びまん性中毒性甲状腺腫の症状

びまん性中毒性甲状腺腫の臨床症状の病因は、過剰な甲状腺ホルモンが様々な臓器や器官系に及ぼす影響にあります。甲状腺病変の発症に関わる因子の複雑性と多様性は、この疾患の臨床症状の多様性を決定づける要因でもあります。

甲状腺腫、眼球突出、震え、頻脈といった主症状に加え、患者は神経過敏、涙もろさ、不機嫌、過度の発汗、熱感、軽度の体温変動、便通の不安定さ、上眼瞼の腫れ、反射神経の亢進といった症状を経験します。また、口論がちになり、疑い深くなり、活動過多になり、睡眠障害に悩まされることもあります。さらに、無力症や突然の筋力低下発作もしばしば観察されます。

皮膚は弾力性があり、触ると熱くなり、髪は乾燥して脆くなります。伸ばした手の指、まぶたの閉じた状態、そして時には全身に微細な震えが見られます（「電信柱症状」）。震えが激しい場合、患者の筆跡は変化し、不均一で判読不能になります。この病気の重要な症状の一つは甲状腺腫の存在です。通常、甲状腺は柔らかく、びまん性かつ均一に腫大します。甲状腺腫の大きさは変化する可能性があり、不安になると大きくなり、治療開始後に徐々に縮小し、時には密度が高くなります。一部の患者では、甲状腺の上部で収縮期雑音が触知され、聴取されます。しかし、甲状腺腫の大きさは病気の重症度を決定するものではありません。甲状腺腫が小さくても、重度の甲状腺中毒症が観察されることがあります。

甲状腺腫大の程度は、通常5段階に分けられます。

1. 腺は目に見えませんが、峡部は触知できます。
2. 側葉は簡単に触知でき、飲み込むと腺が見える。
3. 検査すると甲状腺の腫大が目立ちます（「首が太い」）。
4. 甲状腺腫がはっきりと見え、首の形状が変化しています。
5. 巨大な甲状腺腫。

1962年以来、WHOが推奨する甲状腺腫の大きさの分類が世界中で使用されています。1994年のWHO分類では、甲状腺腫大の程度は以下のように分類されています。

• 0度 - 甲状腺腫なし、
• 1 - 甲状腺腫は触知できるが目に見えない、
• 2 - 甲状腺腫は首を正常な位置に置くと触知でき、目視できる。

びまん性中毒性甲状腺腫の最も一般的な症状は、食欲が維持されるか、あるいは増加するにもかかわらず、進行性の体重減少です。甲状腺ホルモンの分泌増加は、体内のエネルギー資源消費の増加につながり、体重減少を引き起こします。脂肪組織がない場合、体のエネルギー供給は外因性および内因性タンパク質の異化の増加によって得られます。びまん性中毒性甲状腺腫（バセドウ病）は必ずしも体重減少を伴うわけではありません。体重増加が認められる場合もあり、いわゆる「肥満型バセドウ病」は、この疾患の病態の特殊性と関連しており、適切な治療法の選択が必要となります。

長年にわたり、びまん性中毒性甲状腺腫の患者における眼の変化は、この疾患の症状の一つであり、甲状腺ホルモンの過剰によって引き起こされると考えられてきました。しかし、眼球突出は甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の両方、そして橋本病性甲状腺炎でも発生する可能性があり、場合によっては甲状腺疾患の症状の出現に先行したり、甲状腺機能正常症を背景に発症したりすることが判明しました。

眼症は、眼球後組織および眼窩筋に変化を引き起こす特定の免疫グロブリンの形成によって引き起こされる自己免疫疾患です。眼症は、しばしば甲状腺の自己免疫疾患、すなわちびまん性中毒性甲状腺腫と併発します。この疾患の病因は、甲状腺ホルモンの過剰、TSH、LATS、LATS保護ホルモン、眼球突出誘発ホルモン、ミクロソーム抗体、および眼球突出誘発抗体の存在と一貫して関連しています。明らかに、免疫制御システムの遺伝子欠陥は、組織損傷の特異性と関連しています。一部の眼窩筋の表面膜には、甲状腺の自己免疫疾患で発生する抗原抗体複合体を固定できる受容体が存在することが確認されています。

主な変化は外眼筋に現れ、その程度は病状の持続期間によって異なります。初期段階では、間質浮腫とびまん性細胞浸潤が観察され、筋線維の変性と崩壊が起こります。筋肉は蒼白になり、腫脹し、体積が急激に増加します。次の段階は筋内膜線維芽細胞の活性化です。線維芽細胞はコラーゲンとムコ多糖類を産生することで結合組織の増殖と線維化を引き起こします。筋線維は弛緩能力を失い、可動性が低下します。収縮過程が阻害されます。筋肉量の増加は眼窩内圧の上昇につながり、間質腔からの体液の排出が阻害されます。静脈うっ滞が生じ、眼瞼および眼窩組織の浮腫を引き起こします。後期には、筋肉の脂肪変性が観察されます。AF Brovkinaは、眼症を浮腫性眼球突出症と内分泌性ミオパチーの2つの形態に区別しています。海外の研究者は、眼症の浮腫段階と筋障害段階を、後眼窩組織または眼窩筋の主な障害を伴う単一プロセスの段階として語っています。

患者は流涙、羞明、圧迫感、眼球に砂が入ったような感覚、まぶたの腫れなどに悩まされます。甲状腺中毒性眼球突出症では、複視がないことが重要な診断徴候です。眼球突出は通常両側性ですが、片側性になることはまれです。眼球突出の程度は、ヘルテル眼球突出計を用いて測定できます。びまん性中毒性甲状腺腫では、眼球突出が著しく増加することがあります。眼球突出症は眼の輝きの増加を伴い、徐々に進行し、時には数日または数時間かけて進行します。その重症度は、甲状腺中毒症の重症度とは一致しないのが一般的です。

眼球突出に加えて、患者には他の眼症状も見られます。眼窩裂が大きく開く（デルリンプル症状）、瞬きが減る（ステルワグ症状）、眼の輝きが増す（グレーフェ症状）、下を向いた際に上眼瞼が虹彩より後ろにずれ、強膜に白い筋が現れる（コッヘル症状）、輻輳が弱くなる（メビウス症状）。時には、眼瞼の皮膚が黒ずむイェリネック症状が現れることもあります。これらの症状、特に眼球の突出と眼窩裂が大きく開くことは、顔に特徴的な恐怖の表情を与えます。視線を固定すると、いわゆる怒りの表情になります。

中等度および重度の眼損傷の場合、視力低下、持続的な複視、強膜血管の充血が観察されます。兎眼（まぶたを完全に閉じることができなくなる）、角膜および強膜の潰瘍形成、そして二次感染が生じる可能性があります。これらの眼症状は、重症化すると悪化します。

海外の文献では、1969年にWernerによって初めて提案されたNOSPECS分類が使用されています。

• 0 - 眼に病理学的変化なし
• I - 上まぶたの収縮 - 「驚いた表情」、広い眼瞼裂およびグレーフェ症状。
• II - 眼窩の軟部組織の変化;
• III 眼球の突出（増加が基準値より3 mm以上超える）
• IV - 眼窩筋の損傷、眼球運動の制限。
• V - 結膜の変化;
• VI - 視神経の損傷。

VGバラノフは、眼球突出の重症度を3段階に区別することが適切であると考えた。

• I - 軽度の眼球突出 - （15.9±0.2）mm、眼瞼浮腫。
• II - 中等度の眼球突出 - （17.9±0.2）mm、まぶたの著しい腫れと眼筋の損傷の顕著な症状を伴う。
• III - 顕著な眼球突出 - (22.8+1.1) mm、角膜潰瘍、複視、眼球運動の重度の制限。

患者の3～4%に、脛骨前粘液水腫と呼ばれる皮膚および皮下脂肪組織の特異的な病変が脛骨前面に発生します。臨床的には、脛骨前粘液水腫は、脛骨前内側面に片側または両側に、紫青色の明確な圧密を呈する病変として特徴付けられます。浮腫は糖タンパク質の代謝異常によって発生し、その炭水化物成分は浮腫物質であるムチンに含まれています。長い間、脛骨前粘液水腫の原因は、血管硬化と循環うっ滞による栄養障害と考えられてきました。間脳病変、甲状腺摘出後の患者における下垂体前葉からの甲状腺刺激ホルモンの過剰分泌、神経栄養調節機構の障害を背景とした甲状腺および下垂体の機能変化が病因と考えられていました。現在までに、脛骨前粘液水腫の発症機序として最も可能性の高いのは自己免疫性です。マッケンジーは、脛骨前粘液水腫患者のほとんどで血液中にLATS因子を発見しました。

男性では、指の指骨が肥厚することが時々観察されます（甲状腺肢端症）。これは、指骨の緻密な組織の腫れと骨膜骨組織の形成によって引き起こされます。

心血管障害もまた、甲状腺中毒症の臨床像の特徴です。「バセドウ病患者は心臓に苦しみ、心臓に死ぬ」（メビウス）。びまん性中毒性甲状腺腫における心血管障害は、一方では心血管系のカテコラミンに対する病的な感受性によって、他方では過剰なチロキシンが心筋に直接及ぼす影響によって引き起こされます。甲状腺ホルモンの過剰分泌と交感神経活動の亢進が心臓および末梢循環に及ぼす影響が相乗的に作用することが注目されます。結果として生じる血行動態障害、すなわち心筋による酸素の供給、消費、利用のレベルの乖離は、重度の代謝性ジストロフィー障害および甲状腺中毒性心筋症の発症につながり、その臨床症状はリズム障害（頻脈、期外収縮、心房細動および心房粗動）および心不全です。甲状腺中毒性心筋症の根底にあるプロセスは可逆的です。甲状腺中毒症のほぼ恒常的な症状は頻脈であり、これに伴って心房細動発作が起こることがあります。頻脈は、患者の体位を変えても変化せず、睡眠中も消失しないという特徴があります。もう一つの特徴は、強心配糖体による治療に対する反応が弱いことです。脈拍数は1分間に120～140回に達することもあり、体動、運動、興奮時には160回以上に達することもあります。患者は首、頭、腹部に脈拍を感じます。

心臓は左に拡大し、収縮期雑音が聴取されます。収縮期血圧の過度の増加と拡張期血圧の低下により、高脈圧が特徴的です。心電図では特徴的な所見は認められません。高尖状P波および高T波がしばしば認められ、心房細動および期外収縮が観察されます。心電図では、ST部の低下と陰性T波が認められる場合もあります。狭心症痛の有無にかかわらず、心室複合体末端部の変化が観察され、通常は可逆的です。甲状腺中毒症の代償が達成されると、心電図変化の正のダイナミクスが認められます。

びまん性中毒性甲状腺腫（バセドウ病）の患者は、しばしば胃腸障害を呈します。患者は食欲不振、排便障害、腹痛発作、嘔吐を訴えます。痙攣性便秘がみられる場合もあります。重症の場合、肝臓が影響を受けます。肝臓の肥大、右季肋部痛、そして時には黄疸が認められます。甲状腺中毒症に対する適切な治療を行えば、肝機能障害は回復可能です。びまん性中毒性甲状腺腫では、膵機能も低下します。患者はしばしば血糖値の上昇を呈し、ブドウ糖負荷試験で異常値を示します。甲状腺中毒症の症状が消失すると、炭水化物代謝指標は正常に戻ります。

女性では無月経を含む月経不順がみられます。甲状腺中毒症の男性では、性欲と勃起力の低下、そして時には女性化乳房がみられます。甲状腺ホルモンの影響でコルチゾールが急速に破壊され、重度の甲状腺中毒症では副腎皮質機能低下症が発症します。びまん性中毒性甲状腺腫が長期にわたると、副腎皮質機能低下も起こり、相対的副腎機能不全を引き起こします。

甲状腺中毒症の臨床像を研究すると、患者が必ずしも明確な症状を示すわけではないことが分かります。甲状腺の顕著な腫大、持続的な頻脈、特徴的な表情、眼症状はしばしば見られません。患者は、心臓周辺の不快感や息切れを伴う動悸の周期的な発作に悩まされます。発作時以外は、心拍数は正常範囲内で、心電図は正常であり、血中甲状腺ホルモン濃度に変化はありません。発作時には、血中トリヨードチロニンとチロキシンの含有量が急激に増加します。

トリヨードサイロニン中毒症は、血中チロキシン濃度は正常であるものの、トリヨードサイロニン濃度が上昇した状態で発症します。びまん性中毒性甲状腺腫では5%、自律性腺腫では最大50%の症例で発症します。甲状腺におけるチロキシンとトリヨードサイロニンの比率が崩れる原因の一つとして、ヨウ素の不足が挙げられます。ヨウ素の不足は、最も活性の高いホルモンの代償的合成につながります。

T3濃度の単独上昇のもう一つの原因は、末梢におけるT4からT3_{への移行の加速である可能性があります。}このタイプの甲状腺中毒症の症状には、特に特徴的な特徴はありません。

文献では、甲状腺中毒症の経過中に近位骨格筋の部分的または完全な麻痺発作と、発汗、口渇、頻脈、血圧上昇、興奮性亢進といった栄養障害を併発した患者が報告されています。また、一時的な脚の脱力という形で周期性麻痺の軽度の症状が認められる場合もあります。

高齢者の甲状腺中毒症は珍しくない。ゲフリーズによれば、高齢者におけるその発生率は 2.3 % である。この疾患は身体病理を背景に徐々に進行する。体重減少、食欲不振、筋力低下が前面に現れる。患者は興奮するよりも穏やかである。臨床像の特徴は、心不全、つまり強心配糖体の従来の治療用量に反応しない心房細動の形での心拍リズム障害が急速に進行することである。甲状腺中毒性心房細動では、塞栓症のリスクがリウマチ性僧帽弁狭窄症と同じくらい高い。甲状腺中毒性心房細動は、無臨床の甲状腺機能亢進症とともに発症する。高齢者では、甲状腺機能亢進症によく見られる潜在的な虚血性または高血圧性心症が、顕性型（心不全、心房細動、狭心症）に変化する。甲状腺中毒症の高齢患者は、眼球突出がほとんどなく、甲状腺腫が認められないことが多い。時に、いわゆる無関心型の甲状腺中毒症がみられることがある。臨床症状としては、無関心、抑うつ、著しい体重減少、心不全、心房細動、近位性ミオパチーなどがみられる。患者は無関心な顔つき、しわの多い皮膚、眼瞼下垂、側頭筋萎縮を示すが、これはカテコラミンの相対的欠乏またはカテコラミンに対する反応の低下によって説明できる。高齢者の甲状腺ホルモン値は、正常範囲の上限またはわずかに上昇している場合がある。高齢者の甲状腺機能亢進症は、末梢組織のホルモン作用に対する感受性の上昇により発症すると考えられている。チロリベリン検査は診断に役立つことがある。TRH投与に対する正常な反応は、甲状腺中毒症の診断を除外する。ただし、甲状腺ホルモンに対する下垂体の選択的抵抗性によって引き起こされる型は除く。

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甲状腺中毒症の重症度

甲状腺中毒症の重症度に応じて、軽症、中等症、重症の3つのタイプに分けられます。

軽症の場合、脈拍は100回/分以下、体重減少は3～5kg、眼症状はないかわずかに現れ、24時間後には131Iの吸収が増加します^。

中等度の重症度は、最大 100 ～ 120 回 / 分の頻脈の増加、顕著な震え、最大 8 ～ 10 kg の体重減少、収縮期血圧の上昇と拡張期血圧の低下、および最初の数時間からの甲状腺による同位体の取り込みの増加を特徴とします。

重症型（麻痺性、内臓障害性）は、比較的長い病歴を治療せずに経過した後に発症します。体重減少は悪液質の程度に達し、脈拍数は120～140回/分を超えます。上記の症状に加えて、肝機能障害、心血管系障害、心房細動、ミオパチー、副腎機能不全が認められます。

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甲状腺中毒性危機

甲状腺中毒性クリーゼは、びまん性中毒性甲状腺腫の最も重篤で生命を脅かす合併症です。甲状腺機能亢進症のすべての症状が突然悪化することで発症し、多くの場合、代償不十分な甲状腺中毒症を背景にした非根治的手術後数時間で発症します。ストレスの多い状況、過度の身体的運動、感染症、外科的介入、抜歯などが誘発因子となることがあります。甲状腺中毒性クリーゼの病態形成において、主な役割を担うのは、大量の甲状腺ホルモンの血中への急激な放出、副腎機能不全の亢進、高次神経系の活動、そして交感神経・副腎系の活性化です。甲状腺中毒性危機中に発症する様々な臓器や組織の機能的・形態学的障害は、一方では血中甲状腺ホルモン濃度の急激な上昇、カテコラミンの過剰産生またはカテコラミンに対する末梢組織の感受性増大によって、他方では副腎皮質ホルモンの欠乏によって引き起こされます。これらの予備能力がさらに枯渇すると、危機は致命的となり得ます。患者は落ち着きを失い、血圧が著しく上昇します。著しい興奮、四肢の震え、重度の筋力低下が現れます。胃腸障害が観察されます：下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、黄疸。腎機能が損なわれ、利尿作用が低下して無尿になります。心不全が発生する場合があります。急性肝萎縮が加わることもあります。さらなる興奮は昏睡状態と意識喪失に変わり、昏睡の臨床像が現れます。

予後は診断と治療の適時性によって決まります。