エリテマトーデスとループス腎炎

全身性エリテマトーデスは、びまん性結合組織疾患のグループの中で最も一般的な疾患であり、免疫系の遺伝的欠陥に基づいて発症し、細胞核と細胞質の成分に対する広範な自己抗体の生成、免疫の細胞間リンクの侵害によって特徴付けられ、免疫複合体炎症の発症につながります。

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疫学

欧州諸国における全身性エリテマトーデスの有病率は人口10万人あたり40人、発症率は人口10万人あたり5～7人です。これらの数値は人種、年齢、性別によって異なります。患者の70%以上は14～40歳で発症し、発症のピークは14～25歳です。全身性エリテマトーデスは、出産年齢の女性に男性の7～9倍多く発症します。

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原因 エリテマトーデスとループス腎炎。

全身性エリテマトーデスの原因は不明ですが、この病気の根底にある免疫障害の発症に関与するいくつかの要因（遺伝、性別、環境）が特定されているため、現在は多遺伝子疾患であると考えられています。

• 遺伝的要因の重要性は、この病気の人種的特徴、HLA システムの特定のハプロタイプを持つ個人における病状の発症頻度の高さ、患者の親族における罹患率の高さ、および補体系の初期成分 (特に C2 成分) の欠損を持つ個人によって確認されています。
• 性ホルモンが病因に関与していることは、全身性エリテマトーデス患者に女性が圧倒的に多いことから明らかであり、これはエストロゲンが免疫寛容と単核食細胞による循環免疫複合体の除去を抑制する能力と関連している。高エストロゲン血症の重要性は、妊娠中および出産後に全身性エリテマトーデスの発症および増悪が高頻度に見られること、ならびに閉経後女性におけるエストロゲン含有薬剤を用いたホルモン補充療法の罹患率が近年増加していることからも明らかである。
• 環境要因の中で最も重要なのは紫外線（日射後の発症または増悪）です。その理由は不明ですが、紫外線への曝露によって引き起こされる皮膚損傷が自己抗原の発現を増強し、ひいては免疫反応を増強すると考えられています。
• 病気の発症を引き起こすことが多い他の外因性要因には、薬物（ヒドララジン、イソニアジド、メチルドパ）や感染症（ウイルスを含む）などがあります。

ループス腎炎は典型的な免疫複合体腎炎であり、その発症機序は全身性エリテマトーデス全体の病態を反映しています。全身性エリテマトーデスでは、B細胞のポリクローナル活性化が起こります。これは、一次的な遺伝子異常、Tリンパ球の機能不全、そしてCD4^陽性細胞とCD8^陽性細胞の比率の低下によって引き起こされる可能性があります。Bリンパ球の顕著な活性化は、多様な自己抗体（主に核タンパク質と細胞質タンパク質に対する抗体）の産生を伴い、それに続いて免疫複合体が形成されます。

ループス腎炎の病因において最も重要なのは、二本鎖（ネイティブ）DNAに対する抗体であり、これは腎炎の活動と相関しており、腎臓の糸球体内の循環免疫複合体と固定免疫複合体の両方に存在します。

細胞外に遊離状態では存在せず（ヒストンと結合して核クロマチンの複雑な構造内でヌクレオソームを形成する）、したがって免疫系がアクセスできないDNAに対する抗体の産生は、自身の抗原に対する免疫寛容の喪失によって可能になります。この現象は、アポトーシス過程（古くなった細胞や損傷した細胞の生理的除去）の阻害と関連しています。アポトーシスの阻害は遊離ヌクレオソームの出現を招き、貪食不全の結果として、死細胞の核の他の成分とともに細胞外環境に侵入し、免疫系を刺激して自己抗体（主にヌクレオソームに対する抗体、一部はDNAに対する抗体）を産生させます。

DNAに対する抗体に加え、様々な細胞構造に対する自己抗体が数多く存在し、全身性エリテマトーデスの病態における役割はそれぞれ異なります。中には高い特異性と病原性を示すものもあります。特に、抗Sm抗体は全身性エリテマトーデス全般に特徴的な抗体であり、本疾患の早期前臨床マーカーとして機能していると考えられています。また、抗Ro抗体および抗Clq抗体は重度の腎障害と関連しています。抗リン脂質抗体の存在は、全身性エリテマトーデスにおける抗リン脂質症候群の発症と関連しています（「抗リン脂質症候群における腎障害」を参照）。

腎糸球体における免疫複合体の沈着は、循環血中の免疫複合体の局所的な形成または沈着の結果として形成される。沈着の形成は、免疫複合体の大きさ、電荷、結合力、メサンギウムによるそれらを排除する能力、および局所的な腎内血行動態因子によって影響を受ける。免疫沈着の数と局在、そして糸球体における炎症反応の重症度は、特に重要である。免疫複合体は補体系を活性化することにより、単球およびリンパ球の糸球体への遊走を促進し、これらの細胞はサイトカインやその他の炎症メディエーターを分泌し、凝固カスケード、細胞増殖、および細胞外マトリックスの蓄積を活性化する。

免疫複合体に加えて、ループス腎炎の進行には他の病因も関与しています。抗リン脂質抗体による内皮細胞の損傷、それに続くプロスタサイクリン産生と血小板活性化の阻害は、糸球体毛細血管の微小血栓症、動脈性高血圧（その重症度はループス腎炎の活動性に起因する）、そしてネフローゼ症候群を伴う高脂血症を引き起こします。これらの因子は、糸球体のさらなる損傷に寄与します。

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症状 エリテマトーデスとループス腎炎。

ループス腎炎の症状は多形性で、さまざまな兆候の組み合わせから構成されますが、その一部は全身性エリテマトーデスに特有のものです。

• 体温の上昇（微熱から高熱まで）。
• 皮膚病変: 最も一般的なものは、蝶形の顔面紅斑、円板状発疹ですが、他の部位の紅斑性発疹、およびより稀なタイプの皮膚病変 (蕁麻疹、出血性発疹、丘疹壊死性発疹、潰瘍を伴う網状または樹枝状の皮斑) が発生する可能性もあります。
• 関節の損傷は、ほとんどの場合、手の小関節の多発性関節痛および関節炎として表れ、関節変形を伴うことはほとんどありません。
• 多発性漿膜炎（胸膜炎、心膜炎）。
• 末梢血管炎：指先の毛細血管疾患（稀に手のひらや足の裏にも起こる）、口唇炎（唇の赤い縁の周りの血管炎）、口腔粘膜の粘膜炎。
• 肺の損傷：線維性肺胞炎、円板状無気肺、横隔膜の高位化により、拘束性呼吸不全の発症につながる。

合併症とその結果

病理学的過程は皮膚、関節、漿膜、肺、心臓に影響を及ぼしますが、患者の生命にとって最も危険なのは中枢神経系と腎臓への損傷です。臨床的には、腎障害（ループス腎炎）は患者の50～70％に認められます。

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診断 エリテマトーデスとループス腎炎。

全身性エリテマトーデスの包括的な臨床像があれば、ループス腎炎の診断は実質的に難しくありません。

アメリカリウマチ学会（1997 年）の 11 の診断基準のうち 4 つ以上に該当する場合に診断が確定します。

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処理 エリテマトーデスとループス腎炎。

ループスエリテマトーデスおよびループス腎炎の治療は、疾患の活動性、臨床的および形態学的変化によって異なります。適切な治療法を選択し、疾患の予後を評価するために、形態学的変化の特徴を明らかにするために腎生検が不可欠です。治療は疾患の活動性に対応する必要があります。活動性が高く、臨床的および形態学的徴候が重篤であるほど、より早期に積極的治療を開始する必要があります。ループス腎炎の治療は、主に2つの薬剤群を含む複合的な治療レジメンの開発により、過去20年間で大きく進歩しました。

予測

近年、免疫抑制療法は全身性エリテマトーデス、特にループス腎炎の経過と予後に最も大きな影響を与えてきました。グルココルチコイド、そして細胞増殖抑制薬の使用により、全身性エリテマトーデス患者の5年生存率は、1960年から1995年にかけて49%から92%に、ループス腎炎患者では44%から82%に、特に重症のクラスIVでは17%から82%にそれぞれ上昇しました。

ユルチャノチニー腎炎患者の腎予後不良の主な要因は、発症時の血中クレアチニン値の上昇と動脈性高血圧です。その他の予後因子としては、腎炎の持続期間の長さ、免疫抑制療法の遅延、高タンパク尿またはネフローゼ症候群、血小板減少症、低補体血症、低ヘマトクリット値、小児期または55歳以上での全身性エリテマトーデスの発症、黒人種、喫煙、男性、低い社会的地位などが挙げられます。免疫抑制療法への反応は、1年後のタンパク尿値と血中クレアチニン濃度によって判定され、長期的な腎予後を評価する上で便利な指標となります。

ループス腎炎患者の死亡原因には、腎不全のほか、敗血症を含む感染症、血管疾患（冠状動脈疾患、脳血管合併症）、抗リン脂質症候群に一部関連する血栓塞栓性合併症などがあります。

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