薬剤性肝障害の診断

薬剤性肝障害は、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、心血管系薬剤、神経系薬剤、向精神薬など、事実上すべての現代医薬品によって引き起こされる場合が最も多く、あらゆる薬剤が肝障害を引き起こす可能性があると想定し、必要に応じて、使用する薬剤の製造業者や安全性に責任を負う機関に連絡してください。

患者やその親族にインタビューする際には、薬の投与量、服用方法、服用期間、過去の使用歴などを調べる必要があります。

薬剤性肝障害は、通常、薬剤投与開始後5～90日で発現します。薬剤投与中止後8日以内にトランスアミナーゼ活性が50%低下した場合、薬剤投与中止の有効性が示唆されます。薬剤の反復投与は許容されません。しかし、偶発的な投与による反復肝障害は、薬剤の肝毒性の証拠となります。

他の病因による肝疾患（A 型、B 型、C 型肝炎、自己免疫性肝疾患、胆道閉塞など）は除外されます。

診断が難しい症例では、肝生検が診断に役立ちます。薬剤性肝障害は、脂肪肝、肉芽腫、胆管障害、帯状壊死、肝細胞の非特異的変化を特徴とします。

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肝細胞壊死帯3

肝細胞障害は、薬物自体によって引き起こされることは稀で、通常は毒性代謝物によって引き起こされます。薬物代謝酵素は、化学的に安定した薬物を活性化し、極性代謝物に変換します。これらの代謝物は、強力なアルキル化剤、アリール化剤、またはアセチル化剤であり、肝細胞機能に不可欠な肝分子と共有結合し、壊死を引き起こします。これに続いて、細胞内解毒物質、特にグルタチオンが枯渇します。さらに、シトクロムP450が関与する酸化反応により、不対電子を持つ代謝物、いわゆるフリーラジカルが生成されます。フリーラジカルは細胞膜中のタンパク質や不飽和脂肪酸と共有結合し、脂質過酸化（LPO）を引き起こしてそれらの損傷につながります。細胞質中のカルシウム濃度が過剰になり、ミトコンドリア機能が抑制される結果、肝細胞は死滅します。壊死はゾーン3で最も顕著で、薬物代謝酵素の濃度が最も高く、類洞血中の酸素分圧は最小限です。肝細胞の脂肪肝が形成されますが、炎症反応は軽微です。

薬物性肝障害に対する戦略

	注記
薬物使用の疑い	使用される薬剤の製造元および安全性に責任を持つ組織に連絡する必要があります。
薬物歴	服用しているすべての薬、その用量、期間、以前の使用状況を確認します
受付停止	トランスアミナーゼ値の急激な低下
フォローアップの予約	通常は偶発的な摂取であり、意図的な摂取はまれである。
他の肝疾患の除外	A型、B型、C型肝炎および自己免疫性肝炎；胆道閉塞
肝生検	必要に応じて、脂肪肝、肉芽腫、帯状肝炎、胆管障害が特徴的である。

肝壊死は用量依存性です。この病態は動物実験で再現可能です。他の臓器も影響を受け、腎障害が最も重篤な場合が多いです。軽症の場合、軽度の一過性黄疸が観察されます。生化学検査では、トランスアミナーゼ活性の顕著な上昇が認められます。PVは急速に増加します。肝臓の光学顕微鏡検査では、第3ゾーンの明確な境界明瞭な壊死、びまん性の脂肪変性、および軽度の炎症反応が認められます。顕著な門脈周囲の線維化が認められる場合もあります。このような反応の典型的な例は、パラセタモール中毒です。

ゾーン3壊死の重症度は、服用した薬剤の投与量とは不釣り合いな場合があります。このような場合の壊死のメカニズムは、薬剤の直接的な細胞毒性作用では説明できず、代謝物の特異性によるものと考えられます。ハロタンは、炎症反応に加えて、融合性帯状壊死または大規模壊死を引き起こすことがあります。薬剤の酸化と還元の両方によって生じる代謝低下の産物は、高い反応性を示す可能性があります。生成方法に関わらず、すべての代謝物は細胞高分子に結合し、脂質過酸化や、薬物代謝に関与する酵素と関与しない酵素の両方の不活性化を引き起こす可能性があります。