命を脅かす合併症の中には、以下があります。

• 肺炎、腎lone腎炎、糸球体腎炎を含む頻繁な感染性（細菌、ウイルス）病理。
• 慢性肝臓および腎不全;
• 慢性心不全（心筋梗塞に先行する可能性があります）;
• 出血性ストローク。

静脈血栓症は、静脈壁へのタンパク質の蓄積と沈着の結果として発生します。罹患した血管の内腔が狭くなり、臓器不全が発生します。時間が経つにつれて、長期の高タンパク血症の背景に対して、血管は完全に閉鎖できます。合併症のいずれかは、不利な結果、つまり死につながる可能性があります。

診断 肝アミロイドーシス

肝臓アミロイドーシスが疑われる場合、胃腸科医とセラピストの両方の強制協議の後、診断測定が行われ、リウマチ専門医、心臓専門医、皮膚科医、神経科医、泌尿器科医。包括的な検査室と道具診断を実施するには、ANAMNESISおよび臨床症状のデータを包括的に評価することが重要です。

テストには必然的に尿と血液検査が含まれます。肝臓のアミロイドーシスでは、白血球尿とタンパク尿と円筒症の組み合わせがしばしば発見され、低トンタンパク血症 - 高脂血症、貧血、低ナトリウム血症、低カルシウム血症と血小板数が減少します。パラタンパク質は、尿および血清電気泳動で検出されます。

インストルメンタル診断には以下が含まれます。

• Ekg、エコー;
• 腹部超音波;
• 胃のX線、食道;
• 灌漑、バリウムX線;
• 内視鏡検査。

肝臓のアミロイドーシスの放射線学的所見には、非特異的肝腫瘍、コンピューター断層撮影（CT）の超音波または密度のエコー源性の増加、および磁気共鳴画像法（MRI）のT1シグナル強度の増加が含まれます。 [12] TC-99M関連のインジケーターを備えたシンチグラフィーは不均一な摂取を示していますが、それは非特異的です。 [13]、 [14] GCは、 エラストグラフィ [15]、 [16]、 [17]しかし、症例報告はほとんどありません。磁気共鳴エラストグラフィ（MRE）は、現在、肝臓線維症を検出および段階的にするための最も正確な非侵襲的方法です。 [18]、 [19] MREは、肝線維症患者の進行、治療への反応、および予測の予測に役立ちます。 [20]

超音波上の肝臓のアミロイドーシスは、決定するのが困難です。臓器の拡大が決定され、最も特異的な肝腫瘍は15 cmを超えています。超音波の制御下で、生検が実施され、診断の決定指標になります。特別な針を使用して、少量の肝臓組織が採取され、それは特別な色素で染色され、顕微鏡で調べられます。これにより、アミロイド沈着物を直接見ることができます。

決定的な診断は、肝臓や他の臓器の組織でアミロイドフィブリルが検出された後にのみ行われます。遺伝的に決定されたアミロイドーシスのタイプは、血統の慎重な遺伝子医学検査によって決定されます。

差動診断

アミロイドーシスは、腎タンパク尿、制限性心筋症、自律神経または末梢神経障害、および肝骨動脈の組み合わせで、モノクローナル副タンパク質がない場合でも疑われるべきです。異なる病因の病変の治療は非常に異なるため、アミロイドーシスの種類を検証することは非常に重要です。

組織学的診断には、コンゴ赤での染色に続いて、偏光中の顕微鏡検査が含まれます。いくつかの組織サンプルを一度に生検することをお勧めします。染色の結果が陽性になると、モノクローナル抗体を使用して前駆体タンパク質を使用してアミロイドのタイプを特定する免疫組織化学分析が行われます。

DNA分析は、原発性アミロイドーシスと遺伝的に決定されたアミロイドーシスのさまざまな変動を区別するために実行されます。アミロイドフィブリルは、生検標本から分離され、個々のアミノ酸に隔離されます。

血漿細胞異系を決定するための追加の研究：

• 血液および尿の血清タンパク質の電気泳動;
• 自由光チェーンのためのイムノアッセイ;
• 血清タンパク質の免疫固定（免疫ブロッティング）;
• 骨髄の吸引とトレパノビオピオス。

肝臓のアミロイドーシスの診断は、長くて労働集約的なプロセスであり、診療所や研究所の専門家と高品質の機器の注意を高める必要があります。

処理 肝アミロイドーシス

治療対策は、血液中の既存のアミロイドタンパク質の濃度を減らし（アミロイドーシスの原因を排除する）、適切な肝機能を支えることを目的としています。

二次アミロイドーシスでは、炎症プロセスをブロックする必要があります（慢性感染性および自己免疫性の病理）。自己免疫疾患では、細胞症の使用が推奨されます。慢性感染プロセスを排除するために、炎症の領域はしばしば外科的に除去されます。多くの場合、このアプローチはアミロイドーシスのさらなる進行を止め、肝機能を改善することができます。

原発性アミロイドーシスには、化学予防薬と時には骨髄移植の使用が必要です。

現在のガイドラインでは、ALと新たに診断された患者の第一選択療法として、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Cybord）、およびダラトゥムマブの組み合わせを推奨しています。

ボルテゾミブはプロテアソーム阻害剤です。プロテアソームは、タンパク質毒性の低下と、細胞の進行とアポトーシスを制御するタンパク質の調節に関与しています。アミロイドを生成する血漿細胞は、プロテアソームに依存して光鎖の毒性効果を減らし、アポトーシスを防ぐため、プロテアソーム阻害に特に敏感です。

Daratumumumabは、血漿細胞の表面に発現する膜貫通糖タンパク質であるCD38に結合するモノクローナル抗体（mAb）であり、アポトーシスを誘導します。 Cybordで使用した場合、Alアミロイドーシスの治療に特に承認された唯一の薬物です。 Cybord-Daratumumumumabの有効性は非常に高く、患者の78％が有意な血液学的反応を達成しています（完全な反応または非常に良好な部分反応として定義されています）。 Cybordを投与された患者の小グループ（n = 15）の生存期間の中央値は、他のメルファランとデキサメタゾンベースの治療を受けている患者の178日と比較して655日でした（n = 10）。 4

しかし、これらの治療法には、心毒性を含む多数の副作用があり、投与量の減少または治療停止の必要性、および他の効果的ではないがより許容できる治療戦略の使用につながります。

ダラトゥムマブと同様のCD38に対するモノクローナル抗体であるイサトキシマブは、ALの基礎となる血漿細胞異系の治療のために研究されています。

現在、3つのモノクローナル抗体ビルタミマブ、CAEL-101およびAT-03が、病気の臓器からアミロイドフィブリルを除去するために研究されています。これらの研究の結果は、臓器から軽鎖沈着線維を除去することにより、臓器機能の改善があるという仮説の直接的な証拠を提供することができます。 [21]

肝機能をサポートするために、ウルソデオキシコール酸に基づく薬物が処方されます（例-ursosan）。ウルソデオキシコール酸は、細胞膜の安定化に役立ち、アミロイド沈着によって引き起こされる胆汁停滞における毒性脂肪酸の悪影響を減らし、通常の胆汁流出を回復するのに役立ちます。

さらに、症状療法と神経系、心臓、腎臓などの他の重要な構造の機能のサポート。肝臓のアミロイドーシス患者に対する支持療法には、心不全、不整脈、伝導障害、血栓塞栓症、アートアート酸症の併用存在の存在など、さまざまな臨床的側面が含まれます。

他の治療法は、アミロイドーシスのタイプと体のどの部分が影響を受けるかに依存します。治療には次のものが含まれます。 [22]

• 鎮痛剤、吐き気の薬、腫れを減らす薬などの症状を緩和する薬（利尿薬）;
• アミロイドを減らすための薬。
• 腎臓透析;
• 肝臓移植。

肝臓はTTRの95％を産生します（トランスシレチン、サイロキシン（T4）輸送およびレチノール結合タンパク質に関与するタンパク質。トランスシレチンは主に肝臓で合成され、不溶性アミロイドフィブリルに凝集する傾向があるベータ鎖が豊富です）。したがって、肝臓移植は歴史的に（1990年以降）、家族型（attrv）患者のアミロイド形成TTRの主要な供給源を排除するための第一選択療法として提案されていますが、attr-wt形態では示されていません。疾患の初期段階での若い患者の肝移植は、20年の生存率が高いことと関連しています。肝臓移植は、一部の変異でより効果的であり、V122I（心筋症に関連する）などの他の変異では効果が低いようです。肝臓と心臓の移植の組み合わせは、心筋症の若いATTRV患者でも可能であり、患者の小さなグループに関する文献データは、この組み合わせが心臓移植のみよりも優れた予後を持っていることを示唆しています。

肝アミロイドーシスの患者は、アミロイドに蓄積する可能性のあるジルチアゼムやベラパミルなどの心臓グリコシドとカルシウム拮抗薬を服用して禁忌です。 ACE阻害剤とベータアドレナブロッカーは注意して使用されます。

オルトスタティックな低血圧では、心不全の代償不全を引き起こす可能性があることを考慮して、ミネラルコルチコイドまたはグルココルチコステロイドが処方されます。 α-アドレノ模倣性ミドドリン（Gutron）も注意して使用されます。

抗けいれん薬と抗うつ薬は、神経障害に適しています。

肝臓アミロイドーシスの場合によっては、医師は臓器の移植を検討する必要があります。

防止

肝臓アミロイドーシスの病因に関する情報が不足しているため、専門家は疾患の特定の予防を発症することはできません。したがって、主な努力は、障害の発達を引き起こす可能性のある慢性病理のタイムリーな検出と治療に還元されます。家族内の局在のアミロイドーシスの場合がある場合は、診療所の試験のために医師を体系的に訪問することをお勧めします。

一般に、予防措置は感染症、特に慢性プロセスに変身する傾向がある感染症のタイムリーな排除に還元されます。結核、肺感染症などの発症を防ぐことです。それは、自己免疫性炎症プロセスの慢性型の原因になる可能性のある連鎖球菌感染のタイムリーな検出と適切な治療に重要です。スカルラティナ、連鎖球菌扁桃炎などについて話している。

患者がすでに自己免疫疾患を持っている場合、彼は医師と体系的に相談し、病理学の活動を観察し、医師が処方したように必要な薬を適用し、兆候に従って投与量を調整する必要があります。

予測

肝臓のアミロイドーシス患者の予後は不利です。この病気はゆっくりと継続的に増加し、最終的には患者の不足により、罹患した臓器や致命的な結果の機能障害を引き起こします。

全身性病理の患者は、主に慢性腎不全の発症の結果として死亡しますが、場合によっては血液透析または連続的な外来腹膜透析により、そのような患者の予後が改善されます。血液透析を受けた患者の生存率は、そのタイプに関係なく、他の全身性病理学および糖尿病の人々の生存率と比較できます。

血液透析中の主な死因は、心血管系からの合併症の発達です。

肝臓移植は長い間、疾患の主な治療方法の1つと考えられており、年齢が50歳を超えない患者で最も楽観的な生存率が観察されます（病理学的プロセスが短命で、ボディマス指数が正常である場合）。肝臓アミロイドーシスと末梢神経障害を組み合わせた患者は、予後がやや悪化しています。