胆汁酸

肝臓から絶えず分泌される胆汁がなければ、食物脂肪は1グラムたりとも体に吸収されません。胆汁の最も重要な有機成分はステロイド性コール酸または胆汁酸です。

胆汁酸の機能

胆汁酸（BA）は、胆汁形成の主要成分であるだけでなく（有機化合物の約3分の2を占める）、同時に複数の機能を果たします。

• 洗剤（界面活性剤）として作用し、脂肪（脂質）を乳化させて小さな粒子（ミセル）に分解し、吸収を促進します。
• コレステロール代謝（体内からの排出と逆輸送）を調節します。
• 胆嚢および消化管の運動機能の調節に関与します。
• 膵臓を刺激します。
• 近位小腸の水分を含む内容物中の細菌の増殖を抑制します。
• 内因性の腸内細菌叢をサポートします。
• 潜在的に有毒なビリルビン、薬物代謝物、重金属などを体内から排除するのに役立ちます。

消化において胆汁酸の役割は、コロイド溶解（可溶化）によって水に溶けない脂肪を乳化状態に変える能力にあります。この過程で形成されるミセルによって表面積が増大し、膵臓と腸の消化酵素の影響を受けるためです。

したがって、脂肪、脂肪酸、脂溶性ビタミンの消化と吸収における胆汁酸の役割は、いくら強調してもし過ぎることはありません。

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胆汁酸の組成と種類

胆汁酸のリストには以下が含まれます。

• 一次胆汁酸。主な LC であるコール酸とケノデオキシコール酸が含まれます。
• 二次胆汁酸 - デオキシコール酸およびリトコール酸。一次 LC の 7α-脱水酸化誘導体です。
• 三次胆汁酸 - ウルソデオキシコール酸。

胆嚢に蓄積される胆汁には、肝臓で生成される他の種類の胆汁酸が含まれています。これらは、グリココール酸とタウロコール酸、グリコデオキシコール酸とタウロデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸とタウロケノデオキシコール酸といった、いわゆるペア胆汁酸です。

胆汁酸分子は、ステラン骨格（飽和四環式炭化水素由来）とC24構造を有します。ステロイド核は、ステロイド環を形成する24個の炭素原子で構成されています。胆汁酸の構造と組成、すなわち分子内に官能基を持つカルボキシル基（-COOH）またはヒドロキシル基（OH）を持つ側鎖が存在することから、胆汁酸はステロイド性一塩基オキシカルボン酸と呼ばれます。

LCの最も重要な特性は、その二親性（両親媒性）です。分子は非極性の親水性部分と極性の疎水性部分を持ち、水を吸収すると同時に水をはじくことができます。最も親水性の高い胆汁酸はウルソデオキシコール酸とケノデオキシコール酸で、最も疎水性の高いのはリトコールLCです。

胆汁酸の形成

胆汁酸（コール酸およびケノデオキシコール酸）の合成は肝臓で行われ、そのプロセスは肝臓酵素 CYP7A1 の関与による水酸化によって生成されるコレステロールの誘導体である 7α-ヒドロキシコレステロール（7α-OHC）の形成から始まります。

一次胆汁酸は、肝細胞の細胞小器官の酵素による水酸化反応の過程で7α-OHCから合成され、ステロイドコレステロールコアの修飾につながります。専門家によると、体内のコレステロール分解は主に肝臓によるLCの持続的な合成によって行われます。

胆汁酸の抱合は肝臓で行われ、アミノ酸のグリシン（75%）およびタウリン（25%）と結合し、対になった低分子化合物（LC）を形成します。その結果、胆嚢および十二指腸粘膜細胞の細胞膜透過性が平準化され、胆汁中に高濃度で留去することが可能になります。さらに、抱合により胆汁酸の乳化特性も向上します。

また、共役 LC 分子の表面官能基の脱プロトン化の並行プロセスにより、イオン化レベル (pCa) が低下し、胆汁酸の水溶性と表面吸着特性が向上し、脂質乳化も促進されます。

肝臓内の胆汁酸は、肝細胞の尿細管膜を通って胆嚢に分泌される前に、浸透圧によって他の胆汁成分（ナトリウム、水、リン脂質、コレステロール、ビリルビン）を隣接する肝細胞間の尿細管に引き込みます。

多くの情報源によると、胆汁酸に似た胆汁酸塩は、LC とアミノ酸の結合によって形成され、これらの結合胆汁酸は胆汁酸塩と呼ばれることが多い (「酸」と「塩」という用語は互換的に使用される) とされています。

胆汁酸（コール酸およびケノデオキシコール酸の総量の約3分の1）の脱水酸化および脱抱合は、腸内細菌叢の影響下にある小腸腔内で起こり、二次LC（デオキシコール酸およびリトコール酸）の形成を伴います。そして、三次ウルソデオキシコール酸の形成は、腸内細菌酵素の影響下にある一次ケノデオキシコール酸分子の構造変化の結果です。

肝腸循環と胆汁酸代謝

胆汁酸の代謝は、胆汁酸の肝腸循環または腸肝循環として知られる複雑な生化学的プロセスを通じて起こります。

肝臓と腸の間の胆汁酸の継続的な循環は、図式的に次のように表すことができます。合成された胆汁酸は、他の胆汁成分とともに胆管を通って肝臓から分泌されます。胆汁の一部として小腸に入り（脂肪の消化と吸収を助けます）、腸で血液中に再吸収され（Na+依存性輸送システム経由）、門脈または門脈（vena portae）経由で肝臓に輸送されます。肝臓では、胆汁酸が再抱合されます。

胆汁酸の量は3〜5gを超えず、1日に最大12回腸を通過します。

十二指腸において、胆汁酸は食物脂質と混合ミセルを形成します。可溶化された食物脂肪の吸収は近位腸および中位腸で始まりますが、胆汁酸の吸収は主に遠位小腸、すなわち回腸で起こります。抱合されていない胆汁酸の一部は吸収され、肝臓に戻り、そこで再抱合を受け、新たに合成されたLCと混合されて胆汁中に入ります。

注目すべきは、主に腸肝循環により、胆汁酸の生理的必要レベルが維持され、肝臓の LC によって新たに合成される割合はわずか約 5% であるということです。

胆汁酸レベル：場所、種類、理由

肝細胞が胆汁酸を産生しない状態はアコリアと呼ばれます。胆汁酸が血液中に蓄積すると、コレミアなどの病態が定義されます。

ちなみに、血清胆汁酸の正常範囲は2.5～6.8 mmol/Lです。

患者は、消化器疾患の評価の一環として、また腸、肝臓、膵臓に問題があるかどうかの診断を確定するために、血中胆汁酸検査または総胆汁酸検査を受けます。

血液中の胆汁酸値が上昇する原因は何でしょうか? 血液中の胆汁酸値は、胆汁うっ滞、急性胆嚢炎、機械的黄疸、ウイルス性および毒性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肝臓への脂肪浸潤（脂肪肝） 、肝臓および胆嚢の悪性腫瘍のときに上昇します。

妊娠中の胆汁酸は、高レベルのエストロゲン、セクレチン、ソマトトロピンなどのホルモンによって引き起こされる肝内胆汁うっ滞のために、妊娠後期に上昇することがよくあります。

胆汁酸の減少は、通常、遺伝的欠陥や肝毒性薬の副作用など、さまざまな原因による肝臓の分泌機能障害を示しています。

胃腸科医によると、胃液中の胆汁酸は、胆汁逆流性胃炎や胃食道逆流症（GERD）の患者の胆汁逆流（食道への胃酸の逆流を伴う場合がある）の場合にのみ存在する可能性がある。

大腸で胆汁酸が完全に再吸収されない場合、胆汁酸は小腸に滞留することがあります。胆汁酸吸収不良症候群（下痢を伴う）、クローン病、グルテン不耐症、または小腸における細菌の過剰な増殖に特徴的な症状です。

腸内細菌叢の異常では、代謝障害により非抱合型胆汁酸の割合が増加する可能性があり、これも下痢として現れます。

通常、尿中に胆汁酸は検出されません。閉塞性黄疸の初期段階および急性膵炎では、尿中に少量の胆汁酸が検出されます。尿中に胆汁酸が検出される場合は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆道閉塞などの肝疾患が疑われます。これらの原因がない場合、尿中に少量の胆汁酸が検出されるのは、腸内細菌叢の状態が不良であると考えられます。

便中に胆汁酸が検出される場合は、少量の胆汁酸（最大5%）が大腸の酸性環境と相互作用して固形化し、排便時に排出されるという事実によって説明されます。そして、便とともに排出される胆汁酸の総量は、肝臓での胆汁酸の合成によってバランスが取れています。

胆汁酸製剤および胆汁酸を減らす

胆汁酸低下薬は、特に高コレステロール血症において低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロールを低下させる医薬品グループに属します。

コレステロール／脂質低下薬であるコレスチラミン（またはコレスチラミン）は、陰イオン交換樹脂であり、胆汁酸吸着剤（ラテン語の「sequestrum（制限）」に由来）として定義されています。摂取後、吸収されずに腸管内で胆汁酸と結合し、便とともに排泄されます。これにより、消化管での再吸収が抑制され、肝臓におけるコレステロールからの胆汁酸の合成が促進されます。さらに、胆汁酸吸着剤は下痢の症状緩和にも効果があります。

脂質異常症、便秘に伴う過敏性腸症候群、機能性便秘および慢性便秘の治療には、いわゆる胆汁酸阻害薬が開発されています。これは、胆汁酸の再吸収に関わるNa+依存性腸管輸送系を特異的に阻害する薬剤です。エロビキシバット水和物（エロビキシバット）は、肝臓と腸管の間の胆汁酸の循環に作用し、腸管における胆汁酸の再吸収を阻害することで、結腸における水分分泌を促進し、排便を促進します。

腸でのコレステロールの吸収を抑え、コレステロール胆石を溶解し、胆汁うっ滞を軽減するために、ケノデオキシコール酸 LC を含む胆汁酸製剤が使用されます：ケノファルク、コルデキサン、ウルソジオール、ウルソファルク、ウルソサン、ウルソリジン、ウクルリヴ。

胆汁酸とパンクレアチンの成分をベースとした薬剤（フェスタル（エンジスタル）、ホレンザイムなど）は、消化器系疾患の治療を目的としています。しかし、肝臓の機能ではなく膵臓の機能障害に起因する消化器疾患では、胆汁酸を含まない酵素（パンクレアチン、クレオン、ペンジタール、ダイジェスチン、ジギスタル、パンジノルムなど）が使用されます。