結核と肝臓病

結核患者における肝機能および肝構造の障害は、結核中毒、低酸素血症、抗結核薬の服用、併発疾患、および肝胆道系の結核性病変の影響によって生じる可能性があります。

結核中毒は、肝臓の酵素機能、タンパク質合成機能、凝固機能、排泄機能に影響を与え、肝臓における血流量の減少と薬物の排泄速度の低下を引き起こします。一般的な結核では、肝腫大と脾腫を伴うことがあります。結核を背景として発症するアミロイドーシスでは、症例の70～85%で肝障害が認められます。

細胞レベルでは、低酸素症により呼吸鎖がより短くエネルギー的に有利なコハク酸酸化経路に切り替わり、モノオキシダーゼシステムが阻害され、小胞体構造の損傷と細胞輸送の混乱が生じます。

低酸素症における肝機能低下の順序は、タンパク質合成、色素形成、プロトロンビン形成、炭水化物合成、排泄、尿素形成、フィブリノーゲン形成、コレステロールエステル化、酵素機能という順序で確立されています。排泄機能が最初に障害され、吸収機能は呼吸不全ステージIIIでのみ障害されます。逆相関も存在します。肺疾患に肝疾患が加わると、網内系および心血管系の細胞への障害、ならびに肝細胞機能障害によって引き起こされる換気およびガス交換障害が悪化します。

結核と肝障害の併発

結核における薬物不耐性の主な原因の一つは、肝臓の損傷です。これは、肝臓が解毒システムにおいて重要な役割を担っているためです。毒性のある薬剤誘発性肝炎の発生率は、薬物療法の合併症の4～16%を占め、薬物摂取期間が長くなるにつれて増加します。薬剤誘発性肝炎は、消化不良、腹痛症候群、肝腫大、時に粘膜および強膜の黄疸、皮膚掻痒を特徴としますが、前駆症状はまれです。炎症性および細胞溶解性症候群が優勢で、中等度の胆汁うっ滞が見られます。臨床検査では、トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、コリンエステラーゼの上昇が認められ、ビリルビンの上昇もまれに認められます。抗結核薬を使用すると、劇症肝炎を発症する可能性があり、その発症メカニズムは免疫アレルギー性および毒性です。肝機能障害は、臨床症状の消失後も2～4ヶ月間持続します。治療耐性と患者の年齢の間には関連が認められています。高齢患者では、副作用のために治療計画を変更する必要があり、高齢期には薬剤の投与量を減らす必要があります。抗結核薬の肝毒性に関するデータは、この特性が薬剤の化学構造だけでなく、各患者の肝臓の代謝能力の特性、肝血流量、門脈大静脈吻合の発達レベル、薬剤の血漿タンパク質への結合度などにも関連しているため、かなり矛盾しています。

複合病理（結核と慢性非特異的肺疾患、胃腸疾患、肝胆道系疾患、糖尿病）の発生率の増加は、肝障害の発生率の増加につながります。過去数十年間で、肺結核と肝疾患の複合発生率は23倍に増加し、新規診断された結核患者の16〜22％、慢性患者では38〜42％を占めています。結核性肺疾患患者では、独立した肝疾患が症例の1％で診断され、二次性肝炎は薬物療法の全合併症の10〜15％を占めています。二次性肝炎の構造：36〜54％-非特異的反応性肝炎。16〜28％-薬剤誘発性。3〜8％-特異的結核。2％-アルコール性。肺結核と非ウイルス性原因の肝疾患の組み合わせは、進行が不良で、悪化する傾向があります。

ウイルス性B型肝炎と結核が併発すると、黄疸の期間がより重度になり、肝臓の大きさの増大、生化学的パラメータの逸脱、血球像の変動がより頻繁に認められ、イソニコチン酸ヒドラジド（IAH）の中和および不活性化の遅延、リファンピシンおよびピラジナミドの肝毒性の増大、肝炎の長期経過の発生頻度が3倍に増加します。B型肝炎マーカーキャリアである肺結核患者では、抗結核薬に対する肝毒性反応が症例の85％で観察され、この疾患はより急性の発症、顕著な臨床像、および低い治療効率を特徴とします。このような患者の肝臓の排泄機能は、治療開始前でさえ損なわれており、抗結核療法中も正常化しません。C型肝炎による障害は、慢性肺結核患者に最もよく見られます。 C型肝炎に対する抗体に対する陽性反応は、抗結核薬を処方する際に肝毒性反応を発症する危険因子であると考えられています。

肝硬変の患者は結核を発症するリスクが高く、急性結核と肝硬変を併発した患者の予後は不良です。

肺結核とアルコール依存症が併発すると、抗結核薬の耐性低下（最大60%）や肝障害（最大80%）が生じる可能性があります。アルコールは脂質代謝を阻害し、肝臓への脂肪浸潤を引き起こし、生理活性物質の代謝を低下させ、肝細胞におけるタンパク質合成と再生能力を阻害します。エタノールは肝臓に直接壊死作用を及ぼす可能性があります。このような患者は、毒性反応、毒性アレルギー反応、非アレルギー反応を特徴とします。中毒性薬物中毒と薬物依存症の有病率が高いことから、肝毒性反応の問題が増加すると予測されます。

糖尿病患者における結核の発生率は、一般集団の発生率の5倍です。高血糖、高脂血症、ケトアシドーシスを併発した結核中毒患者では、穿刺生検により、タンパク質および脂肪ジストロフィー、炎症性および肝硬変性変化といった病理が100%の症例で明らかになります。これは肺結核の効果的な化学療法を阻害し、治療不耐症の頻発する原因の一つとなっています。肺結核と糖尿病の併発は、播種や破壊を伴わない局所型結核患者よりも、肺に広範囲の破壊性変化を伴う患者で3倍多く診断されます。

肝結核は、この疾患の唯一の症状である場合もあれば、播種性病変の一部である場合もあります。形態学的には、肝障害は主に3つの形態に分けられます。粟粒性播種性肝結核、大結節性肝結核、腫瘍様肝結核です。肝障害の主な経路は血行性です。粟粒性結核では、肝臓はほぼ常に急性肉芽腫性炎症を呈しており、肝結核の治療には標準的な全身抗結核療法が必要です。

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結核による肝疾患の治療

結核による肝機能障害の予防と障害の適時な治療は、適切な化学療法、麻酔を使用した処置および手術の可能性を決定するため、極めて重要です。

脂質過酸化のプロセスは、慢性広範性破壊性肺結核よりも浸潤性肺結核においてより激しくなります。そのため、抗酸化作用と抗低酸素作用を持ち、肝実質を保護する薬剤を、通常用いられる複合治療に組み込む必要があります。これらの薬剤は、抗炎症作用、抗線維化作用、抗毒性作用、コラーゲン形成の抑制とコラーゲン吸収の促進作用を有します。脂質過酸化を抑制し、肝細胞膜を安定化させるために、肝保護剤の使用が推奨されます。クエン酸回路代謝物は、酸化リン酸化の補正剤として使用されます。顕著な毒性反応が認められた場合は、特異的治療を中止し、プロテアーゼ阻害剤の点滴静注を行う必要があります。グルココルチコイドは抗菌薬の毒性作用を軽減し、複合治療に組み込むことで、肝機能障害の発生率を確実に低減します。吸着解毒法と高圧酸素療法は、肝機能障害の症例において広く応用されています。

結核における肝障害の薬物を使用しない治療は、実用上非常に重要です。この場合、アセチル化の種類を特定する必要があります。アセチル化の速度が速いほど、GINK代謝物の損傷効果が大きくなります。非経口投与経路、間欠的な薬物投与法を選択します。GINK群の薬剤の投与を1〜2日間中断すると、肝毒性が大幅に軽減されます。イソニアジドの全1日用量を1日1回、特に非経口投与すると、肝臓のジストロフィー変化はあまり観察されません。薬物の相互作用は、治療レジメンを変更することで修正できます。リファンピシン、ピラジナミド、ストレプトマイシンを週2回処方すると、この組み合わせの肝毒性は軽減されます。 4 〜 7 種類の抗結核薬を使用する多剤化学療法では、さまざまなレジメンが許容されますが、1 日に服用する薬剤の数は 3 〜 4 種類までとし、リファンピシンとイソニアジド、プロチオナミド、エチオナミド、ピラジナミドの同時使用は除外するという条件が付けられます。

胃保護剤および肝保護剤自体が薬物代謝に影響を与える可能性があることに留意する必要があります。特に、アルコールはイソニアジドの代謝を促進し、肝毒性を高め、治療効果を低下させます。また、アルミニウム含有制酸剤はイソニアジドおよびフルオロキノロン系薬剤を吸収し、それらの吸収および血中濃度を低下させます。

したがって、結核における肝機能の状態は、結核専門医が診療で考慮しなければならない多くの内因性および外因性の要因に依存します。