血中ビリルビン増加の原因

血液中のビリルビン値は以下の状況で上昇します。

• 赤血球溶血の強度の増加。
• ビリルビン排泄機能の障害を伴う肝実質の損傷。
• 胆管から腸への胆汁の流出の違反。
• ビリルビングルクロン酸抱合体の生合成を確実にする酵素結合の活性の障害。
• 抱合型（直接型）ビリルビンの胆汁中への肝臓排泄障害。

溶血性貧血では、溶血の強度が増すのが観察されます。ビタミンB12欠乏性貧血_、マラリア、広範囲組織出血、肺梗塞、およびクラッシュ症候群（非抱合型高ビリルビン血症）でも、溶血が増強されることがあります。溶血の増強の結果、網内系細胞においてヘモグロビンから遊離ビリルビンが集中的に生成されます。同時に、肝臓はビリルビングルクロン酸抱合体を大量に生成することができないため、血液および組織中の遊離ビリルビン（間接ビリルビン）が増加します。しかし、たとえ著しい溶血が認められても、肝臓のビリルビン抱合能力が高いため、非抱合型高ビリルビン血症は通常、軽微です（68.4 μmol/l未満）。溶血性黄疸では、ビリルビンの増加に加え、腸内で大量に生成されるため、尿や便へのウロビリノーゲンの排泄も増加します。

非抱合型高ビリルビン血症の最も一般的な形態は、新生児の生理的黄疸です。この黄疸の原因には、赤血球の溶血の促進、肝臓におけるビリルビンの吸収・抱合（ウリジン二リン酸グルクロン酸トランスフェラーゼの活性低下）、および分泌系の未熟さなどが挙げられます。血液中に蓄積するビリルビンは非抱合型（遊離型）であるため、血中濃度がアルブミン飽和度（34.2～42.75μmol/l）を超えると、血液脳関門を通過してしまいます。その結果、高ビリルビン血症性脳症を引き起こす可能性があります。生後1日目には、ビリルビン濃度は135μmol/lまで上昇することが多く、未熟児では262μmol/lに達することもあります。このような黄疸の治療には、フェノバルビタールによるビリルビン抱合系の刺激が効果的です。

非抱合型高ビリルビン血症には、アセチルサリチル酸、テトラサイクリンなど赤血球の分解（溶血）を促進する薬剤の作用によって引き起こされる黄疸、およびウリジン二リン酸グルクロン酸トランスフェラーゼの関与により代謝される薬剤の作用によって引き起こされる黄疸が含まれます。

実質性黄疸では、肝細胞が破壊され、直接（抱合型）ビリルビンの胆汁毛細血管への排泄が阻害され、ビリルビンが直接血液中に入り、その含有量が大幅に増加します。さらに、肝細胞のビリルビングルクロン酸抱合体を合成する能力が低下し、その結果、間接ビリルビンの量も増加します。血中の直接ビリルビン濃度の上昇は、腎糸球体の膜を通した濾過により尿中に出現することにつながります。間接ビリルビンは、血中の濃度が上昇しているにもかかわらず、尿中に出ません。肝細胞の損傷は、小腸から吸収されたメソビリノーゲン（ウロビリノーゲン）をジピロールおよびトリピロールに破壊する能力の侵害を伴います。尿中のウロビリノーゲン含有量の増加は、黄疸前期でも観察されます。ウイルス性肝炎の重症時には、尿中のウロビリノーゲンが減少し、場合によっては消失することもあります。これは、肝細胞における胆汁の停滞が進むことでビリルビンの排泄が減少し、結果として胆道におけるウロビリノーゲンの生成が減少するという事実によって説明されます。その後、肝細胞の機能が回復し始めると、胆汁が大量に排泄され、ウロビリノーゲンも再び大量に出現します。この状況は、良好な予後を示す兆候とみなされます。ウロビリノーゲンは全身循環に入り、腎臓からウロビリンとして尿中に排泄されます。

実質性黄疸の主な原因としては、急性および慢性肝炎、肝硬変、毒性物質（クロロホルム、四塩化炭素、パラセタモール）、肝臓がんの大規模な拡散、包虫症、および多発性肝膿瘍などが挙げられます。

ウイルス性肝炎では、ビリルビン血症の程度はある程度、病気の重症度と相関します。例えば、B型肝炎では、軽症の場合、ビリルビン値は90μmol/l（5mg%）を超えませんが、中等症の場合は90～170μmol/l（5～10mg%）の範囲で、重症の場合は170μmol/l（10mg%以上）を超えます。肝性昏睡の進行に伴い、ビリルビン値は300μmol/l以上に増加することがあります。血中ビリルビン値の上昇度は、必ずしも病状の重症度に依存するわけではなく、ウイルス性肝炎や肝不全の進行速度に左右される可能性があることに留意する必要があります。

非抱合型高ビリルビン血症には、いくつかのまれな症候群が含まれます。

• クリグラー・ナジャール症候群I型（先天性非溶血性黄疸）は、ビリルビン抱合障害を伴います。この症候群は、ウリジン二リン酸グルクロン酸トランスフェラーゼという酵素の遺伝的欠損に基づいています。血清検査では、間接（遊離）ビリルビンによる高濃度（42.75μmol/l以上）が明らかになります。この疾患は通常、発症後15ヶ月以内に致命的となり、非常に稀なケースでは青年期に発症することがあります。フェノバルビタールは効果がなく、血漿交換療法は一時的な効果しか与えません。光線療法は血清中のビリルビン濃度を約50%低下させます。主な治療法は肝移植であり、特に光線療法が不可能な場合は、若いうちに行う必要があります。臓器移植後、ビリルビン代謝は正常化し、高ビリルビン血症は消失し、予後は改善します。
• クリグラー・ナジャール症候群II型は、ビリルビン抱合系の軽度の欠陥によって引き起こされる稀な遺伝性疾患です。I型と比較して、より良好な経過をたどります。血清中のビリルビン濃度は42.75μmol/lを超えず、蓄積するビリルビンはすべて間接ビリルビンです。クリグラー・ナジャール症候群のI型とII型の鑑別は、血清中のビリルビン分画と胆汁中の胆汁色素含有量を測定し、フェノバルビタール治療の効果を評価することで可能です。II型では（I型とは対照的に）、血清中の総ビリルビンおよび非抱合ビリルビン濃度が低下し、胆汁中のモノグルクロン酸抱合体およびジグルクロン酸抱合体の含有量が増加します。クリグラー・ナジャール症候群 II 型は必ずしも良性に進行するとは限らず、場合によっては血清中の総ビリルビン濃度が 450 μmol/L を超えることもあり、その場合はフェノバルビタール投与と組み合わせた光線療法が必要になることに注意する必要があります。
• ギルバート病は、肝細胞によるビリルビン吸収の低下によって引き起こされる疾患です。この患者では、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素の活性が低下しています。ギルバート病は、血中総ビリルビン濃度の周期的な上昇を特徴とし、50μmol/l（17～85μmol/l）を超えることは稀です。この上昇は、身体的・精神的ストレスや様々な疾患と関連していることが多いです。同時に、肝機能の他の指標に変化はなく、肝病変の臨床徴候も認められません。この症候群の診断には、特別な診断検査が非常に重要です。空腹時検査（空腹時のビリルビン値の上昇）、フェノバルビタール検査（肝臓の抱合酵素を誘導するフェノバルビタールの摂取により、血中ビリルビン濃度が低下する）、ニコチン酸検査（ニコチン酸の静脈内投与により、赤血球の浸透圧抵抗が低下し、溶血が促進され、ビリルビン濃度が上昇する）などが挙げられます。近年の臨床診療では、ジルベール症候群による軽度の高ビリルビン血症が、検査対象者の2～5%にかなり多く認められています。
• デュビン・ジョンソン症候群は、慢性特発性黄疸であり、実質性黄疸（抱合型高ビリルビン血症）に属します。この常染色体劣性症候群は、抱合型（直接型）ビリルビンの胆汁への肝排泄障害（毛細管のATP依存性輸送システムの欠陥）に基づいています。この疾患は小児および成人に発症する可能性があります。血清中の総ビリルビンおよび直接ビリルビンの濃度は、長期間にわたって上昇します。アルカリホスファターゼ活性および胆汁酸含有量は正常範囲内です。デュビン・ジョンソン症候群では、他の抱合物質（エストロゲンおよび指標物質）の分泌も障害されています。これが、スルホブロモフタレイン色素（ブロムスルファレイン試験）を用いたこの症候群の診断の根拠となります。結合型スルホブロモフタレインの分泌が阻害されると、スルホブロモフタレインは血漿に戻り、その濃度の二次的な増加が観察されます（試験開始後 120 分では、血清中のスルホブロモフタレインの濃度は 45 分後よりも高くなります）。
• ローター症候群は、ビリルビンの非抱合型分画の増加を伴う慢性家族性高ビリルビン血症の一種です。この症候群は、グルクロン酸抱合機構と結合型ビリルビンの細胞膜輸送機構の複合的な障害に基づいています。ブロムスルファレイン試験を実施した場合、デュビン・ジョンソン症候群とは異なり、血中色素濃度の二次的な上昇は起こりません。

閉塞性黄疸（抱合型高ビリルビン血症）では、胆石や腫瘍による胆管閉塞、肝炎の合併症、原発性肝硬変、胆汁うっ滞を引き起こす薬剤の服用などにより、胆汁の排泄が阻害されます。胆汁毛細血管内の圧力上昇により、毛細血管の透過性が増大したり、完全性が損なわれたりして、ビリルビンが血液中に流入します。胆汁中のビリルビン濃度は血液中の100倍高く、ビリルビンは抱合されているため、血液中の直接（抱合型）ビリルビン濃度は急激に上昇します。間接ビリルビンはわずかに上昇します。機械的黄疸は通常、血液中のビリルビン濃度の上昇（最大800～1000μmol/l）につながります。便中のステルコビリノーゲン含有量は急激に減少し、胆管が完全に閉塞すると、便中に胆汁色素が完全に消失します。抱合型（直接型）ビリルビンの濃度が腎閾値（13～30μmol/l）を超えると、尿中に排泄されます。

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