血液中の抗利尿ホルモン

抗利尿ホルモンは、9つのアミノ酸残基からなるペプチドです。視床下部ニューロンにおいてプロホルモンとして合成され、そのニューロン本体は視索上核と室傍核に位置しています。抗利尿ホルモン遺伝子は、ニューロフィシンIIもコードしています。ニューロフィシンIIは、抗利尿ホルモンをニューロンの軸索に沿って輸送するキャリアタンパク質であり、下垂体後葉に終結し、そこで抗利尿ホルモンが蓄積されます。抗利尿ホルモンには日内分泌リズムがあり（増加は夜間に観察されます）、臥位ではホルモン分泌が減少し、直立位になると濃度が上昇します。研究結果を評価する際には、上記のすべての要因を考慮する必要があります。

血漿抗利尿ホルモン濃度の基準値

血漿浸透圧、mOsm/l	ADH、pg/ml
270-280	<1.5
280-285	<2.5
285-290	1-5
290-295	2-7
295-300	4-12

貯蔵小胞からの抗利尿ホルモンの放出は、主に血漿浸透圧によって調節されます。血漿浸透圧の平均値は通常282 mOsm/lで、上下に最大1.8%の偏差があります。血漿浸透圧が臨界値（閾値）の287 mOsm/lを超えると、抗利尿ホルモンの放出が急激に加速されます。これは、視床下部の視索上ニューロンと室傍ニューロンの細胞膜、および頸動脈の頸動脈洞細胞に存在する浸透圧受容体の活性化を伴います。これらの受容体は、血漿浸透圧が平均値より約3～5%高い変化、特に急激な変化（1時間あたり2%以上）を検知することができます。血漿浸透圧がわずか 2% 急激に上昇すると、抗利尿ホルモンの分泌が 4 倍に増加しますが、浸透圧が 2% 低下すると、抗利尿ホルモンの分泌は完全に停止します。

血行動態因子もまた、抗利尿ホルモンの分泌に顕著な調節作用を及ぼします。平均血圧および／または「有効」血漿量の10%未満の減少は、左心房細胞に存在する圧受容器、そして程度は低いものの頸動脈洞に存在する圧受容器によって検出されます。「伸張」した圧受容器からのインパルスは、多シナプス求心性経路を介して視床下部の視索上核および室傍核のニューロンに情報を伝達し、抗利尿ホルモンの分泌を刺激します。

抗利尿ホルモンの主な生物学的作用は、遠位尿細管の腔内の尿から尿細管細胞への自由水の再吸収を増加させることである。抗利尿ホルモンはこれらの細胞の外膜にある特定のV ₂受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼを活性化して cAMP を形成する。cAMP はタンパク質キナーゼ A を活性化する。タンパク質キナーゼ A は、水チャネルを作成するタンパク質の 1 つであるアクアポリン 2 の遺伝子の発現を刺激するタンパク質をリン酸化します。アクアポリン 2 は尿細管細胞膜の内面に移動して膜に埋め込まれ、細孔またはチャネルを形成し、そのチャネルを通じて遠位尿細管の腔から尿細管細胞に水が自由に拡散する。次に水は細胞から細胞膜のチャネルを通って間質腔に出て、そこから血管床に入る。

尿崩症（抗利尿ホルモン欠乏症）

真性尿崩症は、抗利尿ホルモン欠乏による多尿および多飲を特徴とする。持続性尿崩症は、視索上核および視索室周囲核の破壊、または正中隆起より上の視索上束の切断によって引き起こされる。

この疾患の原因は、あらゆる起源の神経下垂体損傷である可能性があります。最も多いのは、頭蓋咽頭腫や視神経膠腫といった腫瘍です。組織球症の患者では、25～50%の症例で尿崩症を発症します。まれに、脳炎、サルコイドーシス、結核、放線菌症、ブルセラ症、マラリア、梅毒、インフルエンザ、扁桃炎、あらゆる種類のチフス、敗血症、リウマチ、白血病によって尿崩症が発症することもあります。尿崩症は、外傷性脳損傷、特に頭蓋底骨折を伴う場合に発症する可能性があります。

下垂体または視床下部への外科的介入後に発症する尿崩症は、一過性の場合もあれば永続的な場合もあります。事故による外傷後に発症する尿崩症の経過は予測不可能であり、外傷から数年後に自然回復が見られる場合もあります。

近年、尿崩症は自己免疫性（ADH分泌細胞に対する抗体の存在）に起因する可能性があることが示されています。まれに遺伝性の場合もあります。尿崩症は、糖尿病、視神経萎縮、感音難聴を併発する稀なウォルフラム症候群の一要素である可能性があります。

多尿の臨床症状は、視床下部ニューロンの分泌能力が85%低下すると現れます。抗利尿ホルモンの欠乏は完全欠乏の場合もあれば部分欠乏の場合もあります。これにより、多飲および多尿の程度が決まります。

尿崩症の診断には、血漿中の抗利尿ホルモン濃度の検査が必ずしも必要ではありません。多くの臨床検査パラメータは、患者における抗利尿ホルモン分泌不足を非常に正確に示します。1日の尿量は4～10リットル以上に達し、尿密度は1.001～1.005、浸透圧は50～200 mosm/lの範囲で変動します。重度の脱水症状の時期には、尿密度は1.010、浸透圧は300 mosm/lまで上昇します。小児では、この疾患の初期症状として夜間頻尿がみられることがあります。その他の腎機能は障害されていません。血漿の高浸透圧（300 mosm/l以上）、高ナトリウム血症（155 mmol/l以上）、および低カリウム血症がしばしば検出されます。重度の抗利尿ホルモン欠乏症の患者に水分制限試験を実施すると、血漿浸透圧の上昇が観察されますが、尿浸透圧は通常、血漿浸透圧よりも低いままです。

バソプレシンを投与すると、尿浸透圧は急速に上昇します。中等度のADH欠乏症および多尿症では、検査中の尿浸透圧が血漿浸透圧よりもやや高くなる場合があり、バソプレシンに対する反応が弱まります。

血漿中の抗利尿ホルモン濃度が常に低い場合（0.5 pg/l未満）は重度の神経性尿崩症を示唆し、正常範囲以下の値（0.5～1 pg/l）で血漿の高浸透圧を伴う場合は部分的な神経性尿崩症を示唆します。血漿中の抗利尿ホルモン濃度の測定は、部分的な尿崩症と原発性多飲症を鑑別する主な基準です。

原発性夜尿症（抗利尿ホルモン欠乏症）

夜尿症は、 5～7歳児の10人に1人、10歳児の20人に1人に見られます。夜尿症の原因は様々で、ストレス、泌尿生殖器感染症、腎臓疾患などが挙げられます。夜尿症は他の病気の結果として起こる場合がほとんどですが、原発性夜尿症が原因となる場合もあります。この診断は、器質性疾患がなく日中の排尿も正常であるにもかかわらず、週に3回以上夜尿をする5歳以上の子供に下されます。このような患者の生理学的特徴は、血中の抗利尿ホルモン濃度が低いことです。原発性夜尿症の発症には遺伝的素因があります。女の子は男の子よりもやや発症頻度が低いです。

原発性夜尿症の患者は、健康な小児に比べて夜間に2～3倍の尿を排泄します。このプロセスにおいて重要な役割を果たしているのが抗利尿ホルモンです。体内の抗利尿ホルモン濃度は常に変動しています。健康な小児では、血中の抗利尿ホルモン濃度は夜間の方が日中よりも高くなりますが、原発性夜尿症では、もともと低い抗利尿ホルモン濃度が夜間にさらに低下するため、大量の希薄尿が発生します。通常、健康な小児よりもはるかに早い午前4時までに、患者の膀胱は限界まで満たされます。この時間帯の睡眠は非常に深いため、小児は夜尿症を起こします。

原発性夜尿症の患者は、夜間頻尿、ジムニツキー試験における夜間尿の低比重を特徴とします。夜間尿の尿浸透圧は、昼間の尿よりも低くなります。日中に検査した血漿中の抗利尿ホルモン濃度は、多くの場合正常範囲内であり、低下が認められても軽微です。血漿中の抗利尿ホルモン濃度の低下は、夕方から夜間にかけてより多く認められます。原発性夜尿症の患者に抗利尿ホルモンの合成類似体を処方すると、70～80%の患者が回復します。

腎性尿崩症（抗利尿ホルモンに感受性のない尿崩症）

この疾患は、腎尿細管上皮の抗利尿ホルモンに対する感受性の欠如を基盤としています。抗利尿ホルモンが腎尿細管受容体と相互作用してもcAMPが生成されないため、プロテインキナーゼAが活性化されず、抗利尿ホルモンの細胞内効果が発現しません。罹患率が高いのは主に男性です。この疾患はX連鎖遺伝性です。臨床検査値や機能検査における変化は、尿崩症に見られるものと類似しています。腎性尿崩症は、血漿中の抗利尿ホルモン濃度が正常または上昇していることが特徴です。バソプレシン投与後、尿中cAMP濃度の上昇は認められません。

腎性尿崩症では、抗利尿ホルモン薬の使用は無効です。チアジド系利尿薬と長期的な食塩制限を併用することで、良好な臨床結果が得られます。血清中のカリウムとカルシウムの濃度をコントロールしながら、低カリウム血症と高カルシウム血症を是正する必要があります。

血管造影剤不適切分泌症候群（パルション症候群）

抗利尿ホルモン分泌障害の最も一般的な変異型。乏尿（持続性または周期性）、喉の渇きの欠如、全身浮腫の存在、体重増加、そして浸透圧に見合わない血漿中の抗利尿ホルモン濃度の上昇を特徴とする。

この症候群は、中枢神経系の病理、特に髄膜炎、脳炎、脳腫瘍および脳膿瘍、くも膜下出血、外傷性脳損傷の場合に発症する可能性があり、また肺炎、結核、急性腎不全、精神病、および一部の薬剤（ビンクリスチン、カルバマゼピンなど）によっても引き起こされる可能性があります。場合によっては、甲状腺機能低下症によって抗利尿ホルモンの分泌が不十分になることがあります。抗利尿ホルモン分泌障害のメカニズムは、視床下部への直接的な損傷によって引き起こされます。抗利尿ホルモン分泌不全の原因を特定できない場合もあります。血漿中のナトリウム濃度の低下（120 mmol/l未満）が検出され、110 mmol/lを下回ると、昏迷、発作などの神経症状が現れる可能性があります。血漿浸透圧が低い（270 mOsm/l未満）ため、低浸透圧性昏睡を呈することがあります。日常尿検査では、体外へのナトリウム排泄量の増加が認められます。血漿中の抗利尿ホルモン濃度は浸透圧に比例して上昇し、アルドステロン濃度は低下し、水分負荷による抗利尿ホルモン分泌抑制試験への反応は低下しています。

抗利尿ホルモンの異所性分泌は、様々な腫瘍で起こり得ます。抗利尿ホルモンの異所性分泌は、気管支肺癌、膵臓、胸腺、十二指腸の悪性腫瘍に最もよく伴います。臨床検査値の変動は、不適切血管孔分泌症候群のものと類似しています。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の機能状態

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系は、細胞外液の量と浸透圧の一定性を決定し、血管の直径と組織灌流レベルを決定する役割も担っています。このカスケード（酵素（レニン）-ペプチドホルモン（アンジオテンシンII）-ステロイドホルモン（アルドステロン））は、体内のナトリウムと水の量のわずかな増減を検知し、正常に戻すという特異的な能力によって、重要な機能を果たしています。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の機能は、体内のナトリウムと水分量の減少（例えば、循環血液量の減少につながる出血の場合）に対する反応によって要約できます。

出血の結果、腎臓の糸球体輸入細動脈の血圧が低下します。これらの細動脈の壁に存在する傍糸球体細胞は、細動脈壁の張力の低下を感知し、その結果、糸球体毛細血管血中にレニンが放出されます。

血液中に放出されたレニンは、α2グロブリン群に属する血漿タンパク質であるアンジオテンシノーゲンに影響を与える_。アンジオテンシノーゲンは肝臓で合成され分泌される。レニンは腎臓でアンジオテンシンIをデカペプチドに分解する。アンジオテンシンI（AI）はACEの基質で、ACEは2つのアミノ酸を分解してオクタペプチドのアンジオテンシンII（AII）を形成する。アンジオテンシンIIには、減少した細胞外液量を補正するためのいくつかの作用がある。これらの作用の1つは、副腎におけるアルドステロンの合成および分泌の増加である。もう1つの作用は血管収縮である。アンジオテンシンIIは、副腎によるアルドステロンの分泌を刺激し、アンジオテンシンIIと同様にレニンの分泌を阻害するヘプタペプチドのアンジオテンシンIIIに変換されることがある。

アルドステロンは、腎臓の遠位尿細管（および遠位結腸、汗腺、唾液腺）においてナトリウムと水の再吸収を引き起こします。この作用は、減少した細胞外液量を回復させることを目的としており、アルドステロンは腎臓だけでなく、心臓や血管にも存在する受容体を介して作用します。

アンジオテンシンIIは、腎臓におけるナトリウムと水の尿細管再吸収を直接的に増加させるとともに、直接的な血管収縮作用も有し、血管床の容積を減少させ、減少した血漿量に適応させます。その結果、血圧と組織灌流は適切なレベルに維持されます。アンジオテンシンIIはまた、アドレナリン（交感神経）系を活性化し、ノルエピネフリンを速やかに放出します。ノルエピネフリンは血管収縮を引き起こし、組織の低灌流を防ぎます。そして、アンジオテンシンIIは渇きを刺激します。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の主な機能は、循環血液量を一定に保つことです。同時に、この系は腎動脈性高血圧の病態形成において主要な役割を果たしているため、このような患者においては、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の指標を検査することが、診断を確定し適切な治療を行う上で極めて重要です。レニン、アンジオテンシン、アルドステロンは人体において機能的に密接に関連しているため、これら3つの指標を同時に測定することが推奨されます。

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