リウマチ熱

リウマチ熱 (RF) は、A 群連鎖球菌のエピトープに対する自己免疫反応およびヒト組織 (心臓、関節、中枢神経系) の同様のエピトープとの交差反応性を示す素因のある個人における A 連鎖球菌扁桃炎または咽頭炎の感染後合併症です。

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リウマチ熱の疫学

リウマチ熱の疫学は、A連鎖球菌性上気道感染症の疫学と密接に関連しています。リウマチ熱の高頻度発生率は、臨床現場で抗生物質が使用される以前から減少し始めており、1950年以降の抗生物質の使用はこのプロセスを急速に加速させました。その結果、先進国では、リウマチ熱の発生率は人口10万人あたり100～250人から0.23～1.88人に減少しました。しかしながら、現在、世界では約1,200万人がリウマチ熱およびリウマチ性心疾患に苦しんでいます。彼らの多くは発展途上国に住んでおり、リウマチ熱の発生率はコスタリカの人口10万人あたり1.0人、フランス領ポリネシアの10万人あたり72.2人、スーダンの10万人あたり100人、中国の10万人あたり150人となっています。予防プログラムが導入されているハバナ（キューバ）、コスタリカ、カイロ（エジプト）、マルティニーク、グアドループなどの一部の地域では、リウマチ熱とRHDの死亡率、有病率、重症度の大幅な低下が認められています。社会経済指標と環境要因は、リウマチ熱とRHDの有病率と重症度に間接的ではありますが重要な役割を果たしています。質の高い医療を確保するための資源の不足、地域社会における疾患に対する認識の低さ、人口密度などの要因は、集団における疾患の発生率に大きく影響する可能性があります。同時に、リウマチ熱は社会的・経済的に恵まれない人々だけの問題ではありません。これは、20世紀の80年代から90年代にかけて、米国、日本、そして他の多くの先進国の一部地域で記録されたリウマチ熱の地域的流行によって実証されています。

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急性リウマチ熱の原因

GABHS感染とそれに続く急性リウマチ熱（ARF）の発症との病因的関係は十分に確立されている。急性リウマチ熱患者の組織障害にA群レンサ球菌が直接関与しているという証拠はないものの、GABHSが疾患発症に間接的に関与していることを示す疫学的・免疫学的証拠は数多く存在する。

• リウマチ熱の発生は咽喉炎や猩紅熱の流行の直後に起こります。
• 確認された連鎖球菌性咽頭炎を適切に治療すると、その後のリウマチ熱の発作の発生率が大幅に減少します。
• 適切な抗菌予防法は、ARF を発症した患者の病気の再発を予防します。
• ARF 患者のほとんどにおいて、少なくとも 1 つの抗連鎖球菌抗体の力価が上昇しています。

リウマチ熱およびリウマチ性心疾患は、A群連鎖球菌による上気道感染症後にのみ発症します。B群、C群、O群、P群のβ溶血性連鎖球菌は咽頭炎を引き起こし、宿主の免疫反応を誘発する可能性がありますが、リウマチ熱の病因とは関連がありません。

連鎖球菌性咽頭炎／扁桃炎は、ARFに関連する唯一の感染症です。例えば、連鎖球菌性皮膚感染症（膿痂疹、丹毒）の発生は、連鎖球菌感染後糸球体腎炎の原因となったという報告は数多くありますが、リウマチ熱の原因となったという報告は一度もありません。

皮膚に定着するA群レンサ球菌の株は、リウマチ熱を引き起こす株とは異なります。細菌の遺伝的因子は、A群レンサ球菌感染症の発症部位を決定する重要な因子である可能性があります。M型レンサ球菌およびM型レンサ球菌様表面タンパク質をコードする抗原構造は、AからEまで認識され、分類されています。咽頭型レンサ球菌株はAC構造を有し、皮膚型レンサ球菌株はすべてDおよびE構造を有します。

咽頭局在に影響を与えるもう一つの因子として、CD44受容体が考えられます。CD44受容体は、A群連鎖球菌の咽頭受容体として機能するヒアルロン酸関連タンパク質です。ある実験では、A群連鎖球菌を鼻腔内投与すると、正常マウスの口腔咽頭に定着することが示されましたが、CD44を発現しないトランスジェニックマウスでは定着が見られませんでした。

急性リウマチ熱がなぜ連鎖球菌性咽頭炎にのみ関連するのかを説明するために多くの理論が提唱されているが、決定的な説明はまだ見つかっていない。A群連鎖球菌は、Mタンパク質のC配列の相違に基づいて2つの主要なクラスに分けられる。1つのクラスは連鎖球菌性咽頭感染症に関連し、もう1つは（いくつかの例外を除いて）膿痂疹を最も一般的に引き起こす株に関連がある。したがって、連鎖球菌株の特性が、疾患の開始に決定的な影響を与える可能性がある。大量のリンパ組織が関与する咽頭感染症自体が、微生物抗原に対する異常な体液性反応の開始に重要であり、宿主組織への交差反応を伴う可能性がある。皮膚株は咽頭に定着する可能性があるが、咽頭株ほどMタンパク質に対する強力な免疫学的反応を引き起こすことはできない。

リウマチ熱は、A群連鎖球菌による咽頭炎に対する異常な免疫反応によって引き起こされます。この反応の臨床症状と重症度は、微生物の毒性、宿主の遺伝的感受性、そして「適切な」環境条件によって異なります。

細菌の毒性を決定する因子としてよく研究されているものの一つに、Mタンパク質があります。連鎖球菌Mタンパク質は連鎖球菌細胞の表面に存在し、心筋細胞のミオシン、そしてトロポミオシン、ケラチン、ラミニンといった他の分子と構造的に相同性があります。この相同性が急性リウマチ性心炎の組織学的変化の原因であると考えられています。例えば、心臓弁の内皮細胞から分泌される細胞外マトリックスタンパク質であるラミニンは、弁構造の必須構成要素です。また、Mタンパク質、ミオシン、ラミニンを「認識」する多反応性抗体の標的としても機能します。

130種類以上同定されているMタンパク質型のうち、M型1、3、5、6、14、18、19、24はリウマチ熱と関連しています。これらのA群レンサ球菌M型は、リウマチ誘発能を持つとされています。これらの血清型は通常、莢膜が弱く、Mタンパク質を豊富に含む大きな粘液性コロニーを形成します。これらの特性は、組織接着と宿主の貪食に対する抵抗性を高めます。

もう一つの病原性因子は、連鎖球菌スーパー抗原です。これは、主要組織適合抗原複合体のクラスII分子をTリンパ球のV受容体に結合させ、抗原結合を刺激する特異な糖タンパク質群です。これにより、T細胞は抗原非特異的刺激および自己反応性刺激に対して感受性が高まります。リウマチ熱の病態において、Mタンパク質の断片と連鎖球菌赤芽球菌外毒素がスーパー抗原として考えられています。連鎖球菌赤芽球菌毒素はB細胞に対してもスーパー抗原として作用し、自己反応性抗体の産生を引き起こします。

リウマチ熱の発症には、微生物の遺伝的素因も必要です。これは現在、急性A連鎖球菌咽頭炎患者のわずか0.3～3%にリウマチ熱が発症するという事実に対する唯一の説明です。RFの遺伝的素因という概念は、100年以上にわたって研究者の関心を集めてきました。この間ずっと、疾患遺伝子は常染色体優性伝達経路、浸透度の限られた常染色体劣性伝達経路、または血液型の分泌状態に関連する遺伝子によって伝達されると考えられていました。ヒトにおける組織適合性複合体の発見により、ARFの遺伝学への関心が再び高まっています。研究結果によると、免疫応答は遺伝的に制御されており、連鎖球菌細胞壁抗原に対する高い反応性は別の劣性遺伝子によって発現され、低い反応性は別の優性遺伝子によって発現されることが示唆されています。最新のデータは、連鎖球菌抗原に対する反応性の低下の遺伝的制御がクラスII組織適合抗原と密接に関連していることを裏付けています。しかし、リウマチ熱感受性とクラスII HLA抗原の関係は、民族的要因によって大きく異なります。例えば、DR4は白人リウマチ熱患者に多く、DR2は黒人患者に、DR1とDRw6は南アフリカ人患者に多く見られます。DR3はインド人リウマチ熱患者（DR2の頻度も低い）に多く見られます。DR7とDW53はブラジル人患者に、DQW2はアジア人患者に多く見られます。これらの遺伝子は、リウマチ熱感受性遺伝子の近く、おそらく同じ遺伝子座に位置していると考えられますが、同一ではありません。

その後、リウマチ熱患者においてBリンパ球表面アロ抗原が同定され、単離に用いられたモノクローナル抗体のクローンにちなんでD8/17アロ抗原と呼ばれました。世界のデータによると、D8/17 Bリンパ球アロ抗原はARF患者の80～100%で同定されていますが、健常者ではわずか6～17%にしか認められません。患者のBリンパ球アロ抗原がリウマチ熱の病態に関与しているかどうかは、現在も研究が続けられています。ARFの素因は多遺伝子性である可能性が高く、D8/17抗原は素因の原因遺伝子の1つと関連している可能性があり、もう1つはDR抗原をコードする組織適合性複合体である可能性があります。正確な説明はできませんが、D8/17陽性B細胞数の増加は、急性リウマチ熱を発症する特別なリスクがあることを示しています。

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リウマチ熱の病因

連鎖球菌感染は、細菌表面リガンドが宿主細胞上の特異的受容体に結合し、続いて接着、定着、侵入という特異的プロセスが開始されることから始まる。細菌表面リガンドの宿主表面受容体への結合は、宿主定着における重要な過程であり、フィブロネクチンおよび連鎖球菌フィブロネクチン結合タンパク質によって開始される。連鎖球菌のリポテイコ酸およびMタンパク質もまた、細菌接着において重要な役割を果たす。宿主は、オプソニン作用および貪食作用によって連鎖球菌感染に反応する。適切な環境条件下で遺伝的に感受性のある生物が連鎖球菌感染すると、連鎖球菌抗原およびスーパー抗原によってTリンパ球およびBリンパ球が活性化され、連鎖球菌のN-アセチル-β-D-グルコース（炭水化物）およびミオシンに対するサイトカインおよび抗体の産生が促進される。

抗炭水化物抗体による弁内皮細胞の損傷は、接着分子の産生増加と活性化CD4+およびCD8+ T細胞の流入につながると考えられています。弁内皮細胞の完全性が破壊されると、内皮下構造（ビメンチン、ラミニン、弁間質細胞）が露出し、弁破壊の「連鎖反応」の発生に寄与します。弁尖が炎症プロセスに関与した後、新しく形成された微小血管がT細胞とともに弁内皮に浸潤し、弁破壊のプロセスが維持されます。古い石灰化病変にもT細胞浸潤が存在することは、疾患の持続と弁損傷の進行の指標です。炎症性サイトカインの影響下で、弁間質細胞およびその他の弁成分は、弁の「異常な修復」を引き起こします。

上記の発症メカニズムが最も可能性が高いですが、現在までに、生体内で交差反応する抗体の発症役割について直接的かつ説得力のある証拠はなく、リウマチ熱を研究するための適切な動物モデルも存在しません。

2000年から2002年にかけて、欧州心臓病学会は、リウマチ熱およびリウマチ性心炎の再発の形成におけるウイルスおよび熱ストレスタンパク質の誘発役割の可能性に関するデータを発表しましたが、この理論にはまださらなる研究が必要です。

したがって、リウマチ熱の現代概念の基礎は、GABHS の病因的役割と、身体の免疫反応の異常によって実現されるこの疾患に対する遺伝的素因の認識にあります。

リウマチ熱の症状

リウマチ熱は発作を起こします。臨床データおよび検査データによると、患者の70%では8～12週間以内にリウマチ発作が治まり、90～95%では12～16週間以内に治まります。6ヶ月以上発作が続く、つまり長期または慢性の経過をたどる患者はわずか5%です。言い換えれば、ほとんどの場合、リウマチのプロセスは周期的な経過をたどり、平均16週間以内に発作は治まります。

半数以上の症例で、患者は息切れ、不整脈、動悸を訴えます。これらは、リウマチ熱の一般的な症状（急激な疲労、無気力、発汗、体温上昇）を背景に発生します。成人では、原因不明の心臓部の痛みを経験することもあります。

リウマチ性心疾患、関節リウマチ、舞踏病、環状紅斑、皮下結節は、急性リウマチ熱の主な診断特徴です。

皮下結節および環状紅斑

皮下結節および環状紅斑はリウマチ熱のまれな症状であり、症例の 10% 未満で発生します。

皮下結節は、丸く密集しており、容易に移動できる無痛性の形成物で、大きさは0.5～2cmです。肘、膝、その他の関節の伸側、後頭部、腱鞘に最も多く局在し、リウマチ熱の初回発作時に発生することは極めて稀です。結節の数は1個から数十個まで様々ですが、通常は3～4個あります。触診は容易ですが、目視では確認しにくいと考えられています。結節は数日から1～2週間持続しますが、まれに1ヶ月以上持続することもあります。皮下結節はほとんどの場合、心臓病変を伴い、重度の心炎患者に多く見られます。

環状紅斑は、中心部が青白く、一過性の環状斑で、通常は体幹、頸部、四肢近位部に発生します。環状紅斑が顔面に限局することは決してありません。変化が一時的なものであり、関連症状がないため、特に皮膚の色が濃い患者では、特に注意深く観察しない限り、環状紅斑を見逃してしまう可能性があります。個々の病変は数分から数時間以内に出現したり消失したりすることがあり、時には診察者の目の前で形状が変化し、隣接する病変と融合して複雑な構造を形成することもあります（そのため、一部の文献では「タバコの煙の輪」と表現されています）。環状紅斑は通常、リウマチ熱の発症時に現れますが、数ヶ月から数年にわたって持続または再発することもあり、他の症状が治まった後も持続することがあります。抗炎症治療の影響は受けません。この皮膚現象は心炎と関連していますが、皮下結節とは異なり、必ずしも重症とは限りません。結節と環状紅斑はしばしば組み合わさって現れます。

環状紅斑はリウマチ熱に特有のものではなく、敗血症、薬物アレルギー、糸球体腎炎、そして既往歴のない小児にも報告されています。発熱患者の中毒性紅斑や若年性特発性関節炎の発疹とは鑑別が必要です。ライム病の環状紅斑（慢性遊走性紅斑）もリウマチ熱の環状紅斑に類似することがあります。

リウマチ熱の臨床軽微基準

T. Jonesの診断基準では、関節痛と発熱はリウマチ熱の「軽微な」臨床症状とされていますが、これは5つの主要基準よりも一般的ではないからではなく、診断特異度が低いためです。発熱はほぼすべてのリウマチ発作の初期に認められ、通常は38.4～40℃です。一般的に日中の体温変動はありますが、特徴的な体温曲線はありません。関節炎を伴わない軽度の心炎のみの小児では、微熱程度となる場合があり、「純粋」舞踏病の患者では無熱性です。発熱が数週間以上続くことは稀です。客観的な変化を伴わない関節痛は、リウマチ熱でよく見られます。痛みは通常、大きな関節に発生し、軽微な場合もあれば、非常に強い場合（動かすことが不可能な場合まで）もあり、数日から数週間持続し、その強さは変化します。

腹痛と鼻血はLC患者の約5%に認められますが、これらの症状の特異性の欠如からT. Jones基準には含まれません。しかし、LCの主要な症状が発現する数時間または数日前に現れるため、臨床的に重要な場合があります。腹痛は通常、心窩部または臍周囲に限局し、筋性防御の症状を伴う場合があり、腹部臓器の様々な急性疾患に類似することがよくあります。

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臨床観察

患者 S さん (43 歳) は、2008 年 1 月 20 日にモスクワ市リウマチセンターで診察を受け、診断を明確にするために市立クリニックから紹介されました。

診察中、彼女は全身倦怠感、発汗、急激な疲労、運動時の息切れを訴えました。2007年12月には急性咽頭炎を発症しましたが、抗菌薬による治療を受けませんでした。3～4週間後、軽い運動時の息切れと動悸、前胸部の様々な痛み、体温の37.2℃への上昇、赤沈値の30mm/hへの上昇が出現しました。

病歴から、彼は幼少期から原発性僧帽弁逸脱症のため心臓専門医の診察を受けていたことが判明しており、心音聴診では心尖部で中期拡張期クリックと後期収縮期雑音が常に聴取されていました。過去1ヶ月間、心臓専門医は収縮期雑音の増強と全収縮期雑音の出現に気づき、これが急性心不全（ARF）の疑いとなり、リウマチ科センターへの受診を勧める根拠となりました。

客観的所見：皮膚の色は正常、栄養状態は正常。末梢浮腫は認められない。扁桃腺は肥大し、緩んでいる。肺は胞状呼吸で、喘鳴は認められない。相対的心音鈍麻の境界は拡大していない。心尖部より上のI音は減弱し、左腋窩部および肩甲間部に放散する5度の汎収縮期雑音、ならびに三尖弁および肺動脈弁より上の3度の収縮期雑音が聴取される。期外収縮。心拍数は92回/分、血圧は130/70mmHg。腹部は触診で軟らかく、無痛である。打診では、肝臓および脾臓の腫大は認められない。

2008年1月16日の臨床血液検査：Hb約118g/l、白血球数9.4x10 ⁹ /l、ESR30mm/h

2008年1月16日付けの一般尿検査では病理学的変化は認められませんでした。2008年1月16日付けの免疫学的血液検査では、C反応性タンパク質が24mg/l、抗ストレプトリシンOが600単位でした。

ECG では、心臓の電気軸の正常な位置、洞調律、心拍数 - 1 分あたり 70 回、孤立性心房性期外収縮、PQ - 0.14 秒、QRS - 0.09 秒が示されています。

2008年1月20日のドップラー心エコー検査では、両僧帽弁尖が左心房内に脱出し、前弁尖の辺縁肥厚が認められ、弁尖の動きは逆位相であった。線維輪30mmHg、弁口径39x27mm、最大圧較差5.8mmHg、グレード3の僧帽弁逆流症。左心房径44mmHg、左室拡張：拡張末期径（EDD）59mm、収縮末期径（ESD）38mm、拡張末期容積（EDV）173ml、収縮末期容積（ESV）62ml、一回拍出量11ml、駆出率（EF）64%。大動脈径28mmHg、変化なし。大動脈弁は三尖弁で、弁尖の辺縁部がわずかに肥厚しており、線維輪は24mm、最大圧較差は4mmHgです。右房は48mm、右室は軽度拡張（左室容積と同等）、計算圧は22mmHgです。肺動脈は中等度拡張、肺弁は変化なし、線維輪は29mm、肺動脈弁の収縮期圧較差は3mmHg、逆流は認められません。三尖弁は逸脱しており、線維輪は30mm、第1度逆流です。結論: 両方の僧帽弁尖の脱出、僧帽弁および大動脈弁尖の縁の肥厚、グレード 3 の僧帽弁逆流、グレード 1 の三尖弁逆流、および心腔の拡張。

患者の容態の悪化と過去の急性咽頭炎、過去のA連鎖球菌感染の証拠（抗ストレプトリジン-O抗体価の上昇の検出）、心尖より上の既存の収縮期雑音の増加、心エコー検査による心拡大、C反応性タンパク質レベルの上昇、およびESRの上昇との関連を考慮し、以下の診断が下されました。「急性リウマチ熱：中等度の心炎（僧帽弁および大動脈弁炎）。僧帽弁逆流症グレード3。三尖弁逆流症グレード1。上室性期外収縮。HFステージ1、FC II。」

患者は市立臨床病院第52号に入院し、連鎖球菌感染症の治療としてアモキシシリンを1日1500mg、10日間投与、ジクロフェナクを1日100mg、14日間投与し、2週間の厳重な床上安静とその後の運動療法の拡大を行った。患者の容態は改善し、心臓の大きさは減少した。外来経過観察のために退院した時点では、患者に何の訴えもなかった。血液検査の結果、赤沈7mm/時、C反応性タンパク質5mg/l、抗ストレプトリジンO 250単位未満であった。リウマチ熱の二次予防として、ベンザチンベンジルペニシリン240万単位を4週間に1回筋肉内投与することが開始され、今後10年間実施することが推奨された。

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リウマチ熱の分類

現在、ロシア連邦はリウマチ熱の国家分類を採用しています。

リウマチ熱の分類（APR、2003年）

臨床的変異	臨床症状		出エジプト記	循環不全（CF）の段階
	主要	追加		SWR*	NYHA**
急性リウマチ熱 再発性リウマチ熱	心炎 関節炎 舞踏病 環状紅斑	熱 関節痛 腹部症候群 漿膜炎	回復 心臓欠陥のないリウマチ性心疾患*** 心臓欠陥****	0	0
				私	私
				IIA	II
				IIB	3
				3	IV

• * ND Strazhesko と V.Kh. Vasilenko の分類による。
• ** ニューヨーク分類による心不全の機能クラス。
• *** 逆流を伴わない弁尖の炎症後辺縁線維症が発生する可能性があり、これは心エコー検査で明らかになります。
• ****「初めて検出された心臓欠陥」がある場合、可能であれば、その形成の他の原因（感染性心内膜炎、原発性抗リン脂質症候群、変性起源の弁の石灰化など）を除外する必要があります。

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リウマチ熱の診断

リウマチ性心炎が疑われる患者の病歴調査では、近親者におけるリウマチ熱の既往歴および性病歴を詳細に記述し、その診断を裏付ける文書を添付する必要があります。また、過去2～3週間における扁桃咽頭炎、猩紅熱、中耳炎、鼻炎、前頸部リンパ節のリンパ節炎の有無についても確認する必要があります。以下のリスク因子の存在も考慮する必要があります。

• 遺伝的素因（特異的Bリンパ球抗原D8/17の検出、ならびにHLAシステムのクラスII抗原の高有病率）
• 「脆弱な」年齢;
• 過密状態;
• 不十分な住居および衛生的な生活環境（狭い居住空間、大家族）
• 医療水準の低さ、

現在、WHOの推奨に従い、2004年に改訂されたT. Jonesによるリウマチ熱の診断基準が国際基準として使用されています。

リウマチ熱の診断基準

大きな基準		軽微な基準				過去のA型連鎖球菌感染の証拠
心炎 移動性多発性関節炎 シデナム舞踏病（小舞踏病） 環状紅斑 皮下リウマチ結節		臨床所見：関節痛、発熱 検査所見：急性期反応物質（ESR、C反応性タンパク質）の上昇 心電図におけるPQ間隔の延長				連鎖球菌A型咽頭培養陽性または連鎖球菌A型迅速抗原検査陽性 連鎖球菌抗体価の上昇または上昇傾向

2004年のWHO勧告によれば、本疾患の初発症状の確認には、リウマチ熱の主要基準と副基準、臨床検査値の異常、そして過去のレンサ球菌感染の証拠が必要です。過去のレンサ球菌感染がある場合、ARFの診断には主要基準2つ、または主要基準1つと副基準2つの組み合わせで十分です。RHDが確立した患者における再発性リウマチ熱の診断は、副基準と最近のレンサ球菌感染の証拠を組み合わせることで行うことができます。

リウマチ熱およびリウマチ性心疾患の診断基準（WHO、2004年、T.ジョーンズの改訂基準に基づく）

診断カテゴリー	基準
0RL (a) RHDが確立されていない患者におけるリウマチ熱の再発性発作 (i) RHDが確立されている患者におけるリウマチ熱の再発性発作 リウマチ性舞踏病；潜在性リウマチ性心炎 (i)	主要基準 2 つ、または主要基準 1 つと副基準 2 つ + 以前の A 群連鎖球菌感染の証拠 主要基準 2 つ、または主要基準 1 つと副基準 2 つ + 以前の A 群連鎖球菌感染の証拠 副基準 2 つ + 以前の A 群連鎖球菌感染の証拠 (c) その他の主要基準または A 群連鎖球菌感染の証拠は不要

(a) - 患者は多発性関節炎（または多発性関節痛もしくは単関節炎のみ）と、複数（3つ以上）のその他の軽度の症状、および最近のGABHS感染の証拠を有する場合があります。これらの症例の一部は、その後LCに進行する可能性があります。他の診断が除外されている場合、これらは「LCの疑い」の症例とみなされる可能性があります。このような症例では、定期的な二次予防が推奨されます。このような患者は経過観察を行い、定期的に心臓検査を受ける必要があります。この慎重なアプローチは、特に「脆弱な」年齢の患者において重要です。

（b）感染性心内膜炎を除外する必要がある。

(c) 再発性発作を呈する患者の中には、これらの基準を完全には満たさない者もいる。

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リウマチ熱の臨床診断

活動期のリウマチ熱では、血液検査で非特異的な「急性期指標」の上昇が明らかになります。これには以下が含まれます。

• 好中球増多（12,000～15,000以下）
• α-2およびγグロブリン値の上昇を伴う異常タンパク血症;
• ESRの上昇（病気の初期段階からすでに）
• C反応性タンパク質レベルの上昇（病気の最初の日から）。

咽頭スワブの細菌学的検査により GABHS を検出できますが、活動性感染と連鎖球菌保有を区別することはできません。

最近連鎖球菌感染症に罹患した証拠は、ペア血清で測定された連鎖球菌抗体の力価の上昇であり、これは病気の発症から最初の 1 か月間に観察され、通常 3 か月間持続し、4 ～ 6 か月後に正常化します。

正常、境界値、高値の連鎖球菌抗体レベル

抗体	力価、U/ml
	普通	国境	高い
ASL-0	250未満	313-500	>625
ASG	250未満	330-500	>625
聞く	200未満	300～500	>600
ADNK-8	600未満	800～1200	>1200

リウマチ熱の機器診断

心電図検査では、リズム障害および伝導障害が明らかになることがあります。具体的には、一過性の房室ブロック（PQ延長）、I度（まれにII度）、期外収縮、T波の振幅減少から陰性波の出現に至る変化などが挙げられます。これらの心電図変化は不安定性を特徴とし、治療中に速やかに消失します。

心音図検査は、心臓の聴診データを明確にするのに役立ち、動的観察中の音色やノイズの変化を客観化するために使用できます。

胸部X線検査は、心肥大および肺循環のうっ血の兆候を判定するために行われます。

僧帽弁心内膜炎のEchoCG基準は次のとおりです。

• 僧帽弁の棍棒状の縁の肥厚;
• 後部僧帽弁運動低下;
• 僧帽弁逆流症;
• 拡張期屈曲時の前僧帽弁尖の一時的なドーム状化。

大動脈弁のリウマチ性心内膜炎は次のような特徴があります。

• 弁尖の縁の肥厚;
• 一時的な弁逸脱;
• 大動脈弁逆流症。

僧帽弁逆流音を伴わない単独の大動脈弁損傷は急性リウマチ性心炎の特徴ではありませんが、その存在を除外するものではないことを覚えておく必要があります。

診断処方の例

• 急性リウマチ熱：中等度の心炎（僧帽弁炎）、グレードIのMR、遊走性多発性関節炎。NC 0、FC 0。
• 急性リウマチ熱：軽度の心炎、舞踏病。NC 0、FC 0。
• 再発性リウマチ熱：心炎、重症 RHD：混合性僧帽弁疾患：軽度の僧帽弁閉鎖不全症、軽度の左房室狭窄。NC IIA、FC II。

リウマチ熱の治療

リウマチ熱治療の主な目的は、鼻咽頭からβ溶血性連鎖球菌を根絶すること、リウマチ過程の活動を抑制すること、およびリウマチ熱の重篤な障害を伴う合併症（心臓病を伴うリウマチ熱）を予防することです。

急性リウマチ熱が疑われる患者はすべて、診断と治療のために入院する必要があります。

リウマチ熱の薬物治療

リウマチ熱が発症した時点で、鼻咽頭からBGSを確実に除去するためにペニシリン系薬剤による治療が処方されます。ペニシリン系薬剤の中では、ベンザチンベンジルペニシリンまたはフェノキシメチルペニシリンが最もよく使用されます。ベンザチンベンジルペニシリンの推奨1日投与量は、小児の場合40万～60万IU、成人の場合120万～240万IUを1回筋肉内投与です。フェノキシメチルペニシリンは、成人の場合、1回500mgを1日3回経口投与し、10日間投与することが推奨されます。

連鎖球菌性咽頭炎の治療アルゴリズム：

• フェノキシメチルペニシリン（オスペン 750）1.5 g/日、10 日間：500 mg（錠剤）を 1 日 3 回経口投与、または 750,000 IU/5 ml（シロップ）を 1 日 2 回経口投与。
• アモキシシリン 1.5 g/日、10 日間： - 50 万 (錠剤) を、食事の摂取量に関係なく、1 日 2 ～ 3 回経口投与します。
• ベンザチンベンジルペニシリン120万～240万単位を1回筋肉内投与する。以下の場合に処方することが推奨される。
  • 経口抗生物質摂取に関する患者の遵守状況が疑わしい。
  • 患者の病歴または近親者にリウマチ熱の病歴があること。
  • 不利な社会的条件および生活条件。
  • 幼稚園、学校、寄宿学校、大学、軍隊などでのA連鎖球菌感染症の発生。
• セファレキシン - 10 日間: 500 mg を 1 日 2 回経口投与。
• β-ラクタム系抗生物質（マクロライド系）に不耐性がある場合、10 日間（アジスロマイシンの場合は 5 日間）。
• β-ラクタム系抗生物質およびマクロライド系抗生物質に対する不耐性の場合 - クリンダマイシン 300 mg を 1 日 2 回、多量の水とともに経口で 10 日間服用します。

急性腎不全（ARF）の治療では、ペニシリン系薬剤が常に第一選択薬とみなされるべきです。ただし、個体差により不耐性がある場合は、マクロライド系薬剤またはリンコサミド系薬剤が処方されます。マクロライド系薬剤の中では、エリスロマイシンが最もよく使用され、1回250mgを1日4回経口投与します。

β-ラクタム系薬剤とマクロライド系薬剤の両方に不耐性のある患者には、リンコサニド、特にリポマイシン 0.5 g を 1 日 3 回 (10 日間) 経口投与することが処方されます。

コクランレビューによると、リウマチ熱の長期予後を研究し、発症後1年間の心疾患の頻度を分析した結果、抗炎症治療の確実な効果は認められませんでした。しかし、著者らが引用した8件の研究のメタアナリシスでは、そのほとんどが50～60年代のものであったため、この効果の無効性に関する結論は十分に裏付けられていません。これらの研究には、ランダム化の原則など、質の高い臨床実践の最も重要な原則が欠けていました。この点において、メタアナリシスの著者らは、リウマチ性心炎における抗炎症効果の有効性を検討するために、多施設ランダム化プラセボ対照試験を実施する必要があると考えています。

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リウマチ熱の予防

予防の目標は、リウマチ熱の再発を防ぐことです。再発は、最初の発作から5年以内に最も多く発生します。患者の年齢が上がるにつれて再発の回数は減少しますが、再発はいつでも発生する可能性があります。

リウマチ熱の一次予防には、いくつかの戦略的側面が含まれます。

• 連鎖球菌感染症の診断;
• 連鎖球菌感染症の治療;
• 連鎖球菌予防接種;
• 社会経済活動;
• 病気を予測する方法の開発。

二次予防は、リウマチ発作を起こした患者の急性呼吸器連鎖球菌感染症を予防することを目的とした一連の対策です。

リウマチ熱の再発予防は、ペニシリン（マクロライド系、リンコサミド系）による10日間の治療終了後、直ちに入院して処方されるべきです。典型的な非経口療法は、ベンザチンベンジルペニシリン120万～240万単位を3～4週間に1回筋肉内投与することです。ペニシリンアレルギーがある場合は、エリスロマイシン250mgを1日2回投与できます。

リウマチ熱の二次予防

準備		投与量
ベンザギナ・ベンジルペニシリウム		120万～240万IUを3～4週間ごとに筋肉内投与
ペニシリンアレルギーの場合 - エリスロマイシン		250mgを1日2回

リウマチ性心疾患のために心臓手術を受けた患者は、生涯にわたって二次予防を受けます。

リウマチ熱の二次予防期間

患者のカテゴリー	間隔
心炎および弁膜症を伴うRL	最後の発作から少なくとも10年後、少なくとも40歳まで。場合によっては生涯にわたる予防
心炎を伴うが弁膜病変を伴わないRL	10年または最長21年
心炎のないRL	5年または最長21年

感染性心内膜炎の予防は、心臓欠陥の形成を伴うリウマチ熱を患ったすべての患者に対して、以下の状況で適応されます。

• 出血を引き起こす歯科処置
• 耳鼻咽喉科臓器の手術（扁桃摘出術、アデノイド切除術）
• 呼吸器に関する処置（気管支鏡検査、粘膜生検）
• 腹腔、泌尿生殖路、婦人科領域における外科的介入。

リウマチ熱の予後

リウマチ熱の再発は、小児期、思春期、若年成人期によく見られ、主に中等度から重度の心炎を患った患者、特にリウマチ性心疾患を発症した患者に発生します。

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リウマチ熱 - 問題の歴史

リウマチ熱は人類にとって最も古い病気の一つであり、中国、インド、エジプトの古代文献にも記録されています。ヒポクラテス（紀元前460～377年）の『病理学』は、典型的なリウマチ性関節炎を初めて記述しました。これは、多数の関節に間欠的に炎症が起こり、腫れや発赤、激しい痛みを伴うものですが、生命を脅かすものではなく、主に若年層に見られる症状です。関節炎を「リウマチ」と初めて呼んだのは、2世紀のローマ人医師ガレノスです。「リウマチ」という言葉はギリシャ語の「rheumatismos」に由来し、「（全身に）広がる」という意味です。関節炎を含む様々な疾患の起源に関する体液説を積極的に提唱したガレノスは、これらの疾患を一種のカタルとみなしていました。ガレノスの偉大な権威と、この分野における知識のゆっくりとした進歩は、ガレノスがこの疾患の臨床像の本質を理解していたことが、バロニウスと名乗ったバイユ（バイユー）の著作が発表される17世紀まで続いたことに貢献しました。『リウマチと胸膜炎に関する書（Liber cle Rheumatismo et pleuritiddordsal）』は、彼の死後、1642年に甥によって出版されました。そこには、この疾患に関する記述が含まれていました。「リウマチは全身に現れ、痛み、緊張、熱、発汗を伴う。…関節炎では、痛みは一定の間隔と周期で繰り返される。」

17 世紀の優れた医師シデナムは、ベイリルーより少し遅れて、関節リウマチについて明確に記述しています。「この病気は、ほとんどの場合、秋に発症し、若者や中年、つまり人生の盛りの人々に発症します。患者は関節に激しい痛みを感じます。この痛みはあちこちに移動し、すべての関節に広がり、最終的に 1 つの関節が赤くなり腫れ上がります」。シデナムは、舞踏病をリウマチ性疾患として初めて記述し、認識した人物として知られています。

リウマチ性関節疾患による心臓障害の最初の報告は 18 世紀末に現れましたが、これらの事実は単一の疾患ではなく、2 つの異なる疾患の一般的な組み合わせであると考えられていました。

イギリスの医師ピトケアン（1788年）は、リウマチ熱と心臓疾患の関連性を最初に認識した医師の一人です。ピトケアンは、リウマチ患者に心臓疾患が頻繁にみられることに初めて気づきました。彼は心臓疾患と関節疾患に共通の原因があると仮定し、「心臓リウマチ」という用語を導入しました。

N.I.ソコルスキーとJ.ブイヨーは、同時に、しかしそれぞれ独立して、リウマチ性多発性関節炎とリウマチ性心炎の間に直接的な器質的関連性を確立しました。当時のほとんどの科学者は、リウマチにおける心内膜炎と心膜炎の発症を最も重要視していましたが、モスクワ大学教授のG.I.ソコルスキーは著書『心臓筋組織のリウマチについて』（1836年）の中で、リウマチ性心疾患の臨床的および解剖学的形態、すなわち心筋炎、心内膜炎、心膜炎を特定し、特にリウマチ性心筋炎に注目しました。ソウイヨーは、著書『心臓病の臨床ガイド』（パリ、1835年）および『関節リウマチの臨床ガイドおよびこの疾患と心臓の炎症の一致の法則』（パリ、1840年）の中で、弁膜炎や心膜炎の形でリウマチ性心疾患の有病率が高いことを指摘し、リウマチ性多発性関節炎と心臓疾患の一致の法則という有名な法則を定式化しました。

リウマチ熱理論の発展の歴史において、ブイヨーとG・I・ソコルスキーの研究は科学的偉業として大きな意義を持ち、この疾患の理解における転換点となりました。歴史的および科学的観点から、リウマチ熱をソコルスキー・ブイヨー病と定義することは完全に正当化されます。

1894年、ロンベルグは2人の死亡患者の弁付着部に有意な浸潤と、心筋に多数の小さな結合組織性仮骨を発見し、リウマチ性心筋障害を確定しました。これは後に、1904年に心筋におけるリウマチ性肉芽腫を記載したアショフの古典的著作によって証明されました。V.T.タララエフ（1929年）は、リウマチ性過程の発達段階を研究したことで、並外れた功績を残しました。「アショフとV.T.タララエフによって確立されたリウマチ性心炎の形態学的基準の重要性は非常に高く、リウマチ性肉芽腫は正当にアショフ・タララエフ肉芽腫と呼ばれるほどです」とA.I.ネステロフは記しています。

20世紀には、多くの優れた臨床医がリウマチ熱とリウマチ性心疾患（RHD）の研究に尽力しました（ボトキンSP、ダヴィドフスキーIV、ネステロフA.I.、ストゥルコフA.I.など）。M.A.スクヴォルツォフの研究は、小児リウマチ性心疾患の臨床的および解剖学的特徴を理解する上で非常に重要です。1944年、T.ジョーンズはRLの最初の分類を提示し、これは今日まで改良された形で使用されています。しかし、国内文献を調査したところ、T.ジョーンズの著作が発表される5年前に、ソ連の優れた小児科医A.A.キセルがT.ジョーンズの5つの主要基準を「リウマチの絶対的徴候」と呼んでいたことが判明しました。彼は次のように主張した。「リウマチの場合、絶対的な徴候は、リウマチ結節、円形紅斑、舞踏病、そして関節から関節へと急速に広がる特殊な形態の関節炎である。これらの徴候のうち1つでも認められれば、小児におけるリウマチの存在は最終的に確定する。おそらく、絶対的な徴候には、リウマチに特有の心臓病変も含まれるべきだろう。なぜなら、他の原因による心臓病変を有する小児では、同様の臨床像は観察されないからである。リウマチ由来の心臓病変は、心臓欠陥の持続的な進行を特徴とし、患者は多くの場合、何の訴えも示さない。このような特徴は、他の原因による心臓病変ではほとんど見られない。」

1958年にフランスの科学者J.ダスが主要組織適合性システムを発見し、1967年に始まった「HLAと様々な疾患との関連」というテーマの臨床的発展は、HLAとリウマチ熱の関連性を研究するための前提条件となりました。1976年、アカデミー会員のA.I.ネステロフは、「現代のリウマチの概念には、リンパ球の分子構造の個々の特徴、あるいは個々の遺伝子プールの特徴に深く根ざした、非常に重要で親密な何かが欠けている」と記しました。ロシア最大の科学者であり、世界的に有名なリウマチ専門医である彼のこの発言は、まさに予言的なものでした。1978年以降、リウマチ熱の素因メカニズムの研究において、国内外で新たな方向性が生まれています。

卓越した科学者であり、我々の師でもあったアカデミー会員A.I.ネステロフ氏の研究のおかげで、リウマチ熱の診断基準が新たに追加され、鑑別診断における重要性が高まりました。リウマチ熱の病因、臨床像、診断法を徹底的に研究した結果、A.I.ネステロフ氏は活動性病態という問題を提起し、リウマチ性病態の活動度を分類する分類法を開発しました。この分類法は1964年の社会主義諸国シンポジウムで承認され、他のリウマチ性疾患の同様の分類法作成の基礎となりました。ネステロフ氏は次のように述べています。「新たな分類法はどれも、知識と経験の完全な体系ではなく、科学の進歩における重要な段階に過ぎません。知識が蓄積されるにつれて、新たな事実と新たな科学的・実践的展望を明らかにし、説明する新たな段階が生まれます。」リウマチ熱の発症における連鎖球菌の病因的役割を考慮して、ビシリン・アスピリンを使用してこの病気の再発を予防する独自の方法が、アカデミー会員のA.I.ネステロフによって設立されたソ連医学アカデミーのリウマチ研究所（国立機関「ロシア医学アカデミーのリウマチ学研究所」）で開発されました。

リウマチ熱の性質やその臨床的・解剖学的形態に関する考え方は、各国で発展してきたため、歴史的には様々な名称が用いられてきました。アングロサクソン人の著述家は「リウマチ熱」（rheumatic fever）、フランスの著述家は「急性関節リウマチ」（rhumatisme areiculaire aigu）、あるいはそれほど一般的ではありませんがブイヨー病（maladie de Bouillaud）、ドイツの著述家はリウマチ性多発性関節炎または急性リウマチ熱と呼んでいました。現在では、この疾患をリウマチ熱と呼ぶことが一般的に受け入れられています。

今日、急性リウマチ熱は、病因が証明されている数少ないリウマチ性疾患の一つです。この疾患は、A群β溶血性連鎖球菌（GABHS）によって引き起こされることは疑いようがありません。アカデミー会員のA・I・ネステロフは、「連鎖球菌がなければ、リウマチもその再発もない」と比喩的に表現しました。