全身性エリテマトーデス

全身性エリテマトーデスは原因不明の全身性自己免疫疾患であり、遺伝的に決定された免疫調節障害に基づいており、多くの臓器の組織で免疫炎症が発生し、細胞核抗原に対する臓器非特異的抗体が形成されます。

全身性エリテマトーデス（SLE、播種性エリテマトーデス）は、自己免疫性疾患である可能性もある慢性多臓器炎症性疾患で、主に若い女性に発症します。本疾患は、関節痛、関節炎、主に顔面の皮膚病変、胸膜炎または心膜炎、腎臓および中枢神経系の障害、血球減少症などの症状を呈することが多いです。診断は、臨床症状と血清学的検査の結果に基づいて確定されます。活動期の重篤な経過をたどる場合は、グルココルチコイド（多くの場合ヒドロキシクロロキン）の投与、場合によっては免疫抑制剤の投与が必要となります。

全身性エリテマトーデスの症例の70～90%は女性（主に生殖年齢）に発生し、白人よりも黒人に多く見られます。しかし、全身性エリテマトーデスはあらゆる年齢、さらには新生児でも診断される可能性があります。全身性エリテマトーデスの発症率は世界中で増加しており、一部の国では全身性エリテマトーデスの有病率が関節リウマチ（RA）に匹敵するほどです。全身性エリテマトーデスは、遺伝的に素因のある人において、自己免疫反応を引き起こす未知の誘因によって引き起こされる可能性があります。一部の薬剤（特にヒドララジンとプロカインアミド）は、ループス様症候群を引き起こす可能性があります。

ICD 10コード

• M32.1. 全身性エリテマトーデス。

疫学

全身性エリテマトーデスは、全身性結合組織疾患群の中で最も一般的な疾患です。1歳から9歳までの小児における全身性エリテマトーデスの有病率は10万人あたり1.0～6.2人、10歳から19歳までの小児では4.4～31.1人であり、年間平均発生率は10万人あたり0.4～0.9人です。

全身性エリテマトーデスは就学前の児童にはあまり発症しません。8～9歳から発症率が上昇し、14～18歳で最も発症率が高くなります。全身性エリテマトーデスは主に女子に発症し、15歳未満の男女比は平均4.5対1です。

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症状 全身性エリテマトーデス

全身性エリテマトーデスの症状は多岐にわたります。発熱を伴って突然発症することもあれば、関節痛や倦怠感を伴い、数ヶ月から数年かけて亜急性に発症することもあります。初期症状には、血管性頭痛、てんかん、精神病などが含まれる場合もありますが、一般的に全身性エリテマトーデスはあらゆる臓器に影響を及ぼす可能性があります。この病気は典型的には波のような経過をたどり、周期的に増悪を繰り返します。

間欠性関節痛から急性多発性関節炎に至るまで、関節症状は患者の90%に認められ、他の症状より数年先行することがよくあります。ループス多発性関節炎のほとんどは非破壊性で変形も伴いません。しかし、病状が長期化すると変形が生じることがあります（例えば、中手指節関節および指節間関節の損傷により、骨や軟骨の侵食を伴わない尺骨偏位や「スワンネック」変形が生じることがあり、これはジャコット関節炎と呼ばれます）。

皮膚病変には、頬骨上の蝶形紅斑（皮膚表面から平坦または隆起）が含まれますが、通常は鼻唇溝には影響しません。丘疹や膿疱がみられないことで、この紅斑は酒さ性ざ瘡と鑑別できます。顔面、頸部、上胸部、肘にも、紅斑性の硬い斑状丘疹状病変が現れることがあります。水疱や潰瘍はよく見られますが、粘膜（特に硬口蓋中央部、硬口蓋と軟口蓋の境界付近、頬、歯肉、前鼻中隔）では再発性潰瘍がより多く見られます。全身性エリテマトーデスでは、全身性または局所性脱毛症がよく見られます。脂肪織炎により皮下結節が生じることがあります。血管病変には、手指の遊走性紅斑、角周囲の紅斑、爪甲壊死、蕁麻疹、触知可能な紫斑などがあります。血小板減少症を背景に、二次的に点状出血が生じることもあります。光線過敏症は患者の40%に認められます。

心血管系および気管支肺系においては、胸水の有無にかかわらず、再発性胸膜炎が観察されます。肺炎はまれですが、軽度の肺機能障害がしばしば観察されます。まれに、大量肺出血を発症し、患者の50%が死亡に至ることがあります。その他の合併症には、肺塞栓症、肺高血圧症、肺線維症などがあります。重篤ではあるものの稀な合併症には、冠動脈炎とリブマン・サックス心内膜炎があります。動脈硬化の進行が加速すると、それに伴う合併症の頻度と死亡率が上昇します。新生児では先天性心ブロックが発生することがあります。

全身性リンパ節腫脹は、特に小児、若年患者、黒人患者によく見られます。脾腫は患者の10%に報告されています。脾臓線維症が発生することもあります。

神経障害は、髄膜炎の病理学的過程または発症において中枢神経系または末梢神経系の様々な部位が関与する結果として発生することがあります。これらの症状には、認知機能の軽度の変化、頭痛、人格変化、虚血性脳卒中、くも膜下出血、てんかん発作、精神病、無菌性髄膜炎、末梢神経障害、横断性脊髄炎、小脳障害などが含まれます。

腎障害は病気のどの段階でも発現する可能性があり、全身性エリテマトーデスの唯一の症状です。経過は良性で無症状のものから、急速に進行して致死的なものまで様々です。腎障害は、通常は良性の局所性糸球体炎から、びまん性で致死的となる可能性のある増殖性糸球体腎炎まで多岐にわたります。増殖性糸球体腎炎は、多くの場合、タンパク尿、尿沈渣の顕微鏡的変化（赤血球と白血球の浸出を含む）、動脈性高血圧、浮腫を伴います。

全身性エリテマトーデスでは、初期段階と後期段階で流産の頻度が増加します。しかし、特に6～12ヶ月間の寛解期間を経て妊娠が回復する可能性もあります。

全身性エリテマトーデスの血液学的症状には、貧血（多くの場合、自己免疫性溶血性）、白血球減少症（リンパ球数が1500個/μl未満に減少するリンパ球減少症を含む）、血小板減少症（時に生命を脅かす自己免疫性血小板減少症）などがあります。抗リン脂質抗体症候群（抗リン脂質抗体の検出を特徴とする）の発症時には、動脈血栓症および静脈血栓症の再発、血小板減少症、そして高い確率で産科的病態が発現します。血栓症は、産科的病態を含む全身性エリテマトーデスの多くの合併症の原因であると考えられます。

消化管症状は、腸管血管炎と腸管蠕動障害の両方の結果として現れます。膵炎を発症する場合もあります（全身性エリテマトーデスが直接原因の場合もあれば、グルココルチコイドまたはアザチオプリンによる治療が原因である場合もあります）。この疾患の臨床症状としては、漿膜炎による腹痛、吐き気、嘔吐、腸穿孔の特徴的な徴候、閉塞性腸閉塞などが挙げられます。全身性エリテマトーデスでは、肝実質がしばしば侵されます。

全身性エリテマトーデスの症状

フォーム

円板状エリテマトーデス（DLE）

円板状エリテマトーデス（皮膚エリテマトーデスとも呼ばれる）は、全身症状を伴う場合と伴わない場合がある皮膚疾患です。皮膚病変は紅斑性局面から始まり、萎縮性瘢痕性変化へと進行します。これらの変化は、顔、頭皮、耳など、光にさらされる露出部位の皮膚に発生します。治療せずに放置すると、皮膚病変は萎縮と瘢痕化を招き、広範囲に広がり、瘢痕性脱毛症に至ることがあります。この疾患の主な症状は、特に口腔内の粘膜病変である場合もあります。

典型的な円板状皮膚病変を有する患者は、全身性エリテマトーデス（SLE）を除外するために検査を受ける必要があります。DLE患者では、二本鎖DNAに対する抗体はほぼ常に検出されません。皮膚病変の縁の生検では、DLEとSLEの鑑別はできませんが、他の疾患（例：リンパ腫やサルコイドーシス）の除外に役立ちます。

早期治療は、日光や紫外線への曝露を最小限に抑える（例、屋外では保護服を着用する）ことで、萎縮の予防に役立つ可能性がある。局所用グルココルチコイド軟膏（特に乾燥肌用）またはクリーム（軟膏よりも油分が少ない）を1日3～4回塗布する（例、トリアムシノロンアセトニド0.1％または0.5％、フルオシノロン0.025％または0.2％、フルランドレノリド0.05％、吉草酸ベタメタゾン0.1％、特にベタメタゾンジプロピオン酸ベタメタゾン0.05％）と、通常は小さな皮膚病変の退縮が促進される。しかし、顔面への過剰な使用（皮膚萎縮を引き起こす可能性がある）は避けるべきである。難治性の病変は、フルランドレノリド包帯で覆うことができる。代替療法としては、0.1%トリアムシノロンアセトニド懸濁液（1部位あたり0.1 mL未満）の皮内注射などがありますが、この治療法は二次的な皮膚萎縮を引き起こすことがよくあります。抗マラリア薬（例：ヒドロキシクロロキン200 mgを1日1回または2回経口投与）が有効な場合があります。治療抵抗性の症例では、長期（数ヶ月から数年）の併用療法（例：ヒドロキシクロロキン200 mg/日とキナクリン50～100 mgを1日1回経口投与）が必要となる場合があります。

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亜急性皮膚エリテマトーデス

全身性エリテマトーデスのこの亜型では、最初に重度の再発性皮膚病変が現れます。顔、腕、体幹に環状または丘疹性扁平上皮発疹がみられることがあります。病変は通常、光感受性で、皮膚の色素減少や、まれに萎縮性瘢痕の形成につながることがあります。関節炎や疲労感の増加がよく見られますが、神経系や腎臓への損傷はありません。抗核抗体の検出の有無により、患者はANA陽性とANA陰性に分類されます。ほとんどの患者はRo抗原（SSA）に対する抗体を持っています。Ro抗原に対する抗体を持つ母親から生まれた子供は、先天性亜急性皮膚エリテマトーデスまたは先天性心ブロックを患う可能性があります。この病気の治療はSLEの治療と同様です。

診断 全身性エリテマトーデス

全身性エリテマトーデスは、特に若い女性において、全身性エリテマトーデスに一致する症状がみられる場合、疑うべきです。初期段階では、関節症候群が優勢な場合、関節リウマチ（RA）を含む他の結合組織疾患（または他の病態）に類似することがあります。全身性エリテマトーデスは、混合性結合組織病、全身性強皮症、リウマチ性多発性関節炎、多発性筋炎、または皮膚筋炎に類似することがあります。免疫抑制療法に起因する感染症も、全身性エリテマトーデスの症状に類似することがあります。

臨床検査によって全身性エリテマトーデスを他の結合組織疾患と鑑別することができます。そのためには、抗核抗体価、白血球数、一般尿検査、腎機能および肝機能の評価が必要です。患者が疾患のどの時点でも4つ以上の基準を満たしていれば、全身性エリテマトーデスの診断はほぼ確実ですが、4つ未満の基準が検出されたとしても除外されるわけではありません。診断が疑われるものの確定診断に至らない場合は、自己抗体の追加検査を実施する必要があります。さらに、診断の確定診断を行う必要があります。

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全身性エリテマトーデスの診断基準¹

全身性エリテマトーデスを診断するには、以下の症状のうち少なくとも 4 つが必要です。

1. 顔に蝶の羽のような発疹
2. 円板状発疹
3. 光感作
4. 口腔内潰瘍
5. 関節炎
6. 漿膜炎
7. 腎臓の損傷
8. 白血球減少症（<4000 µL）、リンパ球減少症（<1500 µL）、溶血性貧血または血小板減少症（<100,000 µL）
9. 神経疾患
10. DNAに対する抗体、Sm抗原、ワッサーマン反応の偽陽性の検出
11. 抗核抗体の力価上昇

¹これらの11の基準は、米国リウマチ学会によって提唱されており、診断目的でしばしば用いられています。患者がこれらの基準のうち少なくとも4つを満たしているからといって、全身性エリテマトーデスの診断に絶対的に特異的であるわけではありませんが、疾患の症状を認識するのに役立ちます。

全身性エリテマトーデスの診断には、数か月、あるいは数年後に再検査が必要となる場合があります。全身性エリテマトーデスの診断に最適な検査は、抗核抗体の蛍光抗体法による検出です。98%以上の患者で陽性反応（通常は1:80を超える高力価）が出ます。しかし、この検査は、関節リウマチ（RA）、その他の結合組織疾患、悪性腫瘍の患者、さらには健康な人でも1%の患者で偽陽性となることがあります。ヒドララジン、プロカインアミド、β遮断薬、腫瘍壊死因子α（TNF-α）拮抗薬などの薬剤は、ループス様症候群を引き起こし、偽陽性の検査結果につながる可能性があります。ただし、この場合、これらの薬剤の使用を中止すると、抗体価は上昇します。抗核抗体が検出された場合は、全身性エリテマトーデスに特異的な高力価の DNA 二重らせんに対する自己抗体の検査を実施する必要があります。

全身性エリテマトーデスの診断が不明確な場合は、抗核抗体および抗細胞質抗体（例：Ro（SSA）、La（SSB）、Sm、RNP、Jo-1）の検査を実施する必要があります。Ro抗原は主に細胞質に存在します。抗Ro抗体は、抗核自己抗体を産生しない患者や慢性皮膚型エリテマトーデスの患者に稀に認められます。また、新生児エリテマトーデスや先天性心ブロックの小児にも特徴的な所見です。抗Sm抗体は全身性エリテマトーデスに非常に特異度が高いものの、DNA二重らせん構造に対する自己抗体と同様に感度は低いです。

白血球減少症はこの疾患の一般的な症状であり、活動期にはリンパ球減少症が発現することがある。溶血性貧血も認められることがある。全身性エリテマトーデスにおける血小板減少症は、抗核抗体を有する患者を除き、特発性血小板減少性紫斑病との鑑別が困難であり、時には鑑別不可能となる。梅毒に対する血清学的偽陽性反応は、全身性エリテマトーデス患者の5～10%に認められる。これは、ループス抗凝固因子とプロトロンビン時間の延長に起因すると考えられている。したがって、これらのパラメータの1つ以上が病理学的値を示す場合、抗リン脂質抗体（例えば、カルジオリピンに対する抗体）の存在を示しており、酵素免疫測定法で検出できる。β2_糖タンパク質Iに対する抗体の検出は、おそらくより有益な情報となる。抗リン脂質抗体の存在により、動脈血栓症、静脈血栓症、血小板減少症、また妊娠中の自然流産や子宮内胎児死亡の発生を予測することができます。

その他の検査は、疾患の性質と特異的な治療の必要性を評価するのに役立ちます。血清中の補体成分（C3、C4）の濃度は、特に活動性腎炎の患者において、疾患の活動期に低下することがよくあります。赤沈（ESR）の上昇は、常に疾患の活動期を示唆します。一方、C反応性タンパク質（CRP）の濃度測定は不要です。全身性エリテマトーデスでは、ESR値が100mm/hを超えていても、CRP濃度が極めて低い場合があるからです。

腎障害の評価は尿検査から始まります。赤血球と硝子円柱は活動性腎炎を示唆します。尿検査は、寛解期であっても約6ヶ月間隔で定期的に実施する必要があります。しかし、生検材料の組織学的検査で腎障害が確認されているにもかかわらず、繰り返し検査を行っても尿検査結果が正常となる場合があります。腎生検は、全身性エリテマトーデスの診断には通常必要ありませんが、患者の状態（急性炎症や炎症後硬化症など）を評価し、適切な治療法を選択するのに役立ちます。慢性腎不全および重度の糸球体硬化症を有する患者では、積極的な免疫抑制療法の妥当性は疑問視されています。

全身性エリテマトーデスの診断

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処理 全身性エリテマトーデス

治療の原則を理解しやすくするために、全身性エリテマトーデスの経過は、軽度（発熱、関節炎、胸膜炎、心膜炎、頭痛、発疹など）または重度（溶血性貧血、血小板減少性紫斑病、広範囲の胸膜および心膜病変、重度の腎機能障害、四肢または消化管の急性血管炎、中枢神経系の関与など）に分類できます。

病気の経過は軽度で寛解する

薬物療法は全く必要ないか、必要でなくても最小限です¹。関節痛は通常、NSAIDsでよくコントロールされます。アスピリン（80～325 mg、1日1回）は、抗カルジオリピン抗体を持っているが以前に血栓症になったことのない、血栓症傾向のある患者に適応となります。全身性エリテマトーデスでは、高用量のアスピリンは肝毒性をもつ可能性があることに留意する必要があります。皮膚や関節の症状が優勢な場合は、抗マラリア薬が有効な場合があります。このような場合には、ヒドロキシクロロキン（200 mg、1日1回または2回経口投与）またはクロロキン（250 mg、1日1回経口投与）とキナクリン（50～100 mg、1日1回経口投与）の併用が使用されます。ヒドロキシクロロキンは網膜に毒性作用を及ぼすため、6か月ごとに眼科検診を受ける必要があることに留意する必要があります。

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重篤な経過

グルココルチコイドが第一選択療法です。プレドニゾロンと免疫抑制剤の併用は、中枢神経系病変、特に内臓の血管炎、および活動性ループス腎炎に対して推奨されます。プレドニゾロンは通常、1日1回40～60mgを経口投与しますが、投与量は全身性エリテマトーデスの症状の重症度に応じて異なります。経口アザチオプリン（1日1回1～2.5mg/kg）または経口シクロホスファミド（CPh、1日1回1～4mg/kg）が免疫抑制剤として使用できます。

シクロホスファミドとメスナ静脈内投与を組み合わせたパルス療法

処置全体を通して、患者は治療に対する耐性について継続的に観察されなければなりません。

1. オンダンセトロン10mgとデキサメタゾン10mgを生理食塩水50mlに希釈し、10～30分かけて点滴で静脈内投与します。
2. メスナ250mgを生理食塩水250mlに希釈し、得られた溶液を1時間かけて点滴で静脈内に投与します。
3. シクロホスファミドを250mlの生理食塩水に8～20mg/kgの用量で希釈し、1時間かけて点滴静注する。メスナの次の注入は2時間後に行う。
4. メスナ250mgを生理食塩水250mLで希釈し、1時間かけて点滴静注する。同時に、別の静脈路から生理食塩水500mLを点滴静注する。
5. 翌朝、患者はオンダンセトロン（経口投与で 8 mg）を服用する必要があります。

中枢神経系の損傷やその他の重篤な状態の場合、初期治療としてメチルプレドニゾロン 1 g を 3 日間連続で点滴（1 時間以上）し、その後、上記の計画に従ってシクロホスファミドを静脈内投与します。腎障害の場合は、シクロホスファミドの代替として、ミコフェノール酸モフェチル（経口、1 日 1 回～ 2 回、500～1000 mg）を使用できます。難治性の血小板減少症の場合は、免疫グロブリン G（IgG）を 400 mg/kg の用量で 5 日間連続して静脈内投与します。難治性の全身性エリテマトーデスの治療については、2 g/m2 の用量でシクロホスファミドを事前に静脈内投与した後、幹細胞移植を行う方法が現在研究されています。末期腎不全の場合は、腎移植が行われます。

重症全身性エリテマトーデスの改善は4～12週間以内に現れますが、グルココルチコイドの用量を漸減するまでは顕著にならない場合があります。脳、肺、胎盤の血栓症および塞栓症には、INRが3に達するまで、短期のヘパリン投与と長期（場合によっては生涯）のワルファリン療法が必要です。

抑制療法

ほとんどの患者では、長期にわたる高用量グルココルチコイド療法を行わなくても増悪リスクを軽減できます。慢性疾患の場合は、低用量グルココルチコイド療法またはその他の抗炎症薬（例：抗マラリア薬、低用量免疫抑制薬）が必要です。治療は、疾患の主な症状、二本鎖DNAに対する抗体価、および補体濃度に基づいて決定する必要があります。長期にわたるグルココルチコイド療法を受けている患者には、カルシウム、ビタミンD、およびビスホスホネート製剤を処方する必要があります。

局所合併症および随伴する病理

抗リン脂質抗体および再発性血栓症と診断された患者には、長期の抗凝固療法が適応となります。

妊婦において抗リン脂質抗体が検出された場合、血栓性合併症の予防には、グルココルチコイド（プレドニゾロン30mg未満を1日1回投与）、低用量アスピリン、またはヘパリンを用いた抗凝固療法が処方されます。最も効果的な予防療法は、妊娠中期および後期にヘパリンをアスピリンと併用して皮下投与すること、または単独療法として投与することと考えられています。

全身性エリテマトーデスはどのように治療されますか?

防止

全身性エリテマトーデスの病因が完全に解明されていないため、一次予防法は確立されていません。病気の悪化を防ぐには、日焼け止めの使用、できるだけ肌を覆う衣服の着用、つばの広い帽子の着用など、日光と紫外線（UVR）を避ける必要があります。また、日焼け止めの使用は避け、日焼け止めを塗る、できるだけ肌を覆う衣服を着用する、つばの広い帽子をかぶる、日焼けが激しい地域への旅行は避けるなどの対策が必要です。

精神的、感情的、身体的ストレスを軽減する必要があります。子どもたちは自宅で教育を受ける必要があり（安定した臨床的および検査上の寛解が得られた場合にのみ学校に通うことができます）、感染症を発症するリスクを減らすために子どもたちの交際範囲を制限する必要があります。

小児へのワクチン接種は、個々のスケジュールに従って、病気が完全に寛解した期間にのみ実施されます。ガンマグロブリンは、絶対的な適応がある場合にのみ投与できます。

予測

全身性エリテマトーデスは、通常、慢性、再発性、そして予測不可能な経過を辿ることを特徴とします。寛解は何年も続くことがあります。疾患の一次急性期が適切にコントロールされていれば、たとえ非常に重症の症例（脳血管血栓症や重症腎炎など）であっても、長期予後は通常良好です。先進国では10年生存率が95%を超えています。予後の改善は、特に早期診断とより効果的な治療と関連しています。重症の場合、より毒性の高い治療が必要となり、死亡リスクが高まります（特に、免疫抑制療法に伴う感染症、冠動脈病変、またはグルココルチコイドの長期使用に伴う骨粗鬆症など）。