血清セロトニン

成人の血清中のセロトニン濃度の基準値（標準値）は 0.22～2.05 μmol/l（40～80 μg/l）、全血中のセロトニン濃度の基準値（標準値）は 0.28～1.14 μmol/l（50～200 ng/ml）です。

セロトニン（オキシトリプタミン）は、主に血小板に含まれる生体アミンです。体内では常に最大10 mgのセロトニンが循環しています。体内のセロトニン総量の80～95%は、消化管の腸管クロム親和性細胞で合成され、蓄えられています。セロトニンは、トリプトファンから脱炭酸反応によって生成されます。消化管の腸管クロム親和性細胞では、ほとんどのセロトニンが血小板に吸着され、血流に入ります。このアミンは、脳の多くの部分に大量に局在しており、皮膚の肥満細胞に多く存在し、さまざまな内分泌腺を含む多くの内臓に存在します。

セロトニンは血小板凝集とフィブリン分子の重合を引き起こし、血小板減少症においては血栓退縮を正常化させる働きがあります。血管、細気管支、腸管の平滑筋を刺激する作用があります。平滑筋を刺激することでセロトニンは細気管支を狭窄させ、腸管蠕動運動を亢進させます。また、腎血管網を収縮させることで利尿作用を低下させます。セロトニン欠乏は機能性腸閉塞の原因となります。脳内セロトニンは、松果体を含む生殖器系の機能を抑制する作用があります。

セロトニン代謝において最も研究されている経路は、モノアミン酸化酵素による5-ヒドロキシインドール酢酸への変換です。この経路は、人体内のセロトニンの20～52%を代謝します。

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血清中のセロトニン濃度が変化する疾患および状態

セロトニンが上昇

• 腹部癌の転移。
• 甲状腺髄様がん。
• ダンピング症候群。
• 急性腸閉塞。
• 嚢胞性線維症。
• 心筋梗塞。

カルチノイド症候群は、カルチノイドによるセロトニン分泌増加によって引き起こされる稀な疾患です。95%以上の症例で消化管（虫垂：45.9%、回腸：27.9%、直腸：16.7%）に局在しますが、肺や膀胱などに発生することもあります。カルチノイドは、腸陰窩の好銀性細胞から発生します。カルチノイドは、セロトニンに加えて、ヒスタミン、ブラジキニン、その他のアミン、そしてプロスタグランジンを産生します。すべてのカルチノイドは潜在的に悪性であり、腫瘍のサイズが大きくなるにつれて悪性化のリスクが高まります。

カルチノイド症候群では、血中のセロトニン濃度が5～10倍に増加します。健常者では、トリプトファンのわずか1％がセロトニンの合成に使用されますが、カルチノイド患者では最大60％がセロトニンの合成に使用されます。腫瘍におけるセロトニン合成の増加は、ニコチン酸の合成の減少と、ビタミンPP欠乏症（ペラグラ）に特有の症状の発症につながります。悪性カルチノイド患者の尿中には、多数のセロトニン代謝産物（5-ヒドロキシインドール酢酸および5-ヒドロキシインドール酢酸ツール酸）が検出されます。尿中の5-ヒドロキシインドール酢酸の排泄量が785μmol /日を超える場合（正常値は10.5～36.6μmol /日）、予後不良の兆候と見なされます。カルチノイドの根治的外科的切除後、血中セロトニン濃度と尿中への代謝産物の排泄は正常化します。セロトニン代謝産物の排泄が正常化しない場合は、手術が根治的でなかったか、転移が存在していたことを示唆します。血中セロトニン濃度の上昇は、他の消化器疾患でも起こることがあります。

セロトニンが減少する

• ダウン症候群
• 未治療のフェニルケトン尿症

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セロトニンの代謝への影響

ショック状態では、すべての臓器のセロトニン含有量が大幅に増加し、アミンの代謝が阻害され、その代謝物の含有量が増加します。

組織中のセロトニンとヒスタミンの含有量を増加させるメカニズム

機構	原因となる要因
肥満細胞、腸管クロム親和性細胞の脱顆粒；アミンの放出	低分子量（モノアミン、ジアミン、芳香族アミン）、高分子（毒物、毒素、抗原抗体複合体、ペプトン、アナフィラクチン）物質
異化、タンパク質分解、自己分解の激化	変化、グルココルチコイド、甲状腺ホルモンの過剰、タンパク質分解酵素の活性増加、低酸素症
細菌組織ミトコンドリアトリプトファンおよびヒスチジン脱炭酸酵素の活性増加	ミネラルコルチコイド過剰、グルココルチコイド欠乏、アドレナリン過剰、ノルアドレナリン欠乏
ミトコンドリアのモノアミン酸化酵素およびジアミン酸化酵素の活性低下	コルチコステロイドの過剰、生体アミン濃度の上昇（基質阻害）、酸塩基平衡の異常、低酸素症、低体温
倉庫機関からの再分配	皮膚、肺、消化管の微小循環の障害

セロトニンは様々な代謝に影響を及ぼしますが、特に生体エネルギー代謝に大きく影響し、ショック状態においてはこれらのプロセスが著しく阻害されます。セロトニンは炭水化物代謝において、肝臓、心筋、骨格筋のホスホリラーゼ活性の上昇、これらの酵素中のグリコーゲン含量の減少、高血糖、解糖の促進、糖新生の促進、そしてペントースリン酸回路におけるグルコースの酸化といった変化を引き起こします。

セロトニンは血液中の酸素分圧と組織による酸素消費を増加させます。濃度に応じて、心臓と脳のミトコンドリアにおける呼吸と酸化リン酸化を阻害するか、または刺激します。組織内のセロトニン含有量が大幅に（2～20倍）増加すると、酸化プロセスの強度が低下します。ショック状態において生体エネルギープロセスが最も損なわれる多くの臓器（腎臓と肝臓）では、セロトニン含有量が特に大幅に増加します（16～24倍）。脳内のセロトニン含有量の増加は少なく（2～4倍）、脳内のエネルギープロセスは長時間にわたって高レベルを維持します。ショック状態における呼吸鎖システムの個々のリンクの活動に対するセロトニンの影響は、臓器によって異なります。脳内でNADH2の活性を高め、コハク酸脱水素酵素（SDH）の活性を低下させると、肝臓ではSDHとシトクロム酸化酵素の活性を高めます。酵素活性化のメカニズムは、セロトニンがアデニル酸シクラーゼに作用し、ATPからcAMPが形成されることで説明されます。cAMPはセロトニン作用の細胞内メディエーターであると考えられています。組織内のセロトニン含有量は、エネルギー酵素（特にSDHと肝臓ATPase）の活性レベルと相関しています。ショック時のセロトニンによるSDHの活性化は代償的な性質です。しかし、セロトニンが過剰に蓄積すると、この関係の性質が逆転し、SDHの活性が低下します。酸化生成物としてのコハク酸の使用を制限すると、ショック時の腎臓のエネルギー能力が大幅に低下します。ショック状態が進行すると、腎臓内のセロトニン量とLDHの活性との間に関係が現れます。これは、セロトニンの活性化効果がコハク酸の使用（生理的条件下で）から、適応反応であるSDHの阻害による乳酸の消費に切り替わることを示しています。

さらに、セロトニンはプリンヌクレオチドの含有量と代謝にも影響を与え、ミトコンドリアにおけるプリンヌクレオチドの含有量の増加はATPの代謝速度を刺激します。セロトニンはATPと可逆的に解離するミセル複合体を形成します。細胞内のセロトニン含有量の減少は、細胞内のATPレベルの減少と相関しています。

ショック時のセロトニン蓄積は、ある程度ATP含量の変化と関連しています。同時に、タンパク質、脂質、多糖類、二価カチオンなどと結合した細胞内セロトニンの他の形態の存在も否定できません。これらの物質の組織内濃度もショック時に変化します。

セロトニンは細胞内エネルギープロセスにおいて、エネルギー生成だけでなく、ATP加水分解酵素の関与によるエネルギー放出にも関与しています。セロトニンはMg-ATPaseを活性化します。ショック状態における肝臓ミトコンドリアATPaseの活性上昇も、セロトニン濃度の上昇に起因する可能性があります。

このように、ショック状態における体組織へのセロトニンの蓄積は、解糖系およびペントース回路における炭水化物の代謝、呼吸とそれに伴うリン酸化、そして細胞におけるエネルギーの蓄積と利用に積極的な影響を及ぼす可能性があります。セロトニンの作用の分子メカニズムは、膜に沿ったイオンの移動によって媒介されます。

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セロトニンの臓器機能への影響

セロトニンの全身レベルでの作用は、多くの臓器の機能状態に特異的な影響を及ぼすことにあります。ショックレベルに近い量のセロトニンを脳室内に投与したり、β-オキシトリプトファン（血液脳関門を容易に透過し、脳内でセロトニンに変換される）を静脈内に投与したりすると、脳の生体電気活動に位相変化が生じ、皮質、視床下部、中脳網様体における活性化反応の特徴が示されます。脳における同様の変化は、ショックの発達のダイナミクスにおいても確認されており、これは間接的に、ショック時の中枢神経系の機能変化におけるセロトニンの重要な役割を示唆しています。セロトニンは、膜電位の発生と神経インパルスのシナプス伝達の組織化に関与しています。身体が極度の影響に適応する際には、セロトニンニューロンの活性が上昇するため、脳内のセロトニン含有量が増加します。視床下部におけるセロトニン含有量の増加は神経分泌を活性化し、下垂体の機能を高めます。しかし、脳内のセロトニンの著しい蓄積は、脳浮腫の発生に重要な役割を果たしている可能性があります。

セロトニンは心血管系に多面的な影響を及ぼします。多量（10mg以上）を投与すると、様々な実験動物で心停止を引き起こします。セロトニンが心筋に直接作用すると、全身性高血圧および冠動脈性高血圧、そして心筋壊死を伴う重度の循環障害（「セロトニン」梗塞）を引き起こします。この場合、心筋の酸化代謝および炭水化物・リン代謝の変化は、冠循環障害で生じる変化に近似します。ショック時の心電図には、心拍数の増加とその後の低下、期外収縮、心臓の電気軸の左方向への漸進的なシフト、そして心室複合体の変形など、非常に顕著な変化が見られます。これらは冠循環障害の結果である可能性があります。

セロトニンの血圧への影響は、投与速度、投与量、投与方法、および実験動物の種類によって異なります。例えば、ネコ、ウサギ、ラットでは、セロトニンの静脈内投与により、ほとんどの場合、低血圧が起こります。ヒトとイヌでは、一時的な低血圧、続いて高血圧、そしてさらに低血圧という相変化が起こります。頸動脈は、少量のセロトニンに対しても非常に敏感です。セロトニンの昇圧作用と降圧作用は、副交感神経系と頸動脈糸球体を介して、2種類の受容体を介して伝達されると考えられています。ショック状態の循環血液量中の含有量とほぼ一致する量のセロトニンを静脈内投与すると、全身血圧、心拍出量、および末梢血管抵抗が低下します。腸壁および肺組織におけるセロトニン量の減少は、おそらくこのアミンが貯蔵庫から動員されることと関連していると考えられます。セロトニンの呼吸器官への作用は局所的かつ反射的であり、ラットでは細気管支痙攣および呼吸数の増加を引き起こす可能性があります。

腎臓には少量のセロトニンが含まれていますが、その代謝は腎臓虚血中に著しく変化します。大量のセロトニンは、持続的な病的な血管けいれん、虚血、皮質の壊死巣、尿細管装置の荒廃、変性および壊死を引き起こします。このような形態学的所見は、ショック時の腎臓の顕微鏡的変化に似ています。ショック時に腎臓組織中のセロトニンレベルが著しく（10〜20倍）持続的に増加すると、血管の長期けいれんを引き起こす可能性があります。特に高いセロトニンレベルは排尿障害時に観察されます。急性腎不全では、血中のセロトニン濃度は乏尿および無尿の段階で上昇し、利尿回復期に低下し始め、多尿期に正常化し、回復期には生理学的値を下回ります。セロトニンは、腎血漿流量、糸球体濾過率、利尿作用、そして尿中へのナトリウムおよび塩化物の排泄を減少させます。これらの障害のメカニズムは、糸球体内の静水圧および濾過能の低下、ならびに髄質および遠位尿細管におけるナトリウム含量の浸透圧勾配の上昇によるもので、これにより再吸収が促進されます。セロトニンは、ショックにおける腎不全のメカニズムにおいて重要な役割を果たします。

したがって、脳内の適度なセロトニン蓄積とショック時におけるその中枢作用は、特にHPASの活性化という点で有用である可能性がある。セロトニンによるエネルギー酵素の活性化も、ショック時の好ましい代償現象と捉えるべきである。しかしながら、心筋および腎臓におけるセロトニンの過剰な蓄積は、アミンが冠循環および腎循環に直接過剰な影響を与え、代謝を阻害し、心不全および腎不全を発症させる可能性がある。

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