ビリルビンの交換

ビリルビンはヘム崩壊の最終生成物である。ビリルビンの主要部分（80〜85％）は、ヘモグロビンから形成され、他のヘム含有タンパク質（例えば、シトクロムP450）からのわずかな部分のみから形成される。ビリルビンの形成は細網内皮系の細胞で起こる。約300mgのビリルビンが毎日形成される。

ヘムからビリルビンへの変換は、酸素およびNADPHが必要とされるミクロソーム酵素ヘモキシゲナーゼの関与により起こる。ポルフィリン環の開裂は、位置aのメタン基において選択的に起こる。α-メタン橋の一部を形成する炭素原子は一酸化炭素に酸化され、橋の代わりに2つの二重結合が形成され、外側からの酸素分子が形成される。得られた線状テトラピロールは、構造上1X-アルファ - ビリベルジンである。さらに、それは、サイトゾル酵素であるビリベルジン還元酵素によって、1X-アルファ - ビリルビンに変換される。この構造の線状テトラピロールは水に溶け、ビリルビンは脂溶性物質である。脂質中の可溶性は、6個の安定な分子内水素結合の存在により、1X-アルファ - ビリルビンの構造によって決定される。これらの結合は、非コンジュゲート（間接）ビリルビンがコンジュゲート（直接）ビリルビンに変換されるジアゾ反応（Van den Berg）において、アルコールによって破壊され得る。インビボでは、グルクロン酸によるエステル化によって安定な水素結合が破壊される。

循環するビリルビンの約20％は、成熟赤血球のヘムからではなく、他の供給源から形成される。少量は、脾臓および骨髄の未成熟細胞に由来する。溶血により、この量が増加する。残りのビリルビンは、ヘム含有タンパク質、例えばミオグロビン、シトクロムおよび他の未同定の供給源から肝臓で形成される。この割合は、悪性貧血、赤血球生成ウロポルフィリンおよびクリグラー・ナイヤー症候群で増加する。

肝臓でのビリルビンの輸送と結合

血漿中の非コンジュゲート化ビリルビンはアルブミンに強く結合する。ビリルビンのごくわずかな部分のみが透析を受けることができるが、ビリルビンとアルブミン（例えば、脂肪酸または有機陰イオン）との結合について競合する物質の影響下で、それは増加し得る。これは新生児において重要であり、いくつかの薬物（例えば、スルホンアミドおよびサリチル酸）がビリルビンの脳内への拡散を促進し、核黄疸の発生に寄与する。

肝臓は、（アルブミンとの強い結合にもかかわらず）ビリルビンとしてzholchnym酸に関連していない脂肪酸、胆汁酸および他の胆汁成分、を含む多くの有機アニオンを分泌します。研究によると、ビリルビンはシヌソイドのアルブミンから分離され、肝細胞の表面上の水の層を通って拡散することが示されている。アルブミン受容体の存在に関する以前に述べられた仮定は確認されていない。そのような有機アニオンおよび/または機構「フリップフロップ」のタンパク質輸送などの輸送タンパク質を用いて肝細胞への形質膜を通るビリルビンの転送。キャプチャビリルビンは、その急速な胆汁における肝臓glyukuronidizatsii反応および単離における代謝、ならびにこのようなligandiny（8グルタチオントランスフェラーゼ）などの結合タンパク質、サイトゾルに存在することに非常に効率的です。

非コンジュゲート化ビリルビンは、非極性（脂溶性）物質である。抱合反応では、極性（水溶性物質）になり、したがって胆汁に排泄することができる。非抱合型ビリルビン共役モノ - およびジグルクロニドビリルビン変換ミクロソーム酵素uridindifosfatglyukuroniltransferazy（UDFGT）を介して、この反応が進行します。UDFGTは、内因性代謝物、ホルモンおよび神経伝達物質のコンジュゲートを提供する酵素のいくつかのアイソフォームの一つです。

遺伝子UDFGTビリルビンは、染色体の第2の対にある。遺伝子の構造は複雑である。UDPGTのすべてのアイソフォームについて、定常成分は、遺伝子のDNAの3 '末端にエクソン2〜5である。遺伝子を発現させるためには、最初のいくつかのエキソンの1つが関与していなければならない。従って、ビリルビン-UDPGTアイソザイム1 * 1および1 * 2の形成のためには、それぞれエキソン1AおよびIDが関与しなければならない。アイソザイム1 * 1は事実上全てのビリルビンの結合に関与しており、アイソザイム1 * 2はこれにほとんどまたは完全に関与していません。他のエキソン（IFおよび1G）は、フェノール-DTGTアイソフォームをコードする。したがって、エキソン1の配列の1つの選択は、基質特異性および酵素の特性を決定する。

UDPGT1 * 1のさらなる発現はまた、第1エキソンのそれぞれに関連する5 '末端のプロモーター領域に依存する。プロモーター領域はTATAA配列を含む。

遺伝子の構造の詳細は、コンジュゲーションを担う肝酵素の内容は、それらが減少または存在しない非抱合高ビリルビン血症（ギルバート症候群及びクリグラー - ナジャー）の病因を理解するために重要です。

肝細胞黄疸におけるUDFGTの活性は、十分なレベルで維持され、胆汁うっ滞とともに増加する。新生児では、UDFGT活性は低い。

ヒトの胆汁中では、ビリルビンは主にジグルクロニドによって表される。ビリルビンのモノグリクロニドおよびジグルクロニドへの変換は、同じミクロソームグルクロン酸トランスフェラーゼ系で起こる。例えば溶血としてビリルビンを、オーバーロードするとき、好ましくはビリルビンジグルクロニド着信または酵素誘導を減少させるとmonoglyukuronida及びコンテンツ増加を形成しました。

最も重要なものはグルクロン酸とのコンジュゲーションであるが、少量のビリルビンは硫酸塩、キシロースおよびグルコースに結合している。胆汁うっ滞を伴うと、これらのプロセスが強化される。

胆汁胆汁性肝細胞または肝細胞性黄疸の後期では、血漿の含有量が高いにもかかわらず、尿中のビリルビンは検出されない。明らかに、これは、アルビミンに共有結合したモノ抱合型のビリルビンIII型の形成である。糸球体では濾過されないため、尿には現れません。これは、尿中のビリルビン含量を決定するために使用される試料の実際的意義を減少させる。

細管へのビリルビンの排泄は、有機陰イオンに対するATP依存性多重特異性輸送タンパク質のファミリーの助けを借りて起こる。血漿から胆汁へのビリルビンの輸送速度は、グルクロニドビリルビンの排泄の段階によって決定される。

胆汁酸は、別の輸送タンパク質の助けを借りて胆汁に輸送される。ビリルビンおよび胆汁酸の輸送の異なるメカニズムの存在は、抱合型ビリルビンの排泄を妨害デュビン・ジョンソン症候群、により例示するが、胆汁酸の正常な排泄を保持することができます。胆汁中の結合ビリルビンの大部分は、コレステロール、リン脂質および胆汁酸を含む混合ミセル中にある。共役ビリルビンの細胞内輸送のための、肝細胞の細胞骨格のゴルジ装置およびマイクロフィラメントの重要性は、まだ確立されていない。

Diglukuronidビリルビンは、胆汁中に存在し、水溶性（極性分子）であるため、小腸は吸収されない。大腸では、コンジュゲートされたビリルビンは、ウロビリノーゲンの形成を伴うβ-グルクロニダーゼ細菌の加水分解を受ける。細菌性胆管炎では、ジグルコロニドビリルビンの一部がすでに胆道で加水分解され、続いてビリルビンが沈殿する。このプロセスは、ビリルビン胆石の形成に重要であり得る。

ウロリリノーゲン（無極性分子を有する）は、小腸内で最小限の量で - 厚い所によく吸収される。通常吸収される少量のウロビリノーゲンは、肝臓および腎臓によって再び排出される（腸肝循環）。肝細胞機能が妨げられると、ウロビリノーゲンの肝再分泌が崩壊し、腎排泄が増加する。このメカニズムは、発熱、心不全、およびウイルス性肝炎の初期段階において、アルコール性肝疾患におけるウロビリノーゲン尿症を説明する。