慢性肝炎

慢性肝炎は、肝臓における多病因性のびまん性炎症プロセスであり、6ヶ月以上持続します（欧州消化器病学会（ローマ、1988年）および世界消化器病学会（ロサンゼルス、1994年）勧告）。肝硬変とは異なり、慢性肝炎は肝臓の構造を破壊しません。

主な原因は、B型またはC型ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎（自己免疫性肝炎）、および薬剤です。多くの患者は急性肝炎の既往歴がなく、慢性肝炎の最初の兆候は、無症候性のアミノトランスフェラーゼ値の上昇です。一部の患者では、肝硬変またはその合併症（例：門脈圧亢進症）が最初の症状として現れます。診断を確定し、病態を分類し、重症度を判断するために、肝生検が必要です。

治療は、合併症と根本原因の治療を目的としています（例：自己免疫性肝炎に対するグルココルチコイド、ウイルス性肝炎に対する抗ウイルス療法）。肝移植は通常、病気の最終段階で適応となります。

慢性肝炎は広く蔓延している疾患です。AF BlugerとN. Novitsky（1984）によると、慢性肝炎の有病率は人口10万人あたり50～60人です。

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慢性肝炎の原因は何ですか?

慢性肝炎は一般的に6ヶ月以上持続する疾患と定義されますが、この期間は任意です。B型肝炎ウイルス（HBV）とC型肝炎ウイルス（HCV）は慢性肝炎の最も一般的な原因であり、HBV感染（D型肝炎との重複感染の有無にかかわらず）の5～10%、およびHCV感染の約75%が慢性化します。A型肝炎ウイルスとE型肝炎ウイルスは慢性肝炎を引き起こしません。慢性化のメカニズムは完全には解明されていませんが、肝障害は主に感染に対する体の免疫反応によって決定されます。

多くの症例は特発性です。特発性慢性肝炎の症例の多くは、血清学的免疫マーカーの存在、自己免疫疾患に特徴的な組織適合抗原ハプロタイプ（例：HLA-B1、HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DR4）との関連、肝病変の組織学的標本におけるTリンパ球および形質細胞の優位性、in vitro試験における細胞性免疫および免疫調節機能の障害、他の自己免疫疾患（例：関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧血、増殖性糸球体腎炎）との関連、およびグルココルチコイドまたは免疫抑制療法に対する反応陽性など、免疫性肝細胞障害（自己免疫性肝炎）の顕著な特徴を示します。慢性肝炎は、自己免疫性肝炎と他の慢性肝疾患（例：原発性胆汁性肝硬変、慢性ウイルス性肝炎）の両方の症状を呈することがあります。これらの症状は重複症候群と呼ばれます。

イソニアジド、メチルドパ、ニトロフラン、そして時にパラセタモールなど、多くの薬剤が慢性肝炎を引き起こす可能性があります。肝炎のメカニズムは薬剤によって異なり、免疫反応の変化、細胞傷害性中間体の形成、あるいは遺伝的に決定された代謝障害が関与している場合があります。

慢性肝炎の他の原因としては、アルコール性肝炎と非アルコール性脂肪肝炎が挙げられます。まれに、α1-_アンチトリプシン欠乏症やウィルソン病によって慢性肝炎が引き起こされることもあります。

以前は、慢性肝炎は組織学的特徴に基づいて分類され、慢性持続性肝炎、慢性小葉性肝炎、慢性活動性肝炎に分類されていました。後者の分類では、病因、炎症と壊死の程度（重症度）、そして組織学的検査によって判定される線維化の程度（ステージ）が考慮されています。炎症と壊死は潜在的に可逆的ですが、線維化は通常不可逆的です。

慢性肝炎の原因

慢性肝炎の症状

臨床症状は多様です。約 3 分の 1 の症例で急性肝炎の後に発症しますが、大部分は徐々に発症します。多くの患者は無症状であり、特に慢性 HCV 感染ではその傾向が顕著です。倦怠感、食欲不振、疲労などの徴候がよく現れ、微熱や上腹部の漠然とした不快感を伴うこともあります。黄疸は通常みられません。多くの場合、特に HCV 感染では、最初の臨床症状は慢性肝疾患の徴候 (例: 脾腫、血管のクモ状または星状影、手掌紅斑、右側の痛み) です。慢性肝炎患者の中には、胆汁うっ滞を発症する人もいます。自己免疫プロセスでは、特に若い女性において、疾患の症状は事実上あらゆる身体系に影響を及ぼす可能性があり、ニキビ、無月経、関節痛、潰瘍性大腸炎、肺線維症、甲状腺炎、腎炎、溶血性貧血などの特徴が含まれます。

慢性HCV感染症は、扁平苔癬（ウィルソン苔癬）、粘膜皮膚血管炎、糸球体腎炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、そしておそらくは非ホジキンB細胞リンパ腫を伴うことがあります。約1%の患者が、疲労、筋肉痛、関節痛、神経障害、糸球体腎炎、発疹（蕁麻疹、紫斑、または白血球破砕性血管炎）を伴うクリオグロブリン血症を発症しますが、無症候性のクリオグロブリン血症の方がより一般的です。

慢性肝炎の診断

同様の症状、アミノトランスフェラーゼ値の上昇が偶然認められた場合、および急性肝炎の既往歴を有する患者は、本疾患の診断を考慮する必要があります。肝機能検査（未実施の場合）には、血清ALT値、AST値、アルカリホスファターゼ値、ビリルビン値を含める必要があります。アミノトランスフェラーゼ値の上昇は最も特徴的な臨床検査値です。酵素値は変動する可能性がありますが、通常は100～500 IU/Lです。ALT値は通常AST値よりも高くなります。慢性肝炎、特にHCV感染の場合、病状が安定している場合には、アミノトランスフェラーゼ値は正常範囲となることがあります。

アルカリホスファターゼは通常正常またはわずかに上昇しますが、まれに著しく上昇することもあります。ビリルビンは、軽症で病気の進行がない場合は正常範囲です。しかし、これらの臨床検査値の変動は特異的ではなく、アルコール性肝疾患、再発性急性ウイルス性肝炎、原発性胆汁性肝硬変など、他の疾患が原因である可能性があります。

臨床検査結果で肝炎の臨床症状が確認された場合、HBVおよびHCVを除外するためにウイルス血清学的検査を実施します。これらの検査でウイルス性病因が確認されない場合は、さらなる検査が必要です。初期検査には、自己抗体、免疫グロブリン、およびα1-アンチトリプシン値の測定が含まれます。小児および青年は、セルロプラスミン値の測定によりウィルソン病のスクリーニング検査を受けます。血清中の免疫グロブリン値の上昇は慢性自己免疫性肝炎を示唆しますが、確定診断にはなりません。自己免疫性肝炎は通常、抗核抗体（ANA）の抗体価が1:80（成人）または1:20（小児）を超える場合、抗平滑筋抗体、または肝腎ミクロソーム1型抗体（抗LKMI）の存在によって診断されます。

急性肝炎とは異なり、慢性肝炎が疑われる場合は肝生検が必要です。慢性肝炎の特定の症例では、通常は門脈細静脈領域に軽度の肝細胞壊死と炎症細胞浸潤のみが見られ、腺房構造は正常で線維化はほとんどまたは全くみられません。このような症例は臨床的に明らかになることは稀で、通常は肝硬変に進行しません。より重篤な症例では、生検では通常、門脈周囲の壊死と単核細胞浸潤が明らかになり、門脈周囲の線維化と様々な重症度の胆管増殖が伴います。腺房構造は損傷や線維化によって歪んでいる場合があり、顕性の肝硬変が進行中の肝炎の特徴と関連することもあります。生検は、病気の重症度と病期を評価するためにも行われます。

慢性肝炎の特定の原因は、ほとんどの場合、生検では特定できませんが、HBV感染による症例は、すりガラス様肝細胞の存在とHBV成分の特異的染色によって鑑別可能です。自己免疫性肝炎では、通常、リンパ球および形質細胞の浸潤がより顕著です。組織学的には慢性自己免疫性肝炎の所見が認められるが、血清学的には所見が認められない患者は、様々な亜型について評価を行うべきであり、その多くは重複症候群に相当する可能性があります。

血清アルブミン値とプロトロンビン時間（PT）を測定し、病態の重症度を評価する必要があります。アルブミン値の低下とプロトロンビン時間の延長は肝不全の特徴です。慢性肝炎、特にC型慢性肝炎においてクリオグロブリン血症の症状または徴候が現れた場合は、クリオグロブリン値とリウマトイド因子を測定する必要があります。リウマトイド因子値の上昇と補体価の低値もクリオグロブリン血症を示唆します。

慢性B型肝炎患者は、肝細胞癌を除外するために毎年超音波検査と血清α-フェトプロテイン検査を受けるべきであるが、この方法の費用対効果については議論の余地がある。慢性C型肝炎患者は、肝硬変を発症した場合にのみ、肝細胞癌のスクリーニングを受けるべきである。

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慢性肝炎の治療

治療の目標は、合併症（例：腹水、脳症）と基礎疾患の治療です。肝炎の原因となっている可能性のある薬剤は中止する必要があります。ウィルソン病などの基礎疾患も治療する必要があります。慢性B型ウイルス性肝炎では、接触感染予防が有効な場合があります。グルココルチコイドと免疫抑制薬はウイルスの複製を促進するため、使用は避けるべきです。HCV感染症では接触感染予防は必要ありません。

自己免疫性肝炎の治療

グルココルチコイドは、アザチオプリンの併用の有無にかかわらず、自己免疫性肝炎患者の生存期間を延長します。プレドニゾロンは通常、30～40 mgを1日1回経口投与し、その後、アミノトランスフェラーゼを正常または正常範囲に維持できる最低用量まで漸減します。一部の研究者は、アザチオプリンを1～1.5 mg/kgを1日1回経口投与しますが、低用量プレドニゾロンで抑制効果が維持されない場合にのみアザチオプリンを追加します。ほとんどの患者は長期の低用量療法を必要とします。肝移植は、病気の最終段階でのみ適応となります。

慢性B型肝炎の治療

HBe抗原陽性でアミノトランスフェラーゼ値の上昇がみられる患者には治療が適応となります。治療の目的は、HBV DNAの除去とHBe抗原からHBe抗体への転換です。血清中のHBs抗原の消失は患者の約10%で認められます。治療にはインターフェロン（IFN、通常はIFN-α2b）またはラミブジンが使用されます。

インターフェロンは、1日500万IU、または週3回1000万IUを4か月間皮下投与します。約40%の患者において、このレジメンによりHBV DNAが排除され、抗HBeへのセロコンバージョンが誘発されます。好ましい効果は通常、アミノトランスフェラーゼ値の一時的な上昇によって前兆として現れます。インターフェロンは注射で投与されますが、忍容性が低い場合が多くあります。最初の1～2回の投与では、インフルエンザ様症候群を引き起こします。その後、インターフェロンは疲労、倦怠感、抑うつ、骨髄抑制、そして稀に細菌感染症や自己免疫疾患を引き起こすことがあります。進行した肝硬変の患者では、インターフェロンは肝不全の進行を早める可能性があるため、肝硬変ではインターフェロンの使用は禁忌です。その他の禁忌には、腎不全、免疫抑制、臓器移植、血球減少症、薬物乱用などがあります。 HBV感染およびD型肝炎ウイルスとの重複感染を有する患者は、通常、治療に対する反応が不良です。慢性C型肝炎とは異なり、慢性B型肝炎におけるペグインターフェロンの使用については十分な研究が行われていませんが、初期の報告では有望な結果が得られています。

代替として、ラミブジン 100 mg を 1 日 1 回経口投与する。インターフェロンとは異なり、ラミブジンの副作用は少ないものの、長期の治療が必要であり、多くの場合、数年にわたる。ラミブジンはほぼすべての患者で HBV DNA およびアミノトランスフェラーゼ値を低下させるが、HBeAg から抗 HBeg への血清変換前に薬剤を中止すると再発する。血清変換は治療開始から 1 年後には患者の約 15～20% に起こり、3 年後には約 40% に増加する。長期治療では薬剤耐性の発現がよく見られる。インターフェロンとは異なり、ラミブジンは肝不全の発症を引き起こさないため、HBV 感染による進行性肝硬変の患者にも投与できる。インターフェロンとラミブジンの併用は、どちらかの薬剤単独の治療よりも効果が高いようには見えない。

アデホビル（経口）は、慢性B型肝炎の治療における標準薬となる可能性が高いですが、さらなる研究が必要です。一般的に安全であり、耐性が生じることはまれです。

肝移植は、HBV誘発性肝疾患の最終段階でのみ考慮すべきですが、感染は移植片を激しく侵し、他の適応症で行われる肝移植よりも予後は不良です。移植後のラミブジン長期投与は、転帰を改善します。

慢性C型肝炎の治療

慢性C型肝炎では、アミノトランスフェラーゼ値が上昇し、生検結果で線維化を伴う活発な炎症プロセスが認められる場合、治療が適応となります。治療は、HCV RNAの除去（持続的奏効）を目指し、アミノトランスフェラーゼ値の持続的な正常化と、組織学的進行の停止を伴います。

ペグインターフェロンとリバビリンの併用療法は、より良い結果をもたらします。ペグインターフェロン2b（1.5mcg/kg、週1回皮下投与）とペグインターフェロン2a（180mcg、週1回皮下投与）は、同等の結果をもたらします。リバビリンは通常、500～600mgを1日2回経口投与しますが、ウイルスの遺伝子型2および3の場合は400mgを1日2回投与で十分な場合があります。

HCVの遺伝子型とウイルス量は、治療計画に影響を与えるため、治療前に測定されます。遺伝子型1型は最も一般的で、比較的治療抵抗性が高いです。併用療法は1年間実施され、約45～50%の患者で持続的な反応が認められます。早期肝硬変患者では転帰は良好ですが、進行肝硬変患者では転帰は不良です。HCVウイルス量は3ヶ月後に測定する必要があります。RNAレベルがベースラインと比較して少なくとも2 log減少していない場合は、治療を中止します。

あまり一般的ではないジェノタイプ2および3は治療が容易です。併用療法はわずか6ヶ月で完了し、約75%の患者で完全かつ持続的な奏効が得られます。治療期間が長くても転帰は改善しません。

ペグインターフェロンの副作用は標準的なインターフェロンと同様ですが、重度はやや低い可能性があります。副作用が重篤な患者では、治療を中止する必要があります。この薬は慎重に使用する必要があり、薬物依存症または重度の精神疾患のある患者には使用しないでください。リバビリンは一般に忍容性に優れていますが、溶血性貧血を引き起こすことが多いため、ヘモグロビンが10 g/dL未満に低下した場合は、用量を減らす必要があります。リバビリンは男女ともに催奇形性があるため、患者は治療中および治療完了後6か月間は効果的な避妊を行う必要があります。リバビリンに耐えられない患者にはペグインターフェロンを投与する必要がありますが、インターフェロン単独療法は併用療法ほど効果的ではありません。リバビリン単独療法では効果がありません。

ほとんどの移植センターでは、成人患者における肝移植の最も一般的な適応症は、HCV感染による進行性肝硬変です。HCV感染は移植片内で再発しますが、感染経過は通常長期化し、長期生存率は比較的高くなります。

慢性肝炎の予後

予後は非常に多様です。薬剤誘発性の慢性肝炎は、薬剤の投与中止により完全に治癒することがよくあります。HBV感染による未治療の症例は、治癒する（まれ）、急速に進行する、または10年以上かけて緩徐に進行して肝硬変に至る場合があります。治癒は多くの場合、一時的な病状の悪化から始まり、HBe抗原からHBe抗体へのセロコンバージョンをもたらします。HDV感染が同時進行すると、B型慢性肝炎の最重症型となり、治療を行わない場合、患者の70%が肝硬変を発症します。C型慢性肝炎を未治療のまま放置すると、患者の20～30%が肝硬変に進行しますが、この過程には数十年かかることもあります。慢性自己免疫性肝炎は通常治療可能ですが、まれに進行性の線維化をきたし、多くの場合は肝硬変に至ることがあります。

慢性 B 型肝炎は肝細胞癌を発症するリスクを高めます。慢性 C 型肝炎でもリスクは高まりますが、これは肝硬変を発症した場合のみです。