ビリルビン交換

ビリルビンはヘム分解の最終産物です。ビリルビンの大部分（80～85%）はヘモグロビンから生成され、シトクロムP450などの他のヘム含有タンパク質から生成されるのはごくわずかです。ビリルビンは細網内皮系の細胞で生成されます。1日に約300mgのビリルビンが生成されます。

ヘムからビリルビンへの変換には、ミクロソーム酵素ヘムオキシゲナーゼが関与しており、その機能には酸素とNADPHが必要です。ポルフィリン環は、a位のメタン基で選択的に切断されます。α-メタン架橋の炭素原子は一酸化炭素に酸化され、架橋の代わりに、外部から酸素分子が供給され、2つの二重結合が形成されます。結果として生じる直鎖テトラピロールは、構造的にはIX-α-ビリベルジンです。その後、細胞質酵素であるビリベルジン還元酵素によってIX-α-ビリルビンに変換されます。この構造の直鎖テトラピロールは水溶性であるのに対し、ビリルビンは脂溶性物質です。脂溶性は、IX-α-ビリルビンの構造、すなわち6つの安定した分子内水素結合の存在によって決まります。これらの結合は、アルコールによるジアゾ反応（ファン・デン・ベルグ反応）によって切断され、非抱合型（間接型）ビリルビンが抱合型（直接型）ビリルビンに変換されます。生体内では、安定した水素結合はグルクロン酸とのエステル化によって切断されます。

循環血中のビリルビンの約20%は、成熟赤血球のヘム以外の起源です。少量は脾臓および骨髄の未熟細胞に由来します。この量は溶血により増加します。残りは肝臓で、ミオグロビン、シトクロム、その他の不明な起源のヘム含有タンパク質から生成されます。この割合は、悪性貧血、赤血球系ウロポルフィリン、およびクリグラー・ナジャール症候群において増加します。

肝臓におけるビリルビンの輸送と抱合

血漿中の非抱合型ビリルビンはアルブミンと強固に結合しています。透析可能なビリルビンはごくわずかですが、アルブミンとの結合をビリルビンと競合する物質（脂肪酸や有機陰イオンなど）の影響下では増加する可能性があります。これは新生児にとって重要であり、新生児ではスルホンアミド系薬剤やサリチル酸塩などの薬剤がビリルビンの脳への拡散を促進し、核黄疸の発症に寄与する可能性があります。

肝臓は、脂肪酸、胆汁酸、そしてビリルビン（アルブミンと強く結合するにもかかわらず）などの胆汁酸以外の胆汁成分を含む多くの有機陰イオンを分泌します。研究により、ビリルビンは洞毛細血管でアルブミンから分離され、肝細胞表面の水層を通して拡散することが示されています。アルブミン受容体が存在するという以前の示唆は確認されていません。ビリルビンは、有機陰イオン輸送タンパク質などの輸送タンパク質やフリップフロップ機構によって、細胞膜を通過して肝細胞内に輸送されます。ビリルビンの取り込みは、肝臓でのグルクロン酸抱合と胆汁への分泌による迅速な代謝、およびリガンジン（グルタチオン-8-トランスフェラーゼ）などの細胞質結合タンパク質の存在により、非常に効率的です。

非抱合型ビリルビンは非極性（脂溶性）物質です。抱合反応により極性（水溶性）物質に変換され、胆汁中に排泄されます。この反応は、ミクロソーム酵素であるウリジン二リン酸グルクロン酸トランスフェラーゼ（UDPGT）の助けを借りて進行し、この酵素は非抱合型ビリルビンを抱合型モノグルクロン酸抱合体およびジグルクロン酸抱合体ビリルビンに変換します。UPGTは、内因性代謝物、ホルモン、神経伝達物質の抱合を担う酵素の複数のアイソフォームの一つです。

ビリルビンのUDPHT遺伝子は、第2染色体対に位置しています。遺伝子の構造は複雑です。すべてのUDPHTアイソフォームにおいて、遺伝子DNAの3'末端にあるエクソン2～5は定常成分です。遺伝子発現には、最初の数エクソンのいずれかの関与が必要です。したがって、ビリルビン-UDFHTアイソザイム1*1および1*2の形成には、それぞれエクソン1Aおよび1Dの関与が必要です。アイソザイム1*1はほぼすべてのビリルビンの抱合に関与しますが、アイソザイム1*2はほとんど関与しないか、まったく関与しません。その他のエクソン（IFおよび1G）は、フェノール-UDFHTアイソフォームをコードします。したがって、エクソン1の配列のいずれかの選択によって、酵素の基質特異性と特性が決まります。

UDFGT 1*1のさらなる発現は、各第1エクソンに関連する5'末端のプロモーター領域にも依存します。プロモーター領域にはTATAA配列が含まれています。

遺伝子構造の詳細は、肝臓内の抱合に関与する酵素が減少しているか欠如している非抱合型高ビリルビン血症（ギルバート症候群およびクリグラー・ナジャー症候群）の病因を理解する上で重要です。

肝細胞性黄疸ではUDFGTの活性は十分なレベルに維持され、胆汁うっ滞ではさらに増加します。新生児ではUDFGTの活性は低いです。

ヒトでは、ビリルビンは主にジグルクロン酸抱合体として胆汁中に存在します。ビリルビンからモノグルクロン酸抱合体およびジグルクロン酸抱合体への変換は、同じミクロソームグルクロン酸転移酵素系によって行われます。溶血時などビリルビンが過剰になると、モノグルクロン酸抱合体が主に生成され、ビリルビンの供給量が減少したり酵素が誘導されたりすると、ジグルクロン酸抱合体が増加します。

グルクロン酸との抱合が最も重要ですが、少量のビリルビンは硫酸塩、キシロース、グルコースと抱合され、これらのプロセスは胆汁うっ滞で促進されます。

胆汁うっ滞性黄疸または肝細胞性黄疸の後期には、血漿ビリルビン値が高いにもかかわらず、尿中にビリルビンは検出されません。これは、アルブミンと共有結合した一抱合型ビリルビンIII型が形成されるためと考えられます。このビリルビンは糸球体で濾過されないため、尿中に現れません。そのため、尿中ビリルビン値を測定する検査の実際的な意義は低下します。

ビリルビンの尿細管への排泄は、ATP依存性の多特異性有機陰イオン輸送タンパク質ファミリーを介して行われます。血漿から胆汁へのビリルビン輸送速度は、ビリルビングルクロン酸抱合体排泄段階によって決定されます。

胆汁酸は、異なる輸送タンパク質によって胆汁中に輸送されます。ビリルビンと胆汁酸の輸送機構が異なることは、デュビン・ジョンソン症候群の例で説明できます。この症候群では、抱合型ビリルビンの排泄は阻害されますが、胆汁酸の排泄は正常に保たれます。胆汁中の抱合型ビリルビンの大部分は、コレステロール、リン脂質、胆汁酸を含む混合ミセル中に存在します。抱合型ビリルビンの細胞内輸送におけるゴルジ体と肝細胞骨格の微小フィラメントの重要性は、まだ解明されていません。

胆汁中に含まれるビリルビンジグルクロン酸抱合体は水溶性（極性分子）であるため、小腸では吸収されません。大腸では、抱合型ビリルビンが細菌のβ-グルクロン酸分解酵素によって加水分解され、ウロビリノーゲンが生成されます。細菌性胆管炎では、ビリルビンジグルクロン酸抱合体の一部が胆管内で加水分解され、ビリルビンが沈殿します。この過程は、ビリルビン胆石の形成に重要な役割を果たす可能性があります。

ウロビリノーゲンは非極性分子であるため、小腸でよく吸収され、大腸でもごく少量しか吸収されません。通常吸収されるウロビリノーゲンは、肝臓と腎臓から少量再排泄されます（腸肝循環）。肝細胞の機能が低下すると、ウロビリノーゲンの肝臓からの再排泄が阻害され、腎臓からの排泄が増加します。このメカニズムにより、アルコール性肝疾患、発熱、心不全、およびウイルス性肝炎の初期段階では、ウロビリノーゲン尿が認められます。