慢性肝炎 - 原因

過去に急性ウイルス性肝炎を患ったことがある

慢性肝炎の最も一般的な原因は急性ウイルス性肝炎です。現在、急性ウイルス性肝炎の7つの型のうち、B型、C型、D型、G型の4型が慢性化する可能性が確認されています。

過去に急性ウイルス性B型肝炎を患ったことがある

過去に急性 B 型ウイルス性肝炎を患ったことは、慢性ウイルス性肝炎の最も一般的な原因の 1 つです。

WHOによると、世界には最大3億人のB型肝炎ウイルス（HBV）キャリアが存在します。研究データによると、ベラルーシ共和国には約300万人のB型肝炎ウイルス感染者がおり、毎年約6万4千人が新たに感染しています。

急性ウイルス性B型肝炎は、約5～10％の症例で慢性ウイルス性肝炎に進行します。

急性ウイルス性B型肝炎が慢性肝炎に変化する危険性の基準：

• 同時デルタ感染の存在;
• 過去のアルコール性肝障害、肝疾患における免疫反応の抑制、血液疾患、びまん性結合組織疾患、グルココルチコイドによる治療。
• 急性B型ウイルス性肝炎の重篤な経過;
• 急性B型ウイルス性肝炎の長期経過（3か月以上）
• 早期発症および持続性高ガンマグロブリン血症;
• 血液中のHBs抗原が60日間以上、HBe抗原が2か月以上持続し、HBc抗原クラスIgMに対する抗体が45日間以上持続する。
• 血液中のHBV DNAレベルが高い（ポリメラーゼ連鎖反応法で判定）
• 血液中のCICが10単位以上存在する;
• 抗HBe抗体の濃度は単調に低く、力価が上昇する傾向はない。
• 血液中のTリンパ球数の持続的な減少。
• _{HLA B 18}、B ₃₅、B ₇（慢性肝炎になりやすい）、B ₈（慢性肝炎になりやすい）の存在。
• 血液中のpre-SI抗原の含有量の増加とpre-SIAg/HBsAg係数の増加（この基準は、HBVe(-)、つまりHBeAgを合成する能力を失ったムガン株に感染した患者にとって特に重要です）。

D型肝炎ウイルス感染症、急性D型肝炎

D型肝炎ウイルス（Dウイルス、デルタウイルス）は、1977年にリッツェットによって発見されました。構造的には、Dウイルスは外膜（脂質とHBsAg）と内部部分からなる、サイズが35～37nmの粒子です。

D型肝炎ウイルス（HDV）の内部構造は、ゲノムと、特定の抗原（HDAg）の合成をコードするタンパク質で構成されています。ゲノムは非常に小さな環状一本鎖RNAです。HDAgは、アミノ酸鎖の長さが異なる2つのタンパク質で構成されており、ゲノム形成の速度を調節します。短い方のタンパク質はゲノム合成を促進し、長い方のタンパク質はゲノム合成（ゲノムタンパク質とアンチゲノムタンパク質）を阻害します。

HDVにはI、II、IIIの3つの遺伝子型があります。遺伝子型Iには、IaとIbの2つのサブタイプがあります。すべての遺伝子型は1つの血清型に属するため、それらに対して形成される抗体は普遍的です。

D型肝炎ウイルスの複製は、B型肝炎ウイルスの存在下で起こります。HDVは、HBs抗原（HBsAg）からなるHBVの外殻に埋め込まれています。しかし、Smedile（1994）によると、HDV感染はHBs抗原が存在しない場合でも発症する可能性があります。これは、ウイルス自身のポリメラーゼの欠如が細胞性（肝細胞性）ポリメラーゼによって補われるためです。

D型肝炎ウイルスは肝細胞の核に局在します。

感染源は、B型ウイルス性肝炎（急性または慢性）に罹患し、同時にD型ウイルスに感染した患者です。

D型肝炎の感染経路はB型肝炎と同じです。

• 非経口、血液およびその成分の輸血。
• 性的;
• 母親から胎児へ。

最後の 2 つの感染経路は、HBV 感染の場合ほど重要ではありません。

体内に侵入した D ウイルスは肝細胞の核に入り込み、完全体となり、HBsAg の環境でのみ複製されます。

D ウイルスは、B 型肝炎ウイルスとは異なり、肝細胞に直接細胞変性効果を及ぼします。

この事実は、おそらく慢性D型ウイルス性肝炎の病態形成において最も重要なものです。D抗原によって直接引き起こされる自己免疫機構も非常に重要です。さらに、D抗原はB型肝炎ウイルスとのみ共存するため、B型肝炎の慢性化の機構も病態形成に含まれます。

DウイルスがB型慢性肝炎に合併すると、B型肝炎の重症化が認められ、急性肝炎（CAT）や肝硬変への移行がより多くみられます。DウイルスがB型急性肝炎に合併すると、重篤で劇症的な経過を辿り、肝硬変（HDV肝硬変）への急速な移行が認められます。

デルタ感染の風土病となっているのは、モルドバ、トルクメニスタン、ウズベキスタン、カザフスタン、中央アフリカ、南アフリカ、南アメリカ、南インド、中東、地中海です。

C型肝炎ウイルス感染、C型肝炎の既往歴

現在、Gウイルスの独立性が確立されており、急性肝炎、特に慢性肝炎の病因におけるその役割が広く議論されています。G型肝炎ウイルスは非経口的に感染します。RNAを含むウイルスです。欧州と米国では、G型肝炎ウイルスの感染は、慢性B型肝炎（症例の10%）、慢性C型肝炎（症例の20%）、アルコール性肝炎（症例の10%）、そして血友病患者の20%に認められます。急性ウイルス性G型肝炎は、慢性G型肝炎、肝硬変、そして場合によっては肝癌へと進展する可能性があります。

アルコール乱用

アルコール乱用は慢性肝炎の最も重要な原因の一つです。慢性アルコール性肝炎の病因は以下の通りです。

• アルコールによる肝臓への直接的な毒性および壊死作用。
• アルコール代謝物アセトアルデヒドの肝臓に対する非常に顕著な毒性作用（アルコールの 30 倍の毒性がある）。
• アルコールの影響下で肝臓における脂質過酸化が急激に活性化し、肝細胞とリソソーム膜に激しい損傷を与えるフリーラジカルが形成され、その結果リソソーム酵素が放出され、肝細胞への損傷が悪化します。
• 肝細胞におけるアルコール性硝子体の形成と、それに対するTリンパ球の有害な免疫細胞傷害反応の発生。
• 肝臓再生の阻害および線維化形成の刺激;
• アルコール乱用と B 型肝炎ウイルスまたは C 型肝炎ウイルスの頻繁な組み合わせは、これらの要因の病原性影響を相互に強化します。

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自己免疫反応

慢性肝炎の主な原因として自己免疫反応が認められるのは、他の原因が特定できない場合です。一般的に、リンパ球のT細胞抑制機能の先天性欠損が原因となります。自己免疫性肝炎の病態形成において、肝細胞成分である肝特異性リポタンパク質に対する自己抗体、抗核抗体、および抗平滑筋抗体の形成が非常に重要です。HLA-B ₈および DR ₃の存在は、自己免疫性肝炎の発症に素因となります。

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肝向性薬の効果

一部の薬剤は慢性肝炎を引き起こす可能性があります。

肝向性薬は通常、次の 2 つのグループに分けられます。

• 真の肝毒素;
• 特異体質性肝毒素。

一方、真の肝毒性物質は、直接的な肝毒性作用と間接的な肝毒性作用の 2 つのサブグループに分けられます。

直接的な肝毒性作用を持つ肝毒素には以下のものがあります。

• パラセタモール;
• サリチル酸塩（1日2gのサリチル酸塩の使用により、患者の2/3に局所的肝細胞壊死が発生する可能性があります。
• 代謝拮抗薬（メトトレキサート、6-メルカプトプリン）
• テトラサイクリンの大量投与（肝障害を防ぐため、1日の投与量は経口摂取の場合は2g、静脈内投与の場合は1gを超えてはなりません）。
• アミオダロン（コルダロン）。

間接肝毒性薬は、代謝過程を阻害することで肝臓に損傷を与えます。このサブグループには、細胞毒性薬（ピューロマイシン、テトラサイクリン）、胆汁うっ滞薬（アナボリックステロイド薬、クロルプロマジン、アミナジン、クロルプロパミド、プロピルチオウラシル、ノボビオシンなど）、および発がん性物質が含まれます。

特異体質性肝毒性物質のグループには、2つのサブグループが存在します。第1のサブグループには、遅延型過敏症型のアレルギー反応による肝障害を引き起こす薬剤が含まれます。これには、フルオロタン、フェノチアジン系精神安定剤、抗てんかん薬（ジフェニン、フェナセミド）、抗糖尿病薬（ブカルバン、クロルプロパミド）、抗生物質（オキサシリン）が含まれます。

2 番目のサブグループには、肝臓内での薬物の生体内変換中に形成される毒性代謝物によって肝臓損傷を引き起こす薬物 (アセタミフェン、イソニアジド) が含まれます。

薬は様々な種類の肝障害を引き起こします。それらは以下のように分類されます。

• 急性薬剤性肝障害：
  • ウイルス様（細胞溶解性）急性肝炎;
  • 単純性（細管性）胆汁うっ滞;
  • 胆管溶解性（肝細管性）肝炎;
  • リン脂質症。
• 慢性薬剤性肝障害：
  • 慢性活動性肝炎;
  • 慢性持続性肝炎;
  • 慢性胆汁うっ滞;
  • 肝線維症;
  • 肝硬変。
• 肝血管病変：
  • 静脈閉塞症（バッド・キアリ症候群）
  • 紫斑病（血液が溜まり、肝洞と交通している嚢胞）
  • 肝静脈血栓症。
• 腫瘍:
  • 局所的モジュール性過形成;
  • 腺腫;
  • 肝細胞癌;
  • 血管肉腫。

慢性薬剤性肝炎は薬剤性肝障害の症例の 9% に発生し、持続性および活動性となる場合があります。

慢性持続性肝炎は、オキシフェニサチン、メチルドパ（ドペジット、アルドメット）、イソニアジド、アセチルサリチル酸、一部の抗生物質、スルホンアミド、経口避妊薬の使用、またバルビツール酸塩、カルバマゼピン、フェニルブタゾン、アロプリノール、ジフェニルヒダントイン（ジフェニン）、ヒドララジン、ジアゼパムの長期使用によって発症することがあります。

慢性活動性肝炎は、メトトレキサート、アザチオプリン、テトラサイクリンの長期使用で発症することが報告されており、慢性持続性肝炎を引き起こす上記の薬剤の使用によって発症する可能性もあります。

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遺伝的に決定される慢性肝炎の形態

遺伝的に決定される慢性肝炎の形態（ヘモクロマトーシス、ウィルソン・コノバロフ病、α2-アンチトリプシン欠乏症）。