妊婦の甲状腺機能低下症

妊娠中の甲状腺機能低下症は、体内の甲状腺ホルモンの長期にわたる持続的な欠乏、または組織レベルでの甲状腺ホルモンの生物学的効果の低下によって引き起こされる臨床症候群です。

妊娠は、母体と胎児の両方に大きな生理的ストレスがかかる期間です。甲状腺機能低下症などの内分泌疾患を伴う妊娠は、母体と胎児への悪影響が甚大になる可能性があります。

甲状腺機能低下症の女性は妊娠力が低下し、たとえ妊娠できたとしても流産のリスクが高まり、妊娠性高血圧、貧血、胎盤早期剥離、産後出血のリスクも高まります。[ 1 ]これらの合併症のリスクは、潜在性甲状腺機能低下症の女性よりも顕性甲状腺機能低下症の女性の方が高くなります。

疫学

軽度のヨウ素欠乏症の地域では、妊娠は甲状腺を刺激するかなり強力な要因となります。妊娠中の甲状腺機能は、甲状腺ホルモンと血中タンパク質の結合度の増加、弱い「甲状腺刺激ホルモン」作用を持つヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）レベルの上昇、妊娠中の尿中ヨウ素排泄量の増加と胎児胎盤複合体によるヨウ素消費量の増加による母体の甲状腺へのヨウ素供給不足、そして胎盤によるチロキシン（T4）の脱ヨウ素化の増加によって刺激されます。上記のメカニズムはすべて適応的な生理学的性質を持ち、十分な量のヨウ素が存在する場合、妊娠前半の甲状腺ホルモン産生が30～50%増加します。妊娠中のヨウ素摂取量の減少は、甲状腺の慢性刺激、相対的妊娠性低甲状腺ホルモン血症（T4 産生のわずか 15～20% の増加）、および母親と胎児の両方における甲状腺腫の形成につながります。

妊娠中に新たに甲状腺機能低下症と診断される割合は（様々な情報源によると）2～5%です。妊婦における甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の保有率は5～14%です。妊娠中の甲状腺抗体保有率は（甲状腺の初期機能と構造が正常であっても）、早期の自然流産、甲状腺機能低下症の発現、そして産後甲状腺炎の発症リスクの上昇を伴います。

この点に関して、現代の勧告によれば、ヨウ素欠乏地域に住むすべての女性は、妊娠8～12週目（できれば妊娠計画段階）に、血清中の甲状腺刺激ホルモン（TSH）、遊離T4、甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体のレベルを測定する必要があります。

妊娠中の甲状腺機能低下の有病率は、顕性甲状腺機能低下症で0.3～0.5％、潜在性甲状腺機能低下症で2～3％と推定されている。[ 2 ]

原因 妊婦の甲状腺機能低下症

自己免疫性甲状腺炎は、妊娠中の甲状腺機能低下症の最も一般的な原因です。その他の原因としては、甲状腺機能亢進症または甲状腺癌の治療のための放射性ヨウ素による甲状腺のアブレーション、甲状腺腫瘍の手術、そして頻度は低いものの異所性甲状腺を含む中枢性甲状腺機能低下症、そして甲状腺代謝を促進するリファンピシンやフェニトインなどの薬剤が挙げられます。しかしながら、ヨウ素欠乏症は、顕性および潜在性を問わず、世界中で依然として甲状腺機能低下症の主な原因の一つです。

症状 妊婦の甲状腺機能低下症

妊娠中の甲状腺機能低下症は、特に潜在性の場合、通常は無症状です。甲状腺機能低下症を示唆する徴候や症状には、体重増加不足、耐寒性の低下、皮膚の乾燥、深部腱反射の弛緩遅延などがあります。便秘、疲労、無気力といったその他の症状も、妊娠に伴ってよく見られます。

潜在性甲状腺機能低下症

潜在性甲状腺機能低下症は、TSH が上昇し、FT4 および FT3 濃度が正常であることと定義されます。妊娠中の潜在性甲状腺機能低下症の有病率は 2～5 % と推定されています。[ 3 ] ほとんどの場合、無症状です。潜在性甲状腺機能低下症の女性は、甲状腺機能正常の女性よりも TPO 抗体が陽性になる可能性が高いです (31% 対 5%)。[ 4 ] 病因は顕性甲状腺機能低下症と同様です。多数の研究で、潜在性甲状腺機能低下症が母体および胎児の予後不良と関連することが示されているため、ほとんどのガイドラインでは、潜在性甲状腺機能低下症の女性にチロキシン補充療法を推奨しています。しかし、チロキシン治療は産科的転帰を改善することが示されているものの、子孫の長期的な神経発達に変化をもたらすことは示されていません。

フォーム

機能する甲状腺組織の量の減少によって引き起こされる原発性甲状腺機能低下症と中枢性甲状腺機能低下症（下垂体性および視床下部性）は区別されます。

母体と胎児に対する甲状腺機能低下症の危険性

母体の甲状腺機能低下症に対する不適切な治療は、自然流産（19.8%）、早期中毒症（33%）、妊娠のさまざまな段階での切迫妊娠中絶（62%）、鉄欠乏性貧血（66%）、妊娠中毒症（11.2%）、胎児胎盤機能不全（70%）、胎盤早期剥離（5%）、子宮内胎児死亡（2～7%）、分娩後出血（4.2%）などの妊娠合併症につながる可能性があります。

胎児においては、妊娠初期における母体甲状腺ホルモンの胎盤を介した移行が、正常な脳発達に重要な役割を果たす可能性がある。そのため、我々は19.8%の小児に周産期脳症の兆候を観察した。この新生児群における出生前および出生中の低酸素症および窒息の頻度は19.6%、低栄養は13.7%であった。甲状腺機能低下症の代償が不十分な母親から生まれた子どもの50%は、健康に生まれた場合でも、思春期障害、知的機能の低下、および高い罹患率を示す可能性がある。甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体レベルが高い母親から生まれた子どもは、甲状腺機能が正常であっても、知的障害のリスクが高まる。

合併症とその結果

母親の甲状腺機能低下症を治療せずに放置すると、早産、低出生体重、新生児の呼吸不全につながる可能性があります。

Man et al., [ 5 ] Haddow et al., [ 6 ] や、Rowett et al.、Pop et al., [ 7 ] による数々の研究から、甲状腺機能低下症の母親から生まれた子どもは、IQ、神経発達、学習能力に障害が生じるリスクが有意に高いという説得力のある証拠が得られています。甲状腺機能低下症の未治療の女性から生まれた子どものIQは、健康な女性やチロキシンのサプリメントを摂取している女性から生まれた子どもの平均IQよりも7ポイント低かったです。このリスクは、未治療の女性から生まれた子どもだけでなく、最適とは言えないサプリメントを摂取している女性からも生まれてきます。Rowett et al. による研究では、これらの子どもは一般知能に軽度の欠陥があったものの、視空間能力、言語、微細運動能力、就学前の能力には影響がなかったことが示されています。この研究は、治療開始後の女性の適切なフォローアップの必要性を強調しています。

ヨウ素欠乏症の母親から生まれた子供の状態はさらに悪く、世界平均のIQの差は10ポイントを超え、注意欠陥・多動性障害を患っている子供も多くいました[ 8 ] 。

診断 妊婦の甲状腺機能低下症

潜在性原発性甲状腺機能低下症では、遊離T4濃度は正常で、甲状腺刺激ホルモン濃度の単独上昇が認められます。顕性原発性甲状腺機能低下症では、TSH濃度の上昇と遊離T4濃度の低下が同時に認められます。二次性甲状腺機能低下症では、TSHとT4濃度の両方が低下します。

自発性甲状腺機能低下症のほぼ90%の原因は自己免疫性甲状腺炎です。ロシア内分泌学会（2002年）の推奨によると、自己免疫性甲状腺炎の診断の根拠は、以下の「主要な」臨床所見と臨床検査所見とされています。

• 原発性甲状腺機能低下症（顕性または持続性の潜在性）。
• 甲状腺組織に対する抗体の存在と、自己免疫病理の超音波所見（肥大型では容積増加、甲状腺組織のエコー輝度のびまん性低下または増加、および不均一性）が認められます。自己免疫甲状腺炎では、抗甲状腺抗体（抗サイログロブリン抗体、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体）が症例の80～90%で検出され、通常、非常に高い力価で検出されます。甲状腺組織に対する抗体の中でも、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体は自己免疫疾患の診断において極めて重要です。これは、抗サイログロブリン抗体の単独保有は極めて稀であり、臨床的および診断的意義が低いためです。

これらの診断兆候の少なくとも 1 つがない場合は、自己免疫甲状腺炎の診断は確率的です。

甲状腺機能低下症のない妊娠を計画している女性において、甲状腺抗体および／または自己免疫性甲状腺炎の超音波所見が検出された場合は、妊娠前に甲状腺機能（血中TSHおよび遊離T4濃度）を検査し、妊娠の各トリメスターにおいてモニタリングする必要があります。甲状腺機能低下症（顕性または潜在性）が検出された場合は、直ちにレボチロキシンナトリウム療法が処方されます。

甲状腺機能低下症の妊婦の動的モニタリング

• 代償性甲状腺機能低下症の場合、内分泌専門医による観察頻度は8～12週間に1回、産婦人科医による観察頻度は基準に従います。
• 胎児の状態の出生前診断は、遺伝子スクリーニング中に実施されます。10～14週目に超音波検査を行い、胎児の構造と絨毛膜の状態を評価し、項部透過層の厚さを測定して先天性奇形と染色体異常のリスクグループを形成します。22～24週目には、胎児の構造、胎盤の状態、羊水量を評価して、胎児の先天性奇形と染色体異常のマーカー（絶対的および相対的）を特定します。34週目には、胎児の構造と発育の程度を評価し、発見が遅れた胎児の先天性奇形を特定します。16～20週目には、母親から血液サンプルを採取し、少なくとも2つの血清マーカー、α-フェトプロテイン（AFP）とhCGを検査します。胎児の状態に関する侵襲的診断（羊水穿刺、臍帯穿刺、絨毛膜生検）は、遺伝専門医と相談の上、適応に応じて行われます。
• 妊娠20週目から、胎児の臍帯動脈、大動脈、中大脳動脈の血流をドップラー超音波検査で調べます。超音波検査の頻度は4週間に1回です。
• 妊娠12週目から、月に1回、胎児胎盤複合ホルモン（胎盤ラクトーゲン、プロゲステロン、エストリオール、コルチゾール）およびAFPの検査を実施します。得られた結果は、5つのパラメータすべてについてパーセンタイル評価を用いて、動的かつ包括的に評価する必要があります。
• 妊娠 26 週目からは、子宮運動指標と胎児心拍数 (HR) を客観的に評価する心電図検査が必要になります。

処理 妊婦の甲状腺機能低下症

妊娠中の甲状腺機能低下症の治療は、甲状腺ホルモン（レボチロキシンナトリウム）による補充療法の処方に限定され、妊娠開始直後からレボチロキシンナトリウムの投与量を1日あたり約50mcg増加します。

妊娠中に初めて甲状腺機能低下症（顕性および潜在性の両方）が検出された場合、または以前から存在していた甲状腺機能低下症の代償不全の場合は、レボチロキシンナトリウムの全補充用量が直ちに、つまり段階的に増加せずに処方されます。

レボチロキシンナトリウムは、食事の30～40分前に空腹時に服用してください。一部の薬剤（炭酸カルシウム、鉄剤など）はレボチロキシンナトリウムのバイオアベイラビリティを著しく低下させる可能性があるため、可能であれば、レボチロキシンナトリウム服用後4時間は他の薬剤の服用を延期してください。

レボチロキシンナトリウムの服用中は、8～12週間ごとにTSHおよび遊離T4濃度の検査が行われます。甲状腺ホルモンが処方されている場合、TSH濃度は非常にゆっくりと変化するため、妊娠中は、レボチロキシンナトリウムの投与量は血清中の遊離T4濃度に基づいて最終的に決定されます。遊離T4濃度は、検査値の上限に近い値である必要があります。

レボチロキシンナトリウムによる補充療法を受けている妊婦において、遊離T4濃度を測定する場合、ホルモン分析のための採血前にレボチロキシンナトリウムを服用しないでください。この場合、検査結果がやや過大評価される可能性があります。TSHのみを検査する場合、レボチロキシンナトリウムを服用しても検査結果には何ら影響はありません。

レボチロキシンナトリウムの投与量は妊娠過程を通じて徐々に増加し、妊娠末期までに30～50％増加します。

ヨウ素欠乏地域に住むすべての妊婦に対して、予防的生理学的ヨウ素摂取（ヨウ化カリウム 200 mcg/日）の義務的摂取を拒否する理由はありません（自己免疫甲状腺炎および甲状腺への抗体の単独保有の患者も例外ではありません）。

切迫流産の治療

治療は一般的に認められている計画に従って行われます。βアドレナリン作動薬（フェノテロール、ヘキソプリナリン）の製剤は、甲状腺機能低下症患者の切迫流産の治療において禁忌ではありません。

胎児胎盤機能不全の予防と治療

甲状腺機能低下症の患者は胎児胎盤機能不全を発症するリスクが高いことを考慮すると、予防目的で妊娠後期に代謝療法複合体を 21 日間使用することが推奨されます。

胎児胎盤機能不全の臨床的および臨床検査上の徴候が現れた場合、産科病院で治療が行われます。胎児胎盤機能不全の複合治療には、血管作動薬、代謝薬、代謝改善薬の点滴療法が含まれます。

ヘパリン吸入

甲状腺疾患を有する妊婦における胎児胎盤機能不全の治療には、ヘパリンナトリウム吸入療法が推奨されます。この方法の利点は、凝固（出血、血小板減少症、「リバウンド」症状）および注入（血腫、壊死、膿瘍）の合併症がないこと、長期使用が可能であること、そして治療中に厳格な凝固管理を必要としないことです。

適応症：

• 原発性胎児胎盤機能不全;
• 胎児胎盤機能不全の非代償性形態。
• 妊娠中毒症の予防;
• 軽度から中等度の妊娠中毒症の存在。

ヘパリンナトリウムは胎盤バリアを透過しないため、妊娠のどの段階でも使用できます。禁忌：

• 確立された止血障害（血友病）
• プロトロンビン含有量が50%未満に減少する。
• 血小板減少症（100g/l未満）
• 低フィブリノーゲン血症1g/l未満。投与量

妊娠中毒症の予防：1日量 - 250〜300 U/kg、投与期間 - 5〜7日、投与回数 - 2〜3回、投与間隔 - 2日。

胎児胎盤機能不全および妊娠中毒症の治療の場合：1日投与量 - 500～700 U/kg、投与期間 - 21～28日、投与回数 - 1～2回、投与間隔 - 2～3週間。

吸入は1日2回、12時間間隔で行います。

甲状腺機能低下症を伴う妊婦の貧血治療には、鉄、葉酸、ビタミンB群の併用が不可欠です。甲状腺機能低下症は胃液の酸性度を低下させ、無胃酸症の状態では上記のビタミンや微量元素の吸収が低下するためです。推奨される薬剤は、硫酸鉄＋葉酸＋シアノコバラミン（フェロフォルガンマ）で、1回1カプセルを1日3回、食後に服用します。投与期間は4週間です。

入院の適応

• 妊娠中絶の重大な危険がある場合、妊娠期間の延長を目的とした治療のため産科病院への入院が指示されます。
• 胎児胎盤機能不全の兆候が検出された場合は、妊娠のどの段階でも検査と治療のために入院します。
• 37～38週目 – 胎児の注意深い監視、産科合併症の治療、最適な出産時期と出産方法の選択のために入院します。

妊娠合併症がない場合、レボチロキシンナトリウムの投与量の選択には入院治療は必要なく、外来で可能です。

甲状腺機能低下症患者の分娩管理

甲状腺機能低下症の分娩経過には、羊水の早期破裂、病的な分娩前期、胎児低酸素症、分娩後出血などの合併症が伴うことがよくあります。

このカテゴリーの患者における分娩の異常を防ぐためには、身体が生物学的に分娩の準備ができているときに計画分娩を行うことをお勧めします。

• 必要に応じて、出産時に治療的産科麻酔を施し、十分な鎮痛を施す。
• 羊水が予定より早く排出された場合は、プロスタグランジン系の薬剤またはオキシトシンを使用して陣痛を誘発します。陣痛の弱さが認められた場合は、適切な用量でオキシトシンを適切なタイミングで使用して陣痛を誘発します。

当院のデータによると、甲状腺機能低下症患者における産後出血の発生率は4.2%（人口平均0.5%）です。甲状腺機能低下症患者のほぼ10人に1人は、胎盤経過および産褥期早期に複雑な経過を辿ります。この点において、このカテゴリーの妊婦における出血予防は特に重要です（輸液システムの接続による分娩管理、適切な鎮痛、子宮収縮薬の適切な時期の投与）。

授乳

甲状腺機能低下症の患者にとって、授乳は禁忌ではありません。出産後は、レボチロキシンナトリウムの用量を初期用量まで減量してください。授乳が十分に行われている場合、レボチロキシンナトリウムの必要量は平均20%増加する可能性があります。

産後、甲状腺に対する抗体を持つ女性は産後甲状腺炎を発症する可能性があります。無痛性の無症候性甲状腺炎として現れる破壊性甲状腺機能亢進症（産後1～4ヶ月）の段階を経て、約23%の症例で持続性甲状腺機能低下症（産後5～7ヶ月）の段階に移行します。この場合、通常の計画に従ってレボチロキシンナトリウムによる補充療法が行われます。

防止

胚発生の初期段階（12週まで）は母体の甲状腺ホルモンによってのみ制御されているという事実を考慮すると、甲状腺機能低下症の代償は妊娠準備段階で実施されるべきです。代償性甲状腺機能低下症は、妊娠計画の禁忌ではありません。

妊娠前には、血清中の遊離チロキシン（T4）濃度を測定し、レボチロキシンナトリウムの投与量を調整します。妊娠計画段階における甲状腺機能低下症の適切な補償は、TSH濃度が0.4～2.0 mIU/L、遊離チロキシン（T4）濃度が正常範囲の上限値に近い値に相当すると考えられています。

非代償性甲状腺機能低下症の女性は、重症度が異なる月経周期の異常（最も多いのは黄体機能低下症）を経験することが多く、妊娠した場合、早期中絶や原発性胎児胎盤機能不全（FPI）のリスクにつながる可能性があります。さらに、原発性甲状腺機能低下症患者の約40％に高プロラクチン血症が認められます。レボチロキシンナトリウムによる適切な補充療法により、ほとんどの場合、プロラクチン分泌は正常化します。

甲状腺機能低下症の母親から生まれた新生児における胎児の先天性奇形（CMF）の頻度が高いこと（当社のデータによると 10.3%）を考慮すると、妊娠前後期（最適には妊娠の 2 ～ 3 か月前）および妊娠 12 週までに、葉酸含有量の高いマルチビタミン製剤（0.8 ～ 1.0 mg）または葉酸 1 mg/日の錠剤の使用が推奨されます。

予測

甲状腺機能低下症の予後は良好です。妊娠中に初めて甲状腺機能低下症（特に潜在性）と診断された場合は、産後に甲状腺ホルモン剤を中止し、その後診断を修正することができます。

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