カルチノイド症候群

カルチノイド症候群は、カルチノイド腫瘍を有する一部の患者にのみ発症し、皮膚の特異な発赤（「ほてり」）、腹部疝痛、痙攣、下痢を特徴とします。数年後には右心弁閉鎖不全症を発症することがあります。この症候群は、腫瘍細胞から分泌される血管作動性物質（セロトニン、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、ポリペプチドホルモンなど）の作用によって発症し、腫瘍は通常転移性です。

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原因 カルチノイド症候群

びまん性末梢内分泌系または傍分泌系からの内分泌活性腫瘍は、さまざまなアミンとポリペプチドを生成し、その作用は特定の臨床症状と徴候として現れ、これらが一緒になってカルチノイド症候群を構成します。

カルチノイド症候群は通常、神経内分泌細胞（主に回腸）から発生し、セロトニンを産生する内分泌活性腫瘍によって引き起こされます。しかし、これらの腫瘍は消化管の他の部分（特に虫垂と直腸）、膵臓、気管支、またはまれに性腺にも発生する可能性があります。まれに、悪性度の高い特定の腫瘍（例、小細胞肺癌、膵島細胞癌、甲状腺髄様癌）がカルチノイド症候群の原因となることがあります。腸管に生じたカルチノイド腫瘍は、腫瘍の代謝産物が門脈循環系の肝酵素によって血中および肝臓中で急速に破壊されるため（例、セロトニンは肝モノアミン酸化酵素によって破壊されます）、通常は肝臓への転移が起こるまでカルチノイド症候群の臨床徴候を示さないことがあります。

肝転移は、腫瘍の代謝産物が肝静脈を介して直接全身循環へ放出される結果をもたらします。主に肺や卵巣に局在するカルチノイド腫瘍から放出される代謝産物は門脈系を迂回するため、同様の臨床症状の発現を引き起こす可能性があります。まれに、腹腔内転移のみの腸管カルチノイド腫瘍が活性物質を体循環またはリンパ系へ直接放出し、臨床症状の発現を引き起こすことがあります。

セロトニンが平滑筋に作用すると、下痢症候群、腸疝痛、吸収不良が生じます。ヒスタミンとブラジキニンは血管拡張作用により、顔面の皮膚の充血と特徴的な「ほてり」を引き起こします。傍分泌細胞によって産生されるプロスタグランジンや様々なポリペプチドホルモンの役割は未だ解明されておらず、今後の研究が待たれています。カルチノイド腫瘍の発生には、ヒト絨毛性ゴナドトロピンおよび膵ポリペプチドの上昇を伴うことがあります。

多くの患者は右側心内膜線維症を発症し、肺動脈狭窄および三尖弁逆流症を引き起こします。気管支癌でみられる左室浸潤は、セロトニンが肺を通過する際に破壊されるため、極めてまれです。

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症状 カルチノイド症候群

カルチノイン症候群の最も一般的な（そしてしばしば最も初期に現れる）症状は、典型的な部位（頭部および首）に特徴的な「紅潮」を伴う不快感です。これらの症状は、精神的ストレス、過食、熱い飲み物、またはアルコール摂取に先行することがよくあります。軽度の蒼白または紅斑から紫色まで、皮膚の色が著しく変化することもあります。反復性下痢を伴う胃腸痙攣は非常に一般的であり、患者の主な訴えとなっています。吸収不良症候群が発生することもあります。弁膜症を発症した患者は心雑音を呈することがあります。喘息様呼吸、性欲減退、勃起不全が一部の患者で観察されることがあります。ペラグラはまれに発生します。

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診断 カルチノイド症候群

セロトニン分泌癌は、古典的な臨床症状複合体の存在に基づいて診断されます。診断は、腫瘍代謝産物5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）の尿中排泄量の増加を検出することで確定されます。実験室研究で偽陽性の結果を避けるために、研究の3日前に患者の食事からセロトニン含有製品（バナナ、トマト、プラム、アボカド、パイナップル、ナス、クルミなど）を除外した状態で分析が行われます。グアイフェネシン、メタカルバモール、フェノチアジドを含む一部の薬剤も検査結果を歪める可能性があるため、研究前に中止する必要があります。3日目に、検査のために24時間尿が収集されます。通常、5-HIAAの尿中排泄量は10 mg /日未満（< 52 μmol /日）です。カルチノイド症候群の患者では、排泄量は通常 50 mg/日（> 250 μmol/日）を超えます。

グルコン酸カルシウム、カテコールアミン、ペンタガストリン、またはアルコールを用いた誘発試験は、紅潮を誘発するために用いられます。これらの試験は、診断が疑わしい場合に診断上有用となる可能性がありますが、細心の注意を払って行う必要があります。非機能性癌の局在を特定するための非侵襲的な最新技術が利用可能ですが、侵襲的な診断介入（場合によっては開腹手術を含む）が必要となる場合もあります。放射性標識ソマトスタチン受容体リガンドである1111-p-ペンテトレオチドまたは123-メタヨードベンジルグアニンを用いたスキャンにより、転移を検出できます。

ホットフラッシュの典型的な臨床像を引き起こす可能性があるものの、カルチノイド症候群とは関連がない可能性のある他の疾患を除外する必要があります。尿中5-HIAA排泄量の増加が認められない患者では、全身性肥満細胞活性化を伴う疾患（例：尿中ヒスタミン代謝物および血清トリプターゼ増加を伴う全身性肥満細胞症）や特発性アナフィラキシーが、同様の臨床症候群を引き起こす可能性があります。ホットフラッシュのその他の原因としては、更年期症候群、エタノール含有製品やナイアシンなどの薬剤の摂取、特定の腫瘍（例：VIPoma、腎細胞癌、甲状腺髄様癌）などが挙げられます。

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処理 カルチノイド症候群

ホットフラッシュなどの一部の症状は、ソマトスタチン（ほとんどのホルモンの分泌を阻害する）によって軽減されますが、5H1Aやガストリンの排泄量は減少しません。多くの臨床研究において、長時間作用型ソマトスタチンアナログであるオクトレオチドを用いたカルチノイド症候群の治療において良好な結果が示されています。オクトレオチドは、下痢やホットフラッシュなどの症状の治療に最もよく用いられる薬剤です。臨床評価に基づくと、タモキシフェンは必ずしも効果的ではなく、白血球インターフェロン（IFN）の使用によって臨床症状が軽減されます。

紅潮は、フェノチアジン系薬剤（例：プロクロルペラジン5～10mgまたはクロルプロマジン25～50mgを6時間ごとに経口投与）によっても効果的に治療できる場合があります。ヒスタミン受容体拮抗薬も治療に用いられることがあります。フェントラミン5～10mgの静脈内投与は、実験的に誘発された「紅潮」の発生を予防しました。グルココルチコイド（例：プレドニゾロン5mgを6時間ごとに経口投与）は、気管支癌によって引き起こされる重度の「紅潮」に有効な場合があります。

下痢症候群は、リン酸コデイン（6時間ごとに15mgを経口投与）、アヘンチンキ（6時間ごとに0.6mlを経口投与）、ロペラミド（初回投与量として4mgを経口投与し、排便のたびに2mgを投与。1日最大16mg）、ジフェノキシレート5mgを1日おきに経口投与、またはシプロヘプタジン4～8mgを6時間ごとに経口投与、メチセルギド1～2mgを1日4回経口投与などの末梢セロトニン拮抗薬で治療できます。

ペラグラの発症を予防するためには、ナイアシンと十分なタンパク質摂取が処方されます。これは、食物中のトリプトファンが腫瘍から分泌されるセロトニンの競合阻害剤となり、その効果を低下させるためです。5-ヒドロキシトリプトファンからセロトニンへの変換を阻害する酵素阻害剤、例えばメチルドパ（250～500mgを6時間ごとに経口投与）やフェノキシベンザミン（1日10mg）が処方されます。

予測

このカテゴリーの腫瘍は転移しやすいにもかかわらず、増殖は緩やかで、カルチノイド症候群の患者の生存期間は10～15年と珍しくありません。原発性肺カルチノイド腫瘍は、繰り返しの外科的治療で良好な結果が得られることが多いです。肝転移のある患者の場合、外科的介入は診断目的または緩和療法としてのみ適応となります。文献によると、化学療法の有効性は認められていませんが、ストレプトゾシンと5-フルオロウラシル、場合によってはドキソルビシンを併用した治療が臨床現場で広く用いられています。

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