肺サルコイドーシス - 原因と病態

肺サルコイドーシスの原因

サルコイドーシスの原因は不明です。長い間、サルコイドーシスは結核の一種であり、結核菌によって引き起こされるという考えがありました。しかし、現在ではこの見解は広く受け入れられておらず、個々の研究者の間でのみ支持されています。サルコイドーシスの結核性に反する重要な根拠として、サルコイドーシス患者のほとんどでツベルクリン反応が陰性であること、抗結核薬による治療が効果を示さないこと、そしてグルココルチコイド薬による治療効果が高いことが挙げられます。

しかし、サルコイドーシスと結核性肉芽腫の類似性や、サルコイドーシスの多くの患者で非常に小さな形態の結核菌が検出されることからも明らかなように、サルコイドーシスが異常な変異した結核菌によって引き起こされる場合もあります。

現在、サルコイドーシスの原因として、エルシニア症、ウイルスおよび細菌感染、真菌、寄生虫の侵入、松花粉、ベリリウム、ジルコニウム、および特定の薬剤（スルホンアミド、細胞増殖抑制剤）が考えられています。

最も一般的な仮説は、この疾患の多元的発生に関するものです。サルコイドーシスの先天性素因も否定できません（家族性サルコイドーシスの存在が報告されており、サルコイドーシス患者では一般集団と比較してHLA-A1、B8、B13抗原の検出頻度が高いことが知られています）。

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肺サルコイドーシスの病因

現在、サルコイドーシスは、原因不明の要因に反応して発生する原発性免疫疾患であると考えられており、肺胞炎の発症、線維化または消失する肉芽腫の形成が特徴です。

ある程度、サルコイドーシスの病因は特発性線維性肺胞炎の病因と類似しています。

病因因子の影響を受けて、疾患の初期段階、すなわち肺胞（肺胞間質組織）における肺胞マクロファージと免疫担当細胞の集積が進行します。肺胞マクロファージは大きな役割を果たし、その機能活性は急激に高まります。肺胞マクロファージは、いくつかの生理活性物質を過剰産生します。

• インターロイキン-1（Tリンパ球を刺激し、炎症部位、すなわち肺と肺胞の間質組織に引き寄せます）
• プラスミノーゲン活性化因子;
• フィブロネクチン（線維芽細胞の数の増加を促進し、その生物学的活性を高める）
• 単球、リンパ芽球、線維芽細胞、Bリンパ球の活動を刺激するメディエーター（詳細については、「特発性線維性肺胞炎」を参照）。

肺胞マクロファージの活性化の結果、リンパ球、線維芽細胞、単球が集積し、Tリンパ球が著しく活性化されます。活性化Tリンパ球はインターロイキン-2を分泌し、その影響下でエフェクターTリンパ球が活性化され、いくつかのリンフォカインを産生します。これに加えて、Tリンパ球は肺胞マクロファージと同様に、線維芽細胞の増殖を刺激し、ひいては線維化の進行を促進するいくつかの物質を産生します。

上記の細胞間関係の発達の結果、疾患の最初の形態学的段階、すなわち罹患臓器（肺組織）へのリンパ系マクロファージの浸潤（肺胞炎の発症）が進行します。その後、活性化Tリンパ球およびマクロファージによって産生されるメディエーターの影響下で、類上皮肉芽腫が発生します。類上皮肉芽腫は、リンパ節、肝臓、脾臓、唾液腺、眼、心臓、皮膚、筋肉、骨、腸、中枢神経系および末梢神経系、肺など、様々な臓器に形成されます。肉芽腫の最も一般的な発生部位は、胸腔内リンパ節および肺です。

肉芽腫は以下のような構造をしています。肉芽腫の中心部は類上皮細胞と巨大多核ピロゴフ・ランゲンガンス細胞で構成されており、これらは活性化リンパ球の影響下で単球とマクロファージから形成されることがあります。肉芽腫の周縁部には、リンパ球、マクロファージ、形質細胞、線維芽細胞が分布しています。

サルコイドーシスの肉芽腫は結核性肉芽腫に類似していますが、結核性肉芽腫とは異なり、乾酪壊死を特徴としません。ただし、一部のサルコイドーシス肉芽腫では、フィブリノイド壊死の兆候が観察されることがあります。

肉芽腫は多くの生理活性物質を産生します。1975年、リーバーマンはサルコイドーシスの肉芽腫がアンジオテンシン変換酵素を産生することを確立しました。アンジオテンシン変換酵素は、肺血管の内皮細胞だけでなく、サルコイドーシス肉芽腫の肺胞マクロファージおよび類上皮細胞によっても産生されます。高レベルのアンジオテンシン変換酵素は、サルコイドーシスにおける病理学的プロセスの活性と相関することが確立されています。肉芽腫細胞によるアンジオテンシン変換酵素の産生は、線維化の形成に一定の役割を果たしている可能性があります。高レベルのアンジオテンシン変換酵素は、線維化の形成プロセスを刺激するアンジオテンシンIIの産生を増加させます。サルコイド肉芽腫もリゾチームを生成することが確認されており、これは病理学的プロセスの活性およびアンジオテンシン変換酵素の生成と相関しています。

サルコイドーシスでは、カルシウム代謝障害も認められており、高カルシウム血症、カルシウム尿、カルシウム沈着、腎臓、リンパ節、下肢組織、その他の臓器における石灰化の形成といった症状が現れる。高カルシウム血症の発症には、肺胞マクロファージと肉芽腫細胞が関与するビタミンD産生の増加が重要であると考えられている。肉芽腫では、アルカリホスファターゼ活性も上昇しており、これは通常、肉芽腫の線維化段階に先行する。

サルコイドーシス肉芽腫は主に肺の胸膜下、血管周囲、気管支周囲、間質組織に発生します。

肉芽腫は完全に吸収または線維化することがあり、その結果、びまん性間質性肺線維症（肺サルコイドーシスのステージIII）を発症し、「蜂巣肺」を形成します。間質性肺線維症の発症は患者の5～10%に認められますが、Basset (1986) の報告では、線維化は症例の20～28%に認められました。

サルコイドーシスで発生する肉芽腫は、外因性アレルギー性肺胞炎で発生する肉芽腫と区別する必要があります。

肉芽腫期から線維症への移行がないのは、線維芽細胞の成長と線維症の形成を阻害する因子が肺胞マクロファージとリンパ球によって増加して生成されるためであると説明できます。