クローン病

クローン病は、消化管の慢性全壁炎症性疾患であり、典型的には回腸遠位部および結腸を侵しますが、消化管のどのレベルでも発症する可能性があります。症状には下痢と腹痛などがあります。膿瘍、内瘻および外瘻、腸閉塞が発生することもあります。

クローン病 - 腸の病理

この疾患は消化管のどの部位にも局在する可能性があるため、病型を区別するための明確な分類法が存在します。例えば、回結腸炎では、主に回腸と結腸が侵されます。胃十二指腸炎では、胃と十二指腸が侵されます。回腸炎では回腸が侵されます。空回腸炎では、小腸と回腸が損傷を受けます。結腸クローン病では、消化管の他の部位は侵されません。

腸管外症状、特に関節炎が現れることがあります。クローン病の診断は、大腸内視鏡検査とバリウム造影検査によって行われます。治療は、5-ASA、グルココルチコイド、免疫調節薬、抗サイトカイン薬、抗生物質、そして多くの場合は手術で構成されます。

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ICD-10コード

ICDはクローン病を、原因不明の消化管炎症と定義しています。この炎症は、個々の分節の損傷、再発性の経過、潰瘍形成を特徴とし、場合によっては合併症を伴うこともあります。この疾患は、小腸と大腸の両方またはそれぞれに影響を及ぼす可能性があります。発症率は10万人あたり約25人です。この場合、大腸と小腸の両方が影響を受ける混合型が最も一般的です。この疾患の発症の危険因子には、遺伝的素因、慢性腸疾患などがあります。肉眼的検査では潰瘍と肉芽腫性増殖が区別され、顕微鏡的検査では損傷部位の浮腫と粘膜下膜のリンパ濾胞の増殖が明らかになります。疾患の進行段階：

• 急性期。急性の下痢、疲労感、右腹部の痛みが特徴です。
• 亜急性期。潰瘍性病変の増加、肉芽腫の出現、腸狭窄の発症を特徴とする。疼痛症候群は痙攣性である。
• 慢性期。病気のさらなる進行と合併症の発生が特徴です。

クローン病の原因

クローン病の原因は現時点では完全に解明されていません。この病気は遺伝性である可能性や、感染症や免疫学的因子によって引き起こされる可能性も示唆されています。

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クローン病はどのように発症するのでしょうか?

クローン病は、陰窩の炎症と膿瘍形成から始まり、小さな局所性アフタ様潰瘍へと進行します。これらの粘膜病変は、粘膜浮腫を先行させながら、深い縦方向および横方向の潰瘍へと進行し、特徴的な「敷石状」腸変化を形成します。

腸壁全体にわたる炎症の広がりは、リンパ浮腫、腸壁および腸間膜の肥厚につながります。腸間膜脂肪組織は通常、腸の漿膜表面まで広がります。腸間膜リンパ節はしばしば腫大します。広範囲の炎症は、筋層の肥大、線維化、狭窄の形成につながる可能性があり、腸閉塞を引き起こす可能性があります。膿瘍形成、および他の腸ループ、膀胱、または腸腰筋を含む隣接構造との瘻孔形成が特徴的で、前腹壁または側腹壁に開口することもあります。この過程における腹腔内の活動とは無関係に、肛囲瘻および膿瘍が症例の1/4～1/3に発生し、これらの合併症は多くの場合、最も好ましくない側面です。

非乾酪性肉芽腫は、リンパ節、腹膜、肝臓に発生し、腸壁の全層に影響を及ぼす可能性があります。肉芽腫の検出はクローン病の診断的所見ですが、患者の50%では肉芽腫の存在が特徴的ではありません。肉芽腫の存在は、臨床経過と関連がない可能性が高いです。

腸の病変部は正常な腸（「サイレントゾーン」）と明確に区別されるため、局所性腸炎と呼ばれます。クローン病は、約35%の症例で回腸のみを侵します（回腸炎）。45%の症例では回腸と結腸が侵され（回結腸炎）、結腸の右側腹に主な損傷が見られます。約20%の症例では結腸のみが侵されます（肉芽腫性大腸炎）。また、潰瘍性大腸炎（UC）とは異なり、ほとんどの場合、直腸は必ずしも侵されません。小腸全体が侵される場合もあります（空回腸炎）。ごくまれに、胃、十二指腸、または食道が侵されることもあります。外科的介入がない場合、通常、初期診断時に病変が関与していなかった小腸の領域に病気が広がることはありません。

小腸の病変部では、がんを発症するリスクが高まります。結腸に病変がある患者は、病変の範囲と期間に応じて、潰瘍性大腸炎と同様に、大腸がんを発症する長期的なリスクがあります。

クローン病の原因と病態

クローン病の症状

クローン病は、初期症状として、腹痛を伴う慢性の下痢、発熱、食欲不振、体重減少を特徴とする。腹部は圧痛があり、触診で腫瘤または圧痛を感じることがある。大腸病変が単独で発生した場合を除いて、重大な直腸出血はまれであり、潰瘍性大腸炎でも発生することがある。一部の患者では、急性虫垂炎や腸閉塞に類似した急性腹症を呈する。患者の約3分の1に肛囲病変（特に裂肛）がみられ、これが主な症状、または訴えの原因となることもある。小児では、腸管外症状が胃腸症状よりも優勢であることが多く、関節炎、原因不明の発熱、貧血、または成長遅延が主な症状で、腹痛や下痢がないこともある。

クローン病が再発すると、症状は変化します。主な症状は疼痛で、通常の再発と同様に起こります。重度の増悪または膿瘍形成を呈する患者は、触診時の圧痛、保護的緊張、腹膜症状、全身中毒の徴候を経験します。腸狭窄部位は、特徴的な疝痛、腹部膨満、便秘、嘔吐を伴う腸閉塞を引き起こす可能性があります。過去の手術後の癒着も腸閉塞を引き起こす可能性があり、腸閉塞は急性期に発症しますが、増悪期には閉塞に特徴的な発熱、疼痛、倦怠感は認められません。膀胱腸瘻の形成は、尿中に気泡（肺尿）を生じる可能性があります。腹腔への自由穿孔はまれです。

慢性クローン病は、発熱、体重減少、衰弱、腸管外症状など、さまざまな全身症状を引き起こします。

クローン病は、ウィーン分類に基づいて3つの主要な病型に分類されます。(1) 炎症性病型で、数年間の病状進行後、通常は(2) 狭窄性または閉塞性病型、(3) 穿孔性または瘻孔性病型のいずれかとなります。これらの異なる臨床病型によって、治療法も異なります。いくつかの遺伝子研究は、この分類の分子論的根拠を示唆しています。

クローン病と妊娠

クローン病と妊娠に対する見解は、専門医によって様々です。中には、妊娠期間中に病気が悪化した場合を除き、クローン病は妊娠経過、出産過程、胎児に大きな影響を与えないと主張する専門家もいます。しかし、多くの専門医は、妊娠は病気の進行に悪影響を与える可能性があると考えています。子宮が肥大することで腸管が圧迫され、内因性コルチゾールのレベルが上昇し、出産後に急速に低下するためです。病気の予後は、妊娠が寛解期か増悪期かによっても異なります。病気に合併症がない場合、通常は妊娠経過に影響を与えません。重症の場合、クローン病は流産のリスクを引き起こす可能性があり、出産時に胎児の生命を脅かすこともあります。出産時の合併症は、妊娠中に病気が発症または悪化した場合に最も多く発生します。妊娠中のクローン病の増悪は、臨床像がほとんど変化しないため、発見が困難です。腸閉塞、腸狭窄、瘻孔形成などの合併症は、病状の寛解期であっても妊娠経過に悪影響を及ぼします。症状が持続的に軽快している場合は、クローン病を患っていても妊娠は可能ですが、増悪した場合は妊娠は禁忌となります。

クローン病の症状

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クローン病と潰瘍性大腸炎

クローン病と潰瘍性大腸炎は、遺伝的素因に加え、感染性病原体が消化管に与える影響にも関連していると考えられています。これらの疾患の主な違いは、潰瘍性大腸炎では通常、大腸のみが影響を受けやすいのに対し、クローン病では消化管の様々な部分が影響を受けることです。潰瘍性大腸炎の病変は通常、大腸の一部に集中していますが、クローン病では、病変が消化管の複数の領域に及ぶことがあります。クローン病と潰瘍性大腸炎の症状は非常に類似しており、必ずしも正確に区別できるとは限りません。通常、これらの2つの疾患を鑑別するためには、生検が行われます。これらの病態に共通する兆候は、下痢、発熱、腹痛、食欲不振または食欲不振、体重減少、全身倦怠感です。吐き気や嘔吐、関節痛が現れることもあります。同様の症状は消化管の他の病状でも見られる可能性があるため、正しい診断を確立するには適切な診断が極めて重要であることに留意する必要があります。

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クローン病はなぜ危険なのでしょうか?

治療を遅らせず、速やかに専門医の助けを求めるために、患者はクローン病がなぜ危険なのかを知る必要があります。

1. 病気が進行するにつれて、影響を受ける腸管部分の数が増加します。
2. 外科的介入の結果としての病気の再発（近位腸の病変）。
3. 直腸および消化管の他の部分に瘻孔が形成される。
4. 腸管外病変（紅斑、膿皮症、上強膜炎、ぶどう膜炎、強直性脊椎炎）の発症。
5. 腸閉塞。
6. 腺癌を発症するリスク。
7. 結腸穿孔、腸出血の発生。
8. 結腸の拡張。
9. 小腸での栄養素の吸収が不十分。

クローン病の診断

炎症や閉塞の症状がある患者、明らかな消化管症状がないのに肛門周囲膿瘍がある患者、原因不明の関節炎、結節性紅斑、発熱、貧血、または（小児の場合）発育不良がある患者では、クローン病が疑われます。家族歴がある場合もクローン病の疑いが高まります。クローン病と似た症状や徴候（例：腹痛、下痢）は、他の消化管疾患によって起こる可能性があります。クローン病は潰瘍性大腸炎と鑑別されており、クローン病が大腸に限局する症例の20％では診断が困難な場合があります。しかし、これらの疾患の治療は似ているため、この区別は外科的治療または経験的治療の適応を検討する場合にのみ重要です。

急性腹症（新規発症または再発）の症状がある患者には、腹部前後および側面X線検査と腹部CT検査が必要です。これらの検査により、閉塞やその他の急性腹症の原因（例：虫垂炎）を特定することができます。超音波検査は、下腹部痛および骨盤痛のある女性の婦人科病理をより適切に評価するのに役立ちます。

初期症状が急性でない場合は、CT検査よりも、回腸末端部を標的としたX線撮影を含む上部消化管および小腸の検査が望ましい。消化管検査で著明な狭窄（「string sign」を呈する）または腸管ループの分離が認められれば診断が確定する。これらの所見が曖昧な場合は、腸管洗浄液またはカプセル小腸内視鏡検査によって表在性アフタ性潰瘍および線状潰瘍が明らかになることがある。結腸症状（例：下痢）が優勢な場合は、バリウム注腸造影が用いられることがある。注腸造影では、弁閉鎖不全、結節形成、硬直、壁肥厚、および内腔狭小化を伴う回腸末端部へのバリウム逆流が認められることがある。同様のX線所見は、盲腸癌、回腸カルチノイド、リンパ肉腫、全身性血管炎、放射線腸炎、回盲部結核、およびアメーバ性肉芽腫でも認められる。

非典型的な症例（例：下痢が主体で、痛みがほとんどない場合）では、クローン病は潰瘍性大腸炎の疑いと同様に、大腸内視鏡検査（生検、腸内細菌叢の病理検査、可能であれば回腸末端の画像検査を含む）によって診断されます。上部消化管内視鏡検査では、上部消化管症状がない場合でも、胃や十二指腸の病変が明らかになることがあります。

貧血、低アルブミン血症、電解質異常を診断するために、臨床検査を実施する必要があります。肝機能検査を実施する必要があります。アルカリホスファターゼおよびγ-グルタミルトランスペプチダーゼ値の上昇は、原発性硬化性胆管炎の可能性を示唆します。白血球増多または急性期反応物質（例：赤沈、CRP）の上昇は非特異的ですが、定期的なモニタリングによって疾患活動性をモニタリングすることができます。

核周性抗好中球細胞質抗体は、潰瘍性大腸炎患者の60～70%に認められるのに対し、クローン病患者ではわずか5～20%に認められます。クローン病は、抗好中球サッカロミセス・セレビシエ抗体の存在を特徴とします。しかし、これらの検査では、これら2つの疾患を確実に鑑別することはできません。「非定型大腸炎」の症例ではある程度の有用性がありますが、日常的な診断には推奨されません。

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クローン病の診断アルゴリズム

クローン病は、消化管の状態を評価するX線検査と内視鏡検査によって診断されます。便の分析では、白血球の有無を確認します。便中の白血球の存在は、腸壁の炎症過程を示唆します。この病気が軟便を引き起こす場合は、感染性病原体、蠕虫卵、クロストリジウムの存在について検査します。クローン病の診断には、造影剤（タンニンを含む硫酸バリウム水溶液）を注入した大腸のX線撮影であるイリゴスコピー法が用いられます。検査の2～3日前に特別な食事療法が推奨され、前日にはヒマシ油（約30グラム）を経口摂取することが推奨されます。夕方には浣腸が行われ、検査終了まで絶食となります。バリウム通路のX線検査は、大腸の排泄能力と他の臓器との相互作用を評価するために行われます。経鼻胃管を用いてバリウムを小腸に注入することで、小腸を検査します。X線撮影後、シンチグラフィーを実施し、炎症性プロセスと非炎症性プロセスを鑑別します。この検査法は、放射性同位元素で標識された食物を摂取し、特殊な機器を用いて消化管内での移動過程をモニタリングすることで、消化管の活動を検査します。総合診断の一環として、血液検査、便検査、免疫学的検査も実施されます。

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クローン病の検査

クローン病の血液検査では、赤血球沈降速度の上昇、水塩バランスの乱れ、血漿タンパク質濃度の低下、葉酸、ビタミンB12、ビタミンDの欠乏が認められます。腸鏡検査では、脂肪酸と塩分の濃度上昇、便中の多量の未消化デンプン、そして便中の窒素濃度上昇が明らかになります。線維胃鏡検査では、上部消化管の病変部位が明らかになります。直腸S状結腸鏡検査では、直腸の病変が明らかになります。病気の初期段階では、内視鏡検査でアフタ性のびらん性病変が認められ、腸壁には膿を含んだ粘液が付着しています。

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X線

クローン病の診断において、X線検査は炎症部位を正確に特定するために非常に重要です。特に小腸の検査では、X線検査が唯一の検査方法であるため、特に重要です。検査開始前に、患者はバリウムを含む液体を経口投与します。この液体は直腸から投与することもできます（バリウム注腸）。X線画像では、液体は白色で識別され、潰瘍や腸狭窄などを確認することができます。この検査が効果がない場合、他の種類のX線検査が追加で処方されます。

大腸内視鏡検査

クローン病の診断において、大腸内視鏡検査は非常に重要です。クローン病の大腸内視鏡検査は、大腸の状態を最も包括的に把握することを可能にします。潰瘍形成、炎症、出血の有無を特定するのに役立ちます。大腸をプローブで検査することで、盲腸から直腸まで、大腸全体を検査することができます。通常、この検査は事前の麻酔なしで行われます。肛門に激しい痛みがある場合、または小腸の機能を妨げる重篤な病変がある場合、腹腔内に癒着が生じている場合は、局所麻酔が行われます。検査は臥位で行われ、専用の器具（大腸内視鏡）が肛門から直腸に挿入されます。大腸内視鏡検査の2日前には低残渣食が与えられ、検査前日と当日は液体（ブロス、お茶）のみの食事となります。検査の前日にヒマシ油を摂取することも推奨されます。大さじ2杯のヒマシ油をコップ半分ほどのケフィアに溶かし、経口摂取することで、結腸を完全に洗浄するのに役立ちます。検査前の朝には、腸が完全に洗浄され、水分が排出されるまで、さらに1～2回浣腸を行います。

クローン病の診断

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クローン病を治療するには？

クローン病の原因が正確に解明されていないため、現在のところ明確な治療法はありません。そのため、この病状の発症に対する主な治療は、炎症を軽減し、患者の状態を安定させ、合併症を予防することです。この病気は、消化器内科医と肛門科医によって治療されます。膿瘍が発生した場合や、保存的治療法が効果を発揮しない場合など、患者の生命に差し迫った危険がある場合には、手術が処方されます。クローン病の保存的療法では、主に表4Bのような食事療法が処方されます。これは、消化管の炎症や発酵プロセスを軽減し、胃液分泌と胆汁分泌を減少させるのに役立ちます。様々な食事療法は、痛みを最小限に抑え、消化器系の機能を改善することを目的としています。薬物療法は、炎症や病気の症状を緩和し、体の防御力を強化することを目的としています。スルファサラジンという薬は、病気の急性期には1～2グラムを1日4回食前に服用します。緩和期には、投与量を徐々に500ミリグラムに減らします。メサラジンという薬は、2～3ヶ月間、1日3回400～800mgを経口摂取します。治療中は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、腸壁のびらん性および潰瘍性形成を引き起こすサイトカインを阻害する免疫抑制剤を短期的に使用することも可能です。化膿性形成の出現に対する抗菌療法として、メトロニダゾールとシプロフロキサシンが使用されます。病気の症状に応じて、患者には下痢止め薬や便秘薬、麻酔薬、止血薬、ビタミンおよびミネラル複合体が処方される場合があります。

対症療法

けいれんや下痢は、ロペラミド2～4mgを1日4回まで（できれば食前に）経口投与することで緩和される場合があります。このような対症療法は、潰瘍性大腸炎のように中毒性巨大結腸症に進行する可能性のある重度の急性大腸炎を除き、安全です。親水性粘液剤（例：メチルセルロース製剤またはサイリウム製剤）は、便の硬さを改善することで、直腸および肛門の炎症を防ぐのに役立つ場合があります。狭窄性大腸疾患または炎症が活発な大腸疾患では、粗い食物は避けるべきです。

軽症の治療

このカテゴリーには、経口薬の候補であり、毒性、圧痛、腹部腫瘤、または閉塞の兆候がない外来患者が含まれます。5-アミノサリチル酸（5-ASA、メサラミン）は第一選択薬として一般的に使用されていますが、小腸疾患に対する有効性は限られています。ペンタサは近位回腸疾患に最も効果的な製剤であり、アサコールは遠位回腸疾患に有効です。大腸炎に対するこれらの製剤はほぼ同等ですが、用量依存的な有効性においてスルファサラジンに匹敵する新しい薬剤はありません。

一部の臨床医は抗生物質を第一選択治療とみなしており、5-ASA療法が4週間継続しても効果がない患者に抗生物質が使用されることがあります。ただし、その使用はあくまでも経験的なものです。これらの薬剤による治療は、いずれも8～16週間継続することができます。

治療が効果的であっても、クローン病の患者には維持療法が必要です。

重症の場合の治療

膿瘍はないが、持続的な疼痛、触診時の圧痛、発熱、嘔吐がみられる患者、または軽症で治療が無効の場合、疾患の重症度と嘔吐頻度に応じて、経口または非経口でグルココルチコイドが適応となる。経口プレドニゾロンは経口ブデソニドよりも迅速かつ効果的に作用するが、後者の方が副作用はやや少ない。グルココルチコイドが無効、または用量を減量できない患者には、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、あるいはメトトレキサートを処方する必要がある。インフリキシマブはグルココルチコイドに次ぐ第二選択薬と考える研究者もいるが、活動性感染症には禁忌である。

癒着による閉塞は、まず経鼻胃管吸引、静脈内輸液、そして場合によっては経腸栄養法で治療します。閉塞の原因となったクローン病は合併症を伴わない場合は数日以内に治癒しますが、速やかに治癒しない場合は、閉塞の合併症またはその他の病因が示唆されるため、直ちに外科的治療が必要となります。

病気の急激な経過または膿瘍の形成

中毒症状、高熱、持続的な嘔吐、腹膜症状、疼痛、および腹腔内に触知可能な腫瘤を呈する患者は、入院して静脈内輸液と抗菌療法を行う必要があります。膿瘍は経皮穿刺または手術により排膿する必要があります。静脈内グルココルチコイドは、感染が除外または抑制されている場合にのみ投与する必要があります。グルココルチコイドが5～7日以内に効果を発揮しない場合は、外科的治療が適応となります。

瘻孔

瘻孔の治療は、主にメトロニダゾールとシプロフロキサシンで行います。3～4週間以内に治療が奏効しない場合は、より迅速な反応を得るために、免疫調節薬（免疫抑制薬、例：アザチオプリン、6-メルカプトプリン）を、インフリキシマブの併用または単独投与で行います。シクロスポリンは代替療法として用いられますが、治療後に再発することがよくあります。重症で治療抵抗性の肛囲瘻管は、一時的な人工肛門造設術の適応となる場合がありますが、排泄が再開した後に再発することはほぼ確実です。したがって、腸管分離は主治療ではなく、根治手術の補助として検討すべきです。

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支持療法

5-ASAで寛解に達した患者は、この薬剤による維持療法が必要です。グルココルチコイドまたはインフリキシマブによる急性治療が必要な患者は、通常、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、またはメトトレキサートによる維持療法が必要です。グルココルチコイドは、長期維持療法には安全でも効果的でもありません。インフリキシマブに急性期反応を示したものの、代謝拮抗薬による維持療法が奏効しなかった患者には、寛解期にインフリキシマブ5～10 mg/kgを8週間間隔で反復投与することができます。寛解期のモニタリングは症状と血液検査のみに基づき、罹病7年後はX線検査や大腸内視鏡検査（定期的な年1回の異形成モニタリングを除く）は必要ありません。

外科的治療

最終的に約70%の患者が外科的治療を必要とするものの、手術は常に慎重に行われます。クローン病患者における手術の適応には、再発性腸閉塞が含まれます。罹患腸管の切除により症状は緩和される可能性がありますが、クローン病は明らかに病変のある腸管全体を切除した後でも再発する可能性があるため、治癒にはなりません。吻合部内視鏡検査で判定される再発率は、1年以内で70%以上、3年以内で85%以上です。臨床症状は3年で約25～30%の患者に、5年以内で40～50%の患者に現れます。最終的には、ほぼ50%の症例で再手術が必要となります。しかし、術後早期に6-メルカプトプリン、メトロニダゾール、または場合によっては5-ASAを用いた予防的治療を行うことで、再発率は低下します。適応に応じて外科的介入が行われれば、ほぼすべての患者が生活の質の改善を報告しています。

クローン病の栄養

クローン病では適切な栄養摂取が非常に重要です。この病気では、乳製品や穀物、カフェイン、砂糖、アルコール飲料を控えることが推奨されています。この病気の1日の水分摂取量は約1.5リットルです。クローン病の治療食として、食事表4とそのさまざまなバリエーションが処方されています。病気の急性期には、食事表4が処方され、1日に5～6回食事をし、その後食事表4bに切り替えます。腸の機能を回復させるために、就寝前にグルタミンを摂取することができます（この物質5～10グラムをコップ1杯の水で希釈します）。重度の疲労と持続的な下痢には、経腸栄養が推奨されます。食事表4のおおよそのメニューは次のようになります。

• 小麦のラスク。
• 低脂肪のスープ。
• 米またはパール大麦を水で溶いたスープ。
• 牛乳を使わずに炊いた水切り粥。
• 蒸し焼きにした牛肉のカツレツ。
• ゆでた赤身魚。
• キセル。
• 濃いお茶。
• ケフィア。
• ブルーベリーまたはチェリー。
• ローズヒップ煎じ液。

食事表4bには、乳製品と豆類のスープを除く低脂肪スープ、ドライビスケット、全粒粉パン、牛肉、子牛肉、蒸し鶏、低脂肪のゆで魚、新鮮なカッテージチーズ、ケフィア、ゆで卵、マッシュしたお粥、ゆでたジャガイモ、ニンジンが含まれています。この表のおおよそのメニューは以下のとおりです。

• 最初の朝食：蒸しオムレツ、セモリナ粉、紅茶
• 2回目の朝食：焼きリンゴ
• 昼食：低脂肪肉のスープ、ゆでニンジン、ゼリー
• 午後のおやつ：ローズヒップティー
• 夕食：低脂肪のゆで魚とマッシュポテト、紅茶またはゼリー

クローン病の治療

クローン病の予後

クローン病は治癒が稀で、再発と寛解を断続的に繰り返すのが特徴です。一部の患者は、頻繁に衰弱させるほどの疼痛を伴う重篤な経過を辿ります。しかし、適切な保存的療法と、必要に応じて外科的治療を行うことで、ほとんどの患者は良好な転帰と適応を得ることができます。疾患関連死亡率は非常に低く、大腸がんや小腸がんを含む消化器がんが、疾患関連死亡の主な原因となっています。