腸内細菌異常症

腸内細菌異常症は、適応の崩壊と身体の保護および代償機構の破壊の結果として腸内微生物生態学の動的な破壊によって引き起こされる細菌叢の質的および量的構成の変化です。

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疫学

腸内細菌異常症は非常に一般的であり、急性および慢性の消化器疾患の症例の75～90%で検出されます。

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原因 腸内細菌異常症

腸内細菌異常症の最も一般的な原因は次のとおりです。

1. 抗生物質化学療法、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤の使用。
2. 専門家による抗生物質との長期にわたる接触。
3. 感染性および非感染性の急性および慢性の胃腸疾患。この場合、細菌異常症の発症に主に関与するのは日和見菌叢です。
4. 主食の変化、ショ糖の乱用。
5. 重い病気、手術、精神的および肉体的ストレス。
6. 自分にとって典型的ではない（慣れていない）生息地、極限状況（洞窟探検、高山探検、北極探検など）での長期間の滞在。
7. 免疫不全状態（腫瘍性疾患、HIV 感染症の場合）。
8. 電離放射線への曝露。
9. 腸の解剖学的および物理的障害：解剖学的異常、消化管手術に伴う合併症、腸管運動障害および栄養素吸収障害。吸収不良症候群および消化不良症候群は、日和見細菌叢の増殖に好都合な条件を作り出します。
10. 多発性ビタミン欠乏症。
11. 飢餓。
12. 消化管出血。
13. 食物アレルギー。
14. 酵素欠乏症（先天性および後天性）、全乳（ラクターゼ欠乏症）、穀物（グルテン腸症）、真菌（トレハラーゼ欠乏症）を含むさまざまな食品に対する不耐症。

病因の影響下では、腸内細菌叢の質的・量的変化が起こります。一般的に、腸内における主要な共生細菌（ビフィズス菌、乳酸菌、非病原性腸内細菌）の数は著しく減少します。これに伴い、腸内に存在しないか、あるいは少量しか存在しない日和見細菌（腸内細菌、ブドウ球菌など）やカンジダ属真菌の数が増加します。腸内細菌叢の質的・量的構成の変化は、ディスバイオティックな微生物群集が保護機能や生理機能を果たさなくなり、腸の機能を阻害する原因となります。

重度の腸内細菌異常症は、腸の消化吸収機能に重大な障害を引き起こし、全身状態を著しく悪化させます。腸内に過剰に生息する日和見細菌は、炭水化物、脂肪酸、アミノ酸、ビタミンの吸収を阻害します。日和見細菌叢によって産生される代謝産物（インドール、スカトールなど）や毒素は、肝臓の解毒機能を低下させ、中毒症状を悪化させます。

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病因

成人の腸内に生息する微生物のバイオマスは 2.5 ～ 3.0 kg で、最大 500 種の細菌が含まれており、嫌気性菌と好気性菌の比率は 1000:1 です。

腸内微生物叢は、絶対的微生物（常に正常な微生物叢の一部であり、代謝と感染防御に重要な役割を果たす微生物）と通性微生物（健康な人によく見られるが、日和見微生物、つまり微生物の抵抗力が低下すると病気を引き起こす可能性がある微生物）に分けられます。

絶対微生物叢の主な代表は、胞子を形成しない嫌気性菌、すなわちビフィズス菌、乳酸菌、バクテロイドです。ビフィズス菌は腸内微生物叢の85～98%を占めています。

正常な腸内細菌叢の機能

• 酸性環境（結腸の pH が最大 5.3～5.8）を作り出し、病原性、腐敗性、ガス発生性の腸内微生物叢の増殖を防ぎます。
• 食品成分の酵素消化を促進します（ビフィズス菌、乳酸菌、真正細菌、バクテロイドはタンパク質の加水分解を促進し、脂肪を鹸化し、炭水化物を発酵させ、繊維を溶解します）。
• ビタミン形成機能を果たす（大腸菌、ビフィズス菌、真正細菌はビタミンK、ビタミンB群、葉酸、ニコチン酸の合成と吸収に関与する）。
• 腸の合成、消化、解毒機能に関与します（ビフィズス菌と乳酸菌は、病原性微生物や日和見微生物の毒素に対する血管組織バリアの透過性を低下させ、細菌が内臓や血液に侵入するのを防ぎます）。
• 体の免疫抵抗力を高めます（ビフィズス菌と乳酸菌はリンパ球の機能、免疫グロブリン、インターフェロン、サイトカインの合成を刺激し、補体レベルとリゾチームの活性を高めます）。
• 胃腸管の生理活動、特に腸の蠕動運動を促進します。
• 胃腸管、心血管系、造血機能に良い影響を与える生理活性物質の合成を促進します。
• コレステロールと胆汁酸の代謝の最終段階において重要な役割を果たします。大腸では、細菌の働きにより、コレステロールは吸収されないステロールであるコプロスタノールに変換されます。腸内細菌叢の助けを借りて、コレステロール分子の加水分解も起こります。細菌叢の酵素の影響下で、胆汁酸は脱抱合、一次胆汁酸のコラン酸のケト誘導体への変換など、変化します。通常、胆汁酸の約80～90%が再吸収され、残りは便として排泄されます。大腸における胆汁酸の存在は、水分の吸収を遅らせます。細菌叢の活動は、便の正常な形成に貢献します。

健康な人の絶対微生物叢は一定であり、人体に有益な主要な生物学的機能を果たします（ビフィズス菌、乳酸菌、バクテロイド、大腸菌、腸球菌）。一方、通性微生物叢は不変であり、その種構成は変化し、すぐに排除され、汚染度が低いため宿主生物に大きな影響を与えません（日和見細菌：シトロバクター、ミクロコッカス、シュードモナス、プロテウス、酵母様真菌、ブドウ球菌、クロストリジウムなど）。

正常な腸内細菌叢の定量的構成

微生物の名前	CFU/g 糞便
ビフィズス菌	108-1010
乳酸菌	106-1011
バクテロイデス	107-109
ペプトコッカスとペゴストレプトコッカス	105-10b
大腸菌	10b-108
ブドウ球菌（溶血性、血漿凝固性）	103以下
ブドウ球菌（溶血性、表皮性、凝固酵素陰性）	- 104-105
連鎖球菌	105-107
クロストリジウム	103-105
真正細菌	10Z-1010
酵母様真菌	10Z以下
日和見性腸内細菌科および非発酵性グラム陰性桿菌	103～104以下

注: CFU - コロニー形成単位

消化管は、ヒトや動物の微生物にとって自然な生息地です。特に大腸の下部には多くの微生物が存在します。脊椎動物の大腸における微生物数は、腸内容物1gあたり10～11個ですが^、小腸^では胃液の殺菌作用、蠕動運動、そしておそらくは小腸の内因性抗菌因子の影響で、その数は大幅に少なくなります。小腸の上部と中部には、主にグラム陽性通性好気性菌、少数の嫌気性菌、酵母、真菌など、わずかな菌群しか存在しません。小腸の遠位部（回盲弁付近）における「微生物スペクトル」は、小腸と大腸の近位部の微生物叢の中間的な位置にあります。回腸下部には、大腸に存在する微生物と同じものが生息していますが、その数は少ないです。便中の微生物叢、つまり遠位結腸の微生物叢は、より研究しやすい部位です。長尺腸管プローブの登場により、消化管全体の微生物叢を研究することが可能になりました。

食べた後は微生物の数は適度に増加しますが、数時間後には元のレベルに戻ります。

便を顕微鏡で観察すると、多数の細菌細胞が確認され、そのうち約10%は人工栄養培地で増殖できます。健康な人では、培養可能な微生物の約95～99%は嫌気性菌で、バクテロイド（便1gあたり10 ⁵～^{10 12 個）と}ビフィズス菌（便1gあたり10 8 ～10 10 個）が代表的です。好気性便中フローラの主な代表例は、大腸菌（10 6 ～10 9 個）、腸球菌（10 3 ～10 9 個）、乳酸菌（最大10 10 個）です^。さらに^、ブドウ球菌^、連鎖^球菌、^{クロストリジウム}、^{クレブシエラ}、プロテウス、酵母様真菌、原生動物なども、少量かつ低頻度で検出されます。

通常、健康な人の便の細菌学的検査では、大腸菌の総量（3億～4億個/g）だけでなく、酵素活性の弱い大腸菌（最大10%）、乳糖陰性腸内細菌（最大5%）、微生物総量中の球菌（最大25%）、ビフィズス菌（10～7個以上^）の含有量にも注目します。腸内細菌科の病原性微生物、溶血性大腸菌、溶血性ブドウ球菌、プロテウス菌、カンジダ菌などの細菌は、健康な人の便には存在しないはずです。

共生関係にある正常微生物叢は、微生物の生命活動に不可欠な多くの機能を果たします。微生物拮抗作用に基づく、腸内感染を引き起こす細菌に対する非特異的防御、抗体産生への関与、微生物によるビタミン合成機能（特にビタミンC、K、B1、B2、B6、B12、PP、葉酸、パントテン酸）などです。さらに、腸内に生息する微生物は、セルロースを分解し、タンパク質、脂肪、高分子炭水化物の酵素分解に関与し、酸性環境を作り出すことでカルシウム、鉄、ビタミンDの吸収を促進し、大腸での胆汁酸の代謝とステルコビリン、コプロステロール、デオキシコール酸の生成に関与し、エンテロキナーゼとアルカリホスファターゼを不活性化します。タンパク質分解産物（フェノール、インドール、スカトール）の形成に関与し、腸の蠕動運動を正常化します。正常な細菌叢は、マクロファージ-組織球系の「成熟」を促進し、腸粘膜の構造と吸収能力に影響を与えます。

腸内微生物叢は、様々な病理学的プロセスや外因性因子の影響を受けて変化する可能性があり、これは、異なる種類の微生物間の正常な比率と、腸内の様々な部位におけるそれらの分布の乱れとして現れます。変化したディスバイオティックな微生物叢の出現は、ディスバクテリオシスと呼ばれる状態の特徴です。顕著なディスバクテリオシスでは、小腸内の微生物数が増加し、大腸菌、クレブシエラ菌、乳酸菌、カンピロバクター、腸球菌属の細菌が優勢になります。大腸と糞便では、ビフィズス菌の数が減少または完全に消失し、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、酵母菌、クレブシエラ菌、プロテウス菌の数が増加します。

細菌異常症は、ほとんどの場合、微生物の総数の減少として現れますが、時には正常な微生物叢の個々の種が完全に消失し、同時に通常は微量に存在する種が優勢になることもあります。この優勢状態は長期にわたる場合もあれば、周期的に発生する場合もあります。自然界の集団の代表者間の拮抗関係は、細菌異常症の発症において重要な役割を果たします。個々の微生物の数の一時的な小さな変動は、介入なしに独立して排除されます。微生物集団のいくつかの代表者の繁殖率が上昇したり、他の微生物の増殖を抑制する特定の物質が蓄積したりする状況は、微生物叢の構成と様々な微生物の量的比率を大きく変化させ、つまり細菌異常症を引き起こします。

さまざまな病気において、小腸には腸の末端部の微生物が生息し、小腸内の微生物叢の性質は、大腸の「微生物の風景」に似ています。

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症状 腸内細菌異常症

多くの患者において、腸内細菌叢異常症は潜在的に発生し、便の細菌学的検査によって検出されます。臨床的に発現する腸内細菌叢異常症は、以下の症状を特徴とします。

• 下痢 - 軟便が4～6回以上続くことがあります。便の粘稠度が悪く、未消化の食物片が便中に混入する場合もあります。下痢は腸内細菌異常症の必ずしも起こる症状ではありません。多くの患者は下痢を示さず、便の状態が不安定なだけの場合もあります。
• 鼓腸は腸内細菌異常症のかなり恒常的な症状です。
• 腹痛は不安定で、性質が不確かで、通常は中程度の強さです。
• 吸収不良症候群は、長期にわたる重度の細菌異常により発症します。
• 膨満感、回腸末端部の触診時にゴロゴロという音、また稀に盲腸の触診時にもゴロゴロという音が聞こえる。

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ステージ

細菌異常症の程度は分類によって判断できます。

• 第1度（潜在性、代償性）は、好気性菌叢における軽度の変化（大腸菌群の増加または減少）を特徴とします。ビフィズス菌叢および乳酸菌叢には変化がありません。通常、腸管機能障害は認められません。
• 2 度 (代償不全型) -ビフィズス菌の含有量のわずかな減少を背景に、大腸菌の量的および質的変化と、日和見細菌、シュードモナス菌、カンジダ菌のグループの個体数レベルの増加が検出されます。
• ステージ3 - ビフィズス菌叢の著しい減少、乳酸菌叢の減少、および大腸菌数の急激な変化が同時に起こります。ビフィズス菌叢の減少に伴い、腸内細菌叢の構成が乱れ、日和見微生物の攻撃性が発現しやすい条件が整います。通常、ステージ3の腸内細菌叢異常症では、腸機能障害が起こります。
• 第4度 - ビフィズス菌叢の欠如、乳酸菌叢の量の大幅な減少、大腸菌含有量の変化（減少または増加）、健康な人にとって必須、任意、および非特徴的なタイプの日和見微生物の共生における数の増加。腸内微生物叢の正常な構成比が崩れ、その結果、その保護機能とビタミン合成機能が低下し、酵素プロセスが変化し、日和見微生物の望ましくない代謝産物のレベルが増加します。これは、胃腸管の機能不全に加えて、体の全体的および局所的な抵抗力が低下し、日和見微生物の病原性効果が現れるため、腸壁の破壊的な変化、菌血症、敗血症につながる可能性があります。

一部の著者は、腸内細菌異常症を優勢な病原体の種類に応じて分類しています。

1. ブドウ球菌;
2. クレブシエラ;
3. プロテウス;
4. バクテロイド;
5. クロストリジウム（Cl. difficile）
6. カンジダ症;
7. 混合。

潜在性および亜代償性の細菌異常症は、軽度および中等度の赤痢、サルモネラ症、赤痢後大腸炎によく見られます。非代償性の細菌異常症は、消化管病理に関連する重度かつ遷延性の急性腸感染症、ならびに非特異的潰瘍性大腸炎や原虫性大腸炎において観察されます。

細菌異常症の段階は、以下の分類を使用して判定できます。

• ステージ I – ビフィズス菌および/または乳酸菌の数の減少または除去。
• ステージ II - 大腸菌叢の大幅な増加とそれに続く優位性、またはその急激な減少、非定型および酵素的に欠陥のある大腸菌。
• ステージ III - 日和見微生物叢の関連の力価が高い。
• ステージ IV - プロテウス属または緑膿菌属の細菌が高力価で優勢になります。

AFビリビン（1967）による細菌異常症の分類は注目に値する。

腸内細菌叢異常症は通常、局所的な病態です。しかし、場合によっては、腸内細菌叢異常症が全身性に広がることもあります。全身性の場合は、細菌血症を特徴とし、敗血症や敗血症性蕁麻疹を発症することがあります。

腸内細菌異常症は、潜在性（非臨床的）、局所性（局所的）、および広範囲（一般化）の形態（段階）で発生する可能性があります。潜在性では、腸内の共生菌の正常な構成の変化は、目に見える病理学的プロセスの出現にはつながりません。局所型の細菌異常症では、あらゆる臓器、特に腸で炎症プロセスが発生します。最後に、広範囲型の細菌異常症では、細菌血症、感染の一般化を伴う可能性があり、体全体の抵抗力が著しく低下するため、実質臓器を含む多くの臓器が影響を受け、中毒が増加し、敗血症が発生することがよくあります。代償の程度に応じて、代償型（多くの場合、潜在的に発生）、亜代償型（通常は局所的）、および非代償型（一般化）が区別されます。

宿主生物において、微生物は腸管腔内、上皮表面、陰窩に存在します。動物実験で示されたように、微生物はまず腸管上皮細胞の表面に「付着」（接着）します。接着後、微生物細胞の増殖とエンテロトキシンの放出が観察され、これが水電解質代謝の障害、下痢の出現、そして動物の脱水症状と死を引き起こします。微生物、特に大腸菌の「付着」は、それらが産生する特異的な接着因子によって促進されます。これらの接着因子には、K抗原やタンパク質または多糖類からなる莢膜抗原などがあり、微生物に粘膜表面への選択的な付着能力を与えます。細菌細胞が産生するエンドトキシンの作用による過剰な体液分泌は、小腸における病理学的プロセスの兆候であるだけでなく、腸内から微生物を排出する防御機構としても考えられています。ティリー・ベラループを用いた研究で示されているように、特異的な抗体と白血球が体の免疫反応に関与しています。

腸内細菌異常症では、病原性微生物や腐敗性微生物に対する正常な腸内細菌叢の拮抗機能により、ビタミン形成機能や酵素機能が阻害され、抵抗力の低下により体の全体的な状態に影響を及ぼさざるを得ません。

消化管の正常な機能活動に影響を及ぼすことで、変化した微生物叢は小腸で吸収される毒性物質の形成につながります。ヒトの大腸癌の発症における腸内細菌の特定の役割は証明されており、さまざまな細菌代謝物の関与は不明瞭です。したがって、アミノ酸代謝物は発癌にほとんど関与していませんが、このプロセスで核脱水素酵素と7-デヒドロキシラーゼによって生成される胆汁酸代謝物の役割は非常に重要です。さまざまな大陸のさまざまな人口グループの糞便中の胆汁酸濃度は大腸癌のリスクと相関していることが確立されており、大腸癌のリスクが高いグループのほとんどの人は、核脱水素酵素（β-ヒドロキシステロイド-4,5-デヒドロゲナーゼ）を産生する能力を持つクロストリジウムを腸内に持っています。リスクの低いグループでは、それらはほとんど検出されません。クロストリジウムは、対照群と比較して大腸がん患者の糞便中に多く発見されています。

衰弱し、疲れ果て、病気の子供、特に何らかの病気にかかったことがある子供では、ヒトや動物の腸内に常在する日和見微生物叢（例えば、大腸菌属の代表）が激しく繁殖し、感染プロセスや敗血症の発生につながる可能性があります。 多くの場合、細菌異常症では、広く使用されている抗菌薬に耐性のある微生物が優勢であり、密接に関連する集団に広がる可能性があります。 同様の条件により、球菌叢、腐敗性微生物（プロテウス属など）、真菌（通常はカンジダ型）、シュードモナス菌が優勢に広がり、術後合併症の発生を引き起こすことがよくあります。 最も一般的な細菌異常症は、真菌、ブドウ球菌、プロテウス、シュードモナスであり、大腸菌および示された微生物のさまざまな集団によって引き起こされます。

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診断 腸内細菌異常症

検査データ

1. 糞便の微生物学的検査 - 大腸菌、ビフィズス菌、乳酸菌の総数の減少が確認され、病原性微生物叢が出現します。
2. コプロサイトグラム - 大量の未消化繊維、細胞内デンプン、脂肪便（石鹸、脂肪酸、まれに中性脂肪）が検出されます。
3. 糞便の生化学分析 - 細菌異常により、アルカリホスファターゼが現れ、エンテロキナーゼのレベルが上昇します。
4. 水素呼気試験陽性 - 小腸での細菌の過剰増殖により、ラクツロース負荷後の呼気中の水素含有量が急激に増加します。
5. 小腸吸引液の細菌叢培養 - 腸内細菌叢異常症は、1mlあたり1010個以上の微生物が検出されることを特徴とします。特に、偏性嫌気性菌（クロストリジウムおよびバクテロイデス）、通性嫌気性菌、または腸内細菌が存在する場合、腸内細菌叢異常症の診断が有力となります。
6. 小腸生検の検査では、絨毛の平坦化と粘膜固有層の白血球浸潤が明らかになりました。

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処理 腸内細菌異常症

腸内細菌叢異常症の治療は包括的であるべきであり、基礎疾患への影響と体の抵抗力の増強に加え、腸内細菌叢の変化の性質に応じて薬剤の投与が行われます。病原性微生物または日和見微生物が検出された場合は、抗菌薬を用いた治療コースが実施されます。

アンピシリンとカルベニシリンは、プロテウス群および緑膿菌のいくつかの菌株に選択的な効果を示します。近年、抗生物質の相乗効果を持つ薬剤が併用されています。例えば、ブドウ球菌性細菌異常症においては、アミノグリコシド系薬剤（カナマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、モノマイシン）とアンピシリンの併用が特に効果的です。緑膿菌が存在する場合は、ゲンタマイシン硫酸塩とカルベニシリン二ナトリウム塩の併用が効果的です。ポリミキシン、緑膿菌バクテリオファージは有効です。テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシンは、嫌気性菌叢および好気性菌叢に作用します。

ニトロフラン誘導体、スルホンアミド、およびトリメトプリム（ビセプトール）との配合をベースとした製剤は、抗生物質との併用または単独で使用できます。スルホンアミド製剤は吸収性が高く、必要な濃度で長期間体内に留まり、腸管および呼吸器系の正常な微生物叢を抑制しないことが確立されています。

カンジダ性細菌異常症の治療には、ニスタチン、レボリンなどの殺菌性抗生物質が使用され、重症の場合はアムホグルカミン、デカミン、アムホテリシン B が使用されます。

プロテウス菌による腸内細菌異常症には、ニトロフラン系薬剤（フラクリリン、フラゾリン、フラゾリドン）に加え、コリプロテウス・バクテリオファージ、8-オキシキノリン誘導体（5-NOC、エンテロセプトール）、ナリジクス酸（ネグラム）が推奨されます。ネグラムは、プロテウス属細菌、ブドウ球菌、乳糖陰性大腸菌、酵母様真菌などの微生物群集によって引き起こされる重篤かつ難治性の腸内細菌異常症にも非常に有効です。

かつて、メキサホルムとメキサザは腸内細菌叢の正常化を目的として処方され、腸内細菌叢異常を伴う慢性腸炎や大腸炎に効果がありました。しかし、近年、これらの薬剤は、長期間の過度の使用や無秩序な使用に起因する副作用がしばしば認められ、その生産と使用は急激に減少しています。

現在、抗生物質やその他の抗菌剤を服用した後、腸内細菌叢異常症の治療に、コリバクテリン、ビフィズムバクテリン、ビフィコール、ラクトバクテリンが適応となります。これらは、ヒトの正常な腸内細菌叢の代表から抽出され、様々な腸疾患における腸内細菌叢異常症の治療に効果的に使用されている薬剤です。腸内細菌叢異常症が正常な腸内細菌叢の代表の消失または減少のみによって現れる場合、これらの薬剤すべて、またはいずれか1つを、抗菌療法の予備コースなしで推奨することができます。

これらの製剤は、腸内細菌（病原性細菌および日和見細菌）に対する拮抗作用を示すことが確認されています。そのため、腸内にブドウ球菌、真菌、その他の外来細菌が少量存在する場合、十分な正常微生物叢を含む細菌製剤のみで十分な場合もあります。

腸内細菌異常症に消化器疾患が伴う場合は、酵素製剤（フェスタル、パンジノルムなど）の使用が推奨されます。腸内細菌異常症が抗菌薬（主に抗生物質）の過剰使用、不十分な使用、または制御不能な使用によって引き起こされた場合は、使用中止後に脱感作療法、解毒療法、および刺激療法を実施します。抗ヒスタミン薬、ホルモン剤、カルシウム剤、ペントキシル、メチルウラシル、ビタミン剤、輸血、ガンマグロブリン、ワクチン、アナトキシン、バクテリオファージ、リゾチーム、特異的抗ブドウ球菌血清および抗緑膿菌血清、ユーバイオティクス、および細菌製剤が処方されます。

敗血症を伴う非代償性細菌異常症の場合、レバミゾール、タクチビン、抗ブドウ球菌血漿、抗ブドウ球菌免疫グロブリン、輸血、赤血球塊、タンパク質、血液凝固、レオポリグルシン、電解質溶液、およびビタミンが適応となります。

防止

腸内細菌叢異常症の予防の基本は、衛生規則の遵守、特に虚弱な患者への適切な栄養補給、全身の強化策、そして厳密な適応症にのみ抗菌薬を処方することです。抗生物質は、腸の機能状態と腸内細菌叢に有益な効果をもたらすビタミン（チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ビタミンK、アスコルビン酸、ニコチン酸）と併用する必要があります。また、腸内細菌叢異常症の発生を予防する酵素製剤と併用する必要があります。

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