サルコイドーシス：原因、症状、診断、治療

サルコイドーシス（同義語：ベニエ・ベック・シャウマン病、良性サルコイドーシス、ベック病）は、さまざまな臓器や組織に影響を及ぼす原因不明の全身性疾患であり、その病理形態学的根拠は乾酪壊死の兆候を伴わない上皮細胞肉芽腫です。

サルコイドーシスという病気は、ノルウェーの皮膚科医ベック (1899) によって初めて記述されました。

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サルコイドーシスの原因は何ですか?

サルコイドーシスの原因と病態は明らかではありません。数十年にわたり、サルコイドーシスの結核起源説が主流でした。すなわち、サルコイドーシスは結核感染症の特殊な形態であると考えられていました。遺伝的要因は、この疾患の発症に重要な役割を果たしており、一卵性双生児では二卵性双生児よりもサルコイドーシスの発症率が高いこと、集団内でサルコイドーシスと特定の組織適合抗原（例：HLA-B8、DR3）との関連性が不均一であること、そして罹患率に人種差があることなどがその例です。

家族性症例の存在、一卵性双生児およびヘテロ接合性双生児の関与は、肉芽腫性炎症に対する遺伝的素因を裏付けています。一部の研究者は、免疫系の不均衡がサルコイドーシスの発症に重要な役割を果たしていると考えています。

サルコイドーシスの病因と病態発生に関するすべての見解をまとめると、サルコイドーシスは多病因症候群であるという結論に達することができます。

サルコイドーシスの組織病理学

サルコイドーシスのどの病型も、同様の変化を示します。真皮の中部および深部には、類上皮組織球とリンパ球の混在、ランハンス型巨細胞、あるいは異物からなる肉芽腫が認められます。結核とは異なり、乾酪壊死は通常見られません。治癒期には、肉芽腫状の島は結合組織に置換されます。

サルコイドーシスの病理形態学

典型的には、均一な構造で境界明瞭な多数の肉芽腫が認められ、これらは主に組織球性要素から構成されています。壊死は特徴的ではありません。個々の肉芽腫の中心部には、ピロゴフ・ランガンス型の巨細胞が認められ、異物細胞も認められます。これらの細胞の細胞質には、晶質封入体やシャウマン小体がよく見られますが、これらはサルコイドーシスに特異的な所見ではありません。この段階では、リンパ球性要素の周縁は小さいか、全く存在しません。これらの肉芽腫の特徴は、周囲に同心円状に位置するコラーゲン線維が存在することです。コラーゲン線維はピクロフクシンで赤く染色され、PAS染色で弱い陽性反応を示します。フーガ法を用いた硝酸銀浸漬染色では、肉芽腫の周囲と内部の両方に網状線維が認められます。線維性変化の段階では、肉芽腫細胞が線維芽細胞性要素と混ざり合い、網状線維がコラーゲン線維に変化します。

ベック・シャウマン型サルコイドーシスでは、類上皮島は真皮の上部3分の1、表皮に近い部分に局在しますが、ダリエ・ルシー型サルコイドーシスでは、類上皮島は主に皮下脂肪層に局在します。凍瘡性狼瘡は、真皮上部に毛細血管が急激に拡張している点のみがベック・シャウマン型サルコイドーシスと異なります。紅皮症型では、浸潤は類上皮細胞の小さな巣と、表層毛細血管の周囲に位置する一定数の組織球およびリンパ球で構成されます。

サルコイドーシスは、同様に類上皮構造の結節を有する結核性狼瘡と鑑別する必要があります。乾酪性肉芽腫と多数のリンパ要素が存在する場合、サルコイドーシスと結核の鑑別は非常に困難です。しかし、結核では肉芽腫性浸潤が表皮に密着し、しばしば表皮を破壊するのに対し、サルコイドーシスでは、浸潤は変化しないコラーゲンの帯によって表皮から隔てられています。サルコイドーシスでは、肉芽腫には通常、リンパ細胞がほとんど存在せず、壊死は見られないか、非常に弱く発現しており、表皮の厚さは正常または萎縮しています。結核性狼瘡では、しばしば棘細胞腫が認められ、偽上皮腫様増殖を伴う潰瘍を形成することもあります。細菌学的検査は非常に重要です。サルコイドーシスと類結核性ハンセン病との鑑別は困難です。ハンセン病菌が検出されるのは症例のわずか7%に過ぎないからです。しかし、ハンセン病の肉芽腫は主に皮膚神経の周囲やその周囲に発生します。そのため、肉芽腫は不規則な形状を呈し、中心部には壊死が見られることがよくあります。

組織発生は不明です。現在、サルコイドーシスは多病因性疾患と考えられており、主に免疫病理学的に発症します。Tリンパ球数の減少、その主要集団の不均衡、T細胞のマイトジェンに対する反応の低下、遅延型過敏症の反応の減弱、非特異的ポリクローナル高ガンマグロブリン血症を伴うBリンパ球数の増加と過剰活性化、特に結節性紅斑の存在下での循環抗体レベルの上昇が認められます。肉芽腫形成段階では、ヘルパーT細胞が優位となり、循環Tサプレッサー細胞の数が相対的に増加します。

皮膚サルコイド肉芽腫の発生において、KAマカロワとNAシャピロ（1973）は、過形成期、肉芽腫期、線維性硝子様変化期の3つの段階を区別しています。過形成期には、単核マクロファージ系の細胞の増殖が観察され、その中に類上皮細胞が出現します。形成中の肉芽腫は、原則として、まだ明確には特定されていません。この段階では、多核細胞は通常存在しません。過形成期と肉芽腫期は細胞性免疫の緊張が高まっていることの表れであり、線維性硝子様変化は免疫疲弊期の始まりを示す形態学的兆候であると考えられています。電子顕微鏡検査では、肉芽腫の周辺にあるリンパ球と考えられる円形の細胞に、酸性ホスファターゼやその他のリソソーム酵素を含むリソソームが含まれていることが示されました。これらは血液中の単球であり、後に類上皮細胞を形成します。類上皮細胞には細菌断片の痕跡はありませんが、高電子密度および低電子密度のリソソーム、複数の自食作用小胞、および残留小体複合体が含まれています。巨細胞は類上皮細胞から形成され、シャウマン小体は残留リソソームゲルから形成されます。小体小体は、典型的な周期（64～70 nm）を持つコラーゲンの塊で構成されています。これは、類上皮細胞から巨小体が形成される際に、コラーゲンが類上皮細胞の間に出現するという事実によるものです。免疫形態学的検査では、一部の症例で、真皮と表皮の境界領域および血管壁にIgMの沈着が、肉芽腫自体および周囲の真皮にIgGの沈着が見られました。

サルコイドーシスの症状

患者の50%未満に皮膚病変がみられ、それらは多形性（結節性紅斑、斑状紅斑など）を呈する場合もありますが、多くの場合、様々な大きさの結核性要素が認められます。この特徴は、ベック皮膚サルコイド、ブローカ・ポトリエ血管様病変、ベスニエ・テネソンエリテマトーデス、ダリエ・ルシー皮下サルコイドといった臨床的変異を区別する基準となります。ベックサルコイドは、苔癬様病変を含む小結核性発疹、大結節性発疹、びまん性局面発疹として発現することがあります。まれに、病変が皮膚全体に広がることもあります（紅皮症型サルコイドーシス）。結節の色は特徴的で、チアノーゼ性で黄褐色、透視像を伴う黄褐色の斑点が現れます。ベスニエ・テネシー型悪寒性狼瘡では、主に鼻の皮膚と頬の周辺部に、青みがかった赤色のびまん性プラーク病巣として変化が見られます。ダリエ・ルエシ型皮下サルコイドーシスでは、皮下結節が認められ、その上の皮膚はピンクがかった青みがかった色になります。サルコイドーシスには、まれな（非定型）亜型があり、紅斑性（斑点状）、紅皮症性、苔癬様（臨床的には扁平苔癬に類似）、痒疹様、疣贅性乳頭腫様、環状、図状（環状）、びらん性潰瘍性などがあります。潰瘍性壊疽性、丘疹性、強皮症様、外傷後（瘢痕性）、象皮病様、臨床的にハンセン病の類結核型に類似、狼瘡性壊死症、紅斑性扁平上皮性（魚鱗癬および乾癬様）、萎縮性、血管腫性など、湿疹などの独特の臨床症状を含むさまざまな皮膚疾患に類似することがあります。

サルコイドーシスは女性に多く見られ、臨床的多型性が顕著です。皮膚発疹は非特異的なものと特異的なものがあり、後者は患部皮膚の組織学的検査によって検出されます。

皮膚病の症状に応じて、典型的なサルコイドーシス（小結節性、大結節性、びまん性浸潤性、結節性サルコイド、ベスニエ・テネソンの寒冷ループス）と非典型的なサルコイドーシスが区別されます。

小結節型が最も一般的で、多数のピンク赤色の斑点を伴う発疹を特徴とし、時間の経過とともに、ピン頭からエンドウ豆大までの大きさで、境界明瞭で滑らかな表面を持つ、青みがかった茶色の密で弾力性のある半球状の結節へと変化し、周囲の皮膚から隆起します。結節は顔面と上肢に限局することが多く、硝子鏡検査では黄褐色の小さな斑点（「スペック」または「ダスト現象」）が認められます。退縮、色素沈着、または表層萎縮を伴い、結節の代わりに毛細血管拡張症が残ります。

大結節性サルコイドーシスは、単発性または多発性で、境界明瞭で周囲の皮膚より明瞭に突出した、紫褐色または青褐色の半球状の扁平結節として現れ、大きさは10～20コペイカ硬貨程度以上です。結節は緻密で表面は滑らかで、毛細血管拡張症に覆われる場合があり、大きな結節は潰瘍化することもあります。硝子体鏡検査では、粉塵様の現象が観察されます。

びまん性浸潤性サルコイドは、顔面に最も多く発現し、頸部や頭皮に発現することは稀です。病変は、表面が滑らかで境界が明瞭ではなく、皮膚からわずかに突出する、褐色または青褐色の、濃厚なプラーク状の病変として現れます。表面は毛細血管網で覆われている場合もあります。硝子鏡検査では、黄褐色（「斑点」症状）が認められます。

ブロカ・ポティエ様血管腫は、通常、鼻、頬、そしてごく稀に体の他の部位に発生します。発症時には、豆粒大または硬貨大の中程度の、痛みのない丸い斑点が現れます。赤色または赤紫色を呈し、徐々にわずかに突出した、境界明瞭な丸い斑点へと変化します。斑点は茶色または錆色を帯び、表面は滑らかになります。まれに、触診で斑点のわずかな圧密が感じられ、硝子体検査で茶色の点が認められることがあります（「アップルゼリー」症状）。斑点の表面に毛細血管拡張が見られる場合もあります。斑点は長期間持続します。

ベスニエ・テネソン型エリテマトーデス。頬、鼻、顎、指の甲、額の皮膚に、小さな紅斑性の浸潤性病変が現れます。病変の要素が増殖・融合した結果、境界明瞭な赤紫色の結節またはプラークが形成されます。皮脂腺と毛包の開口部が拡大し、寒い季節に症状が悪化します。肺、骨、関節の病変やリンパ節腫大がみられる患者もいます。硝子体検査では、黄色の点状病変が認められます。

結節性サルコイド（皮下デリウ・ルッシーサルコイド）は、体幹、大腿部、下腹部の皮膚に直径1～3cmの皮下結節が形成される臨床的特徴を有します。結節は通常少数で、無痛性で、触診では可動性があり、融合するとオレンジの皮のような大きなプラーク浸潤を形成します。結節上の皮膚は正常またはわずかに青みがかった色調を呈しますが、病変を覆う皮膚は鈍いピンク色をしています。

サルコイドーシスの非定型。臨床現場では、潰瘍性、斑状丘疹性、乾癬性、魚鱗癬性、強皮症様、鱗屑性、乳頭腫性、血管腫性、基底細胞腫類似、全身性エリテマトーデスなど、いくつかの非定型がみられます。

サルコイドーシスの患者は、様々な臓器や器官系に損傷を受けます。そのため、胸部X線検査、断層撮影、骨の検査、眼科検査を受けることが推奨されます。

サルコイドーシスにおける非特異的な皮膚病変としては、結節性紅斑が挙げられます。臨床的には、濃いピンク赤色の結節として現れ、最も多くは脛の前面に局在します。この場合、患者は高熱、骨痛、ぶどう膜炎、赤沈亢進、両側の門脈リンパ節腫脹を呈します。

鑑別診断

この疾患は、結核性狼瘡、皮膚の網状化、顔面の好酸球性肉芽腫、扁平苔癬、皮膚の結核性リーシュマニア症と区別する必要があります。

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サルコイドーシスの治療

以下の薬剤の単独療法または併用療法が推奨されます：コルチコステロイド（プレドニゾロン30～40mg/日を数ヶ月間）、抗マラリア薬（デラギル、レゾキン）、細胞増殖抑制薬（プロスピジン、シクロホスファミド）。シクロスポリンA、サリドマイドなどの併用療法で良好な効果が認められています。急性の非特異的病変の場合、ほとんどの場合自然治癒するため、特異的な治療は行いません。患者を鉱泉のあるリゾート地に送ることをお勧めします。