嚢胞性線維症
最後に見直したもの： 04.07.2025
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嚢胞性線維症は、重要な臓器の外分泌腺の分泌障害を特徴とする遺伝性の常染色体劣性単一遺伝子疾患であり、主に呼吸器系と消化器系に損傷を与え、重篤な経過をたどり、予後不良となります。
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病因
嚢胞性線維症遺伝子の変異は、CFTR（嚢胞性線維症膜貫通調節因子）と呼ばれるタンパク質の構造と機能を破壊します。このタンパク質は、気管支肺系、消化管、膵臓、肝臓、生殖器系の上皮細胞における水と電解質の交換に関与する塩化物チャネルとして機能します。CFTRタンパク質の機能と構造の破壊の結果、細胞内に塩化物イオン（Cl - ）が蓄積します。これにより、排泄管腔の電位が変化し、管腔から細胞内への大量のナトリウムイオン（Na +）の流入が促進され、細胞周縁からの水分吸収がさらに促進されます。
これらの変化の結果、ほとんどの外分泌腺の分泌が濃くなり、その排出が妨げられ、臓器やシステムに顕著な二次障害が生じ、最も顕著なのは気管支肺系と消化器系です。
気管支において様々な強度の慢性炎症過程が発生し、繊毛上皮の機能が著しく阻害されます。痰は非常に粘稠で濃厚になり、排出が非常に困難になり、痰の停滞が観察されます。細気管支拡張症および気管支拡張症が形成され、時間の経過とともにこれらの症状が悪化します。これらの変化は低酸素症の増加と慢性肺疾患の形成につながります。
嚢胞性線維症の患者は、気管支肺系における慢性炎症を発症するリスクが極めて高い。これは、局所的な気管支肺防御システムの顕著な障害（IgA、インターフェロン、肺胞マクロファージおよび白血球の貪食機能の低下）に起因する。
肺胞マクロファージは、気管支肺系における慢性炎症の発生において重要な役割を果たします。肺胞マクロファージは大量のIL-8を産生し、気管支系における好中球の走化性を劇的に増加させます。好中球は気管支に大量に集積し、上皮細胞と共にIL-1、IL-8、IL-6、腫瘍壊死因子、ロイコトリエンなど、多くの炎症性サイトカインを分泌します。
気管支肺障害の病因において、エラスターゼ酵素の活性の高さも重要な役割を果たします。エラスターゼは外因性と内因性に区別されます。前者は細菌叢（特に緑膿菌）によって産生され、後者は好中球によって産生されます。エラスターゼは気管支上皮やその他の構造要素を破壊し、粘液繊毛輸送のさらなる阻害と気管支拡張症の急速な形成に寄与します。
好中球は他のタンパク質分解酵素も分泌します。α1-アンチピルシンと白血球プロテアーゼ分泌阻害薬はタンパク質分解酵素の作用を打ち消し、気管支肺系をそれらの有害な影響から保護します。しかしながら、嚢胞性線維症患者においては、残念ながら、これらの保護因子が大量の好中球プロテアーゼによって抑制されてしまいます。
これらすべての状況が、気管支肺系への感染の導入と慢性化膿性気管支炎の発症に寄与します。さらに、嚢胞性線維症遺伝子によってコードされる欠陥タンパク質が気管支上皮の機能状態を変化させ、特に緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）などの細菌が気管支上皮に付着しやすくなることも考慮する必要があります。
嚢胞性線維症は、気管支肺系の病理とともに、膵臓、胃、大腸、小腸、肝臓にも深刻な損傷を引き起こします。
症状 嚢胞性線維症
嚢胞性線維症は様々な臨床症状を呈します。新生児では、胎便性イレウスとして発症することがあります。トリプシンの欠乏、あるいは完全な欠乏により、胎便は非常に濃厚で粘稠となり、回盲部に蓄積します。さらに、腸閉塞が進行し、胆汁混じりの激しい嘔吐、腹部膨満、胎便排泄の減少、腹膜炎症状の出現、そして重症中毒症候群の臨床症状の急激な悪化といった症状が現れます。緊急の外科的介入が行われない場合、生後数日で死亡することもあります。
軽症の場合、嚢胞性線維症の特徴的な症状は、便の量が多く、便が頻繁に出ること、油っぽく、多量の脂肪を含み、非常に不快な臭いを発することです。患者の3分の1に直腸脱が認められます。
その後、患者は腸機能障害、吸収不良症候群、重度の身体発達障害、重度のビタミン欠乏症を経験し続けます。
生後1年目または2年目には、気管支肺系の損傷の症状（軽度の疾患）が現れます。これは、百日咳に似た非常に激しい咳として現れます。咳はチアノーゼ、息切れ、そして最初は粘液性で、後に膿性となる濃い痰の分離を伴います。徐々に、慢性閉塞性気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、呼吸不全の臨床像が形成されます。小児は急性呼吸器ウイルス感染症および細菌感染症に非常にかかりやすく、これが気管支肺疾患の増悪および進行の一因となります。感染依存性気管支喘息を発症する可能性があります。
学童期の小児では、嚢胞性線維症は「腸疝痛」として現れることがあります。患者は激しい発作性の腹痛、膨満感、そして繰り返す嘔吐を訴えます。腹部を触診すると、大腸の突出部に、濃厚な粘液と混ざった便塊である高濃度の塊が確認されます。小児は、暑い気候で汗とともに過剰な塩分を排出するため、低塩素性アルカローシスを発症しやすく、皮膚に「塩霜」が現れます。
成人の気管支肺疾患
嚢胞性線維症（肺型）の患者における気管支肺系の障害は、慢性化膿性閉塞性気管支炎、気管支拡張症、慢性肺炎、肺気腫、呼吸不全、肺心疾患の発症を特徴とします。一部の患者では、気胸やその他の嚢胞性線維症の合併症（無気肺、肺膿瘍、喀血、肺出血、感染依存性気管支喘息）を発症することがあります。
患者は、非常に粘稠で分離困難な粘液膿性痰を伴う、痛みを伴う発作性の咳嗽を訴え、時には血液が混じることもあります。さらに、息切れが非常に特徴的で、最初は運動中に、次に安静時に現れます。息切れは気管支閉塞によって引き起こされます。多くの患者は、ポリープや副鼻腔炎による慢性鼻炎を訴えます。著しい衰弱、進行性の活動低下、頻繁な急性呼吸器ウイルス性疾患も特徴的です。診察では、皮膚の蒼白、顔面の腫れ、目に見える粘膜のチアノーゼ、および重度の息切れに注意が向けられます。代償不全性肺心疾患の発症に伴い、脚に浮腫が現れます。指の末節骨がドラムスティック状に肥厚し、爪が時計の皿状に肥厚することが観察されることがあります。胸部は樽状になります（肺気腫の発症による）。
肺の打診では、肺気腫の徴候が明らかになります。具体的には、箱音、肺動脈縁の可動性の急激な制限、肺下縁の低下などが挙げられます。肺の聴診では、長く続く呼気を伴う荒い呼吸、散発的な乾性喘鳴、そして湿性の中等度から微細な泡沫性喘鳴が認められます。重度の肺気腫では、呼吸が著しく弱まります。
嚢胞性線維症の肺外症状
嚢胞性線維症の肺外症状は非常に顕著であり、頻繁に発生することがあります。
膵臓損傷
嚢胞性線維症患者の85%に、様々な重症度の膵外分泌機能不全が認められます。膵臓の損傷が軽微な場合、消化不良症候群や吸収不良症候群は認められず、臨床検査値では外分泌不全（血中および十二指腸内容物中のトリプシンおよびリパーゼ濃度の低下、しばしば重度の脂肪便）のみが認められます。消化不良症候群を予防するには、総リパーゼの1～2%の分泌量で十分であることが知られています。臨床的には、外分泌機能の著しい障害のみが顕在化します。
正常な状態では、膵臓の腺房は酵素を豊富に含んだ液状の分泌物を生成します。分泌物が排泄管に沿って移動するにつれて、水分と陰イオンが豊富になり、より液状化します。嚢胞性線維症では、膜透過調節因子（塩素イオンチャネル）の構造と機能の障害により、膵液は十分な量の液体を供給されず、粘稠になり、排泄管に沿った移動速度が急激に低下します。分泌物のタンパク質は細い排泄管の壁に沈着し、その結果、排泄管が閉塞します。病気が進行するにつれて、最終的に腺房の破壊と萎縮が進行し、外分泌膵機能不全を伴う慢性膵炎が形成されます。これは、消化不良症候群と吸収不良症候群の発症に臨床的に反映されます。嚢胞性線維症における脂肪吸収不良の主な原因は膵機能不全ですが、これは通常、リパーゼの重大な欠乏を伴って観察されます。ForsherとDurie（1991）は、膵リパーゼが完全に欠如している場合、脂肪は50～60%分解・吸収されると指摘しています。これは、胃リパーゼと唾液（舌下）リパーゼの存在によるもので、これらのリパーゼの活性は正常範囲の下限に近いためです。脂肪の分解と吸収の阻害に加えて、タンパク質の分解と再吸収も阻害されます。食物から摂取したタンパク質の約50%が便とともに失われます。α-アミラーゼの欠乏にもかかわらず、炭水化物の吸収はそれほど影響を受けませんが、炭水化物代謝は著しく阻害される可能性があります。
膵臓へのダメージは、著しい体重減少と多量の脂肪便を伴う消化不良・吸収不良症候群の発症として現れます。
消化不良および吸収不良症候群の発症は、腸腺の重度の機能不全、腸液の分泌障害、腸液中の腸酵素含有量の減少によっても促進されます。
消化不良・吸収不良症候群は、腸管型の嚢胞性線維症とも呼ばれます。
嚢胞性線維症の患者では、病気の末期に膵臓の内分泌機能障害（糖尿病）が観察されます（小児の2％、成人の15％）。
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肝臓および胆道の損傷
混合型および腸型嚢胞性線維症患者の13%は肝硬変を発症します。最も典型的な変異はW128X、δ-P508、およびX1303Kです。門脈圧亢進症を伴う胆汁性肝硬変は、患者の5～10%に認められます。Welch, Smith (1995) によると、嚢胞性線維症患者の86%で、臨床的、形態学的、臨床検査的、および器械的所見による肝障害の徴候が認められます。
嚢胞性線維症の患者の多くは、結石を伴う慢性胆嚢炎も発症します。
性腺の機能不全
嚢胞性線維症の患者は無精子症を経験することがあり、これが不妊の原因となります。女性では、生殖能力の低下もよく見られます。
ステージ
肺嚢胞性線維症の重症度には3つの段階があります。
嚢胞性線維症の軽度形態は、まれな増悪（1 年に 1 回以下）を特徴とし、寛解期間中は臨床症状は実質的に見られず、患者は働くことができます。
中等症：増悪は年に2～3回起こり、約2ヶ月以上続きます。増悪期には、痰が切れにくい激しい咳、軽い運動でも息切れ、微熱、全身倦怠感、発汗がみられます。同時に、膵臓の外分泌機能にも障害が見られます。寛解期には、活動能力が完全に回復せず、運動中の息切れが残ります。
重症の経過は、非常に頻繁な増悪を特徴とします。寛解はほとんど認められません。臨床像としては、重度の呼吸不全、慢性肺疾患の症状（しばしば代償不全）、喀血が顕著に現れます。著しい体重減少が認められ、患者は完全に機能不全に陥ります。重症気管支肺疾患は、通常、顕著な膵機能障害を伴います。
フォーム
- 気管支肺病変
- 長期にわたる経過を伴う、繰り返し起こる再発性肺炎。
- 特に乳児における膿瘍性肺炎。
- 慢性肺炎、特に両側性。
- 従来の治療では治らない気管支喘息。
- 再発性気管支炎、細気管支炎、特に緑膿菌培養を伴う場合。
- 消化管の変化
- 胎便性イレウスとその同等物。
- 原因不明の腸管吸収障害症候群。
- 新生児における長期にわたる閉塞性黄疸。
- 肝硬変。
- 糖尿病。
- 胃食道逆流症。
- 胆石症。
- 直腸脱。
- 他の臓器やシステムの変化
- 成長および発達障害。
- 性的発達の遅れ。
- 男性不妊症。
- 鼻ポリープ。
- 嚢胞性線維症の家族出身の兄弟。
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合併症とその結果
消化管の合併症には以下のものがあります:
- 25歳以上の患者の8～12%に糖尿病が発症します。
- 線維化大腸症。
- 新生児期の胎便性イレウス（嚢胞性線維症の新生児の 12%）、遠位腸閉塞症候群、直腸脱、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流症。
肝臓合併症：
- 脂肪肝疾患（患者の30～60％）
- 局所性胆汁性肝硬変、多結節性胆汁性肝硬変、およびそれに伴う門脈圧亢進症。
門脈圧亢進症は食道静脈瘤により死に至ることもあります。
嚢胞性線維症の患者では、他の患者よりも胆嚢炎や胆石の発生率が高くなります。
思春期の遅れ、生殖能力の低下、その他の合併症。多くの男性は無精子症と精管の発育不全を呈します。
診断 嚢胞性線維症
血液検査全般 - 様々な重症度の貧血が典型的で、通常は正色素性または低色素性です。貧血は多因子性の原因（吸収不良症候群の発症による腸管における鉄およびビタミンB12の吸収低下）により生じます。白血球減少症の可能性があり、化膿性気管支炎および肺炎を発症すると、白血球増多、赤沈値の上昇が見られます。
一般的な尿検査 - 大きな変化は見られませんが、まれに軽度のタンパク尿が観察されます。
糞便学的検査 - 脂肪便、脂肪便が観察されます。Becker (1987) は、便中のキモトリプシンと脂肪酸の測定を推奨しています。便中のキモトリプシンを測定する前に、検査の少なくとも3日前から消化酵素の摂取を中止する必要があります。嚢胞性線維症では、便中のキモトリプシン量が減少し、脂肪酸量が増加します（脂肪酸の正常排泄量は20 mmol/日未満です）。便中の脂肪酸排泄量の増加は、以下の場合にも観察されることを考慮する必要があります。
- 肝不全、胆管閉塞、小腸の細菌の著しい定着による小腸の共役脂肪酸の欠乏（この場合、胆汁酸の強力な加水分解が起こる）
- 回腸炎;
- セリアック病（吸収不良症候群の発症を伴う）
- 腸炎;
- 腸管リンパ腫;
- ホイップル病;
- 食物アレルギー;
- さまざまな原因による下痢、カルチノイド症候群、甲状腺中毒症における食物塊の通過促進。
生化学的血液検査 - 総タンパク質およびアルブミン濃度の低下、アルファ2およびガンマグロブリン、ビリルビンおよびアミノトランスフェラーゼ濃度の上昇（肝障害の場合）、アミラーゼ、リパーゼ、トリプシン活性の低下、鉄およびカルシウム濃度の低下（消化不良症候群、吸収不良の発症の場合）。
痰の分析 - 多数の好中球および微生物の存在（痰の細菌検査中）。
小腸の吸収機能と膵臓の外分泌機能の研究では、重大な障害が明らかになりました。
肺のX線検査 - 病変が明らかになります。病変の重症度は、病気の重症度と進行度によって異なります。最も特徴的な変化は以下のとおりです。
- 気管支周囲の間質性変化による肺パターンの増加;
- 肺根の拡張;
- 肺の小葉性、亜分節性、さらには分節性の無気肺の画像。
- 肺野の透明度の増加（主に上部）、横隔膜の位置が低いことと可動性が低いこと、胸骨後腔の拡大（肺気腫の症状）。
- 肺組織の分節的または多分節的な浸潤（肺炎の発症時）。
気管支造影検査では、粘性の痰による気管支の閉塞によって引き起こされる変化（造影剤による気管支充填物の断片化、不均一な輪郭、気管支破裂の現象、側枝数の大幅な減少）および主に肺の下部に局在する気管支拡張症（円筒状、混合性）が明らかになります。
気管支鏡検査では、多量の濃い粘性の痰と線維素性の膜を伴うびまん性化膿性気管支炎が明らかになりました。
スパイロメトリー - 病気の初期段階ですでに閉塞型呼吸不全（FVC、FEV1、Tiffno 指数の低下）、拘束型呼吸不全（FVC の低下）、または最も頻繁には閉塞性拘束型呼吸不全（FVC、FVC、FEV1、Tiffno 指数の低下）が明らかになります。
ギブソン・クック汗試験（汗電解質試験）は、ピロカルピン電気泳動を用いて発汗を刺激し、その後、汗中の塩化物濃度を測定する試験です。Doerehuk（1987）は、この試験について次のように説明しています。ピロカルピン電気泳動は前腕で実施し、電流は3mAです。皮膚を蒸留水で洗浄した後、刺激部位に濾紙を置き、蒸発を防ぐためにガーゼで覆って汗を採取します。30～60分後、濾紙を取り除き、蒸留水で溶出します。採取した汗の量を測定します。信頼性の高い結果を得るには、少なくとも50mg（できれば100mg）の汗を採取する必要があります。
塩化物濃度が60 mmol/lを超える場合、嚢胞性線維症の診断はほぼ確実とみなされます。一方、塩化物濃度が100 mmol/lを超える場合は、確実な診断となります。この場合、塩素とナトリウムの濃度差は8～10 mmol/lを超えてはなりません。Hadson (1983) は、汗中のナトリウムと塩化物含有量が基準値と異なる場合は、プレドニゾロン検査（5 mgを2日間経口投与し、その後汗中の電解質を測定する）を実施することを推奨しています。嚢胞性線維症を患っていない人では、汗中のナトリウム濃度は正常範囲の下限まで低下しますが、嚢胞性線維症では変化しません。慢性の咳がある子供には必ず汗検査を行うことが推奨されます。
嚢胞性線維症遺伝子の主要な変異を調べるための血液サンプルまたはDNAサンプルの分析は、最も感度が高く特異度の高い診断検査です。しかし、この方法はデルタP508遺伝子の変異率が80%を超える国でのみ有効です。さらに、この技術は非常に高価で技術的に複雑です。
嚢胞性線維症の出生前診断は、羊水中のアルカリホスファターゼアイソザイムを測定することによって行われます。この方法は妊娠18～20週から可能になります。
嚢胞性線維症を診断するための主な基準は次のとおりです。
- 小児期の身体発達の遅れ、慢性呼吸器疾患の再発、消化不良および下痢の既往歴、近親者の嚢胞性線維症の存在などの兆候。
- 慢性閉塞性気管支炎、再発性であることが多く、気管支拡張症および肺気腫を発症し、肺炎も再発性となることが多い。
- 外分泌機能の顕著な低下を伴う慢性再発性膵炎、吸収不良症候群。
- 患者の汗中の塩素含有量の増加
- 性機能が温存された不妊症。
嚢胞性線維症の診断と鑑別診断は、リスクグループを特定することによって容易になります。
嚢胞性線維症スクリーニングプログラム
- 血液、尿、痰の一般分析。
- 痰の細菌学的分析。
- 糞便学的分析。
- 生化学的血液検査：総タンパク質およびタンパク質分画、グルコース、ビリルビン、アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、カリウム、カルシウム、鉄、リパーゼ、アミラーゼ、トリプシンの測定。
- 膵臓の外分泌機能と腸の吸収機能の研究。
- 肺の透視検査およびレントゲン撮影、肺の CT スキャン。
- 心電図。
- 心エコー検査。
- 気管支鏡検査と気管支造影検査。
- スパイロメトリー。
- 汗テスト。
- 遺伝学者との相談。
- 嚢胞性線維症遺伝子の主要な変異を調べるために血液斑または DNA サンプルを分析します。
連絡先
処理 嚢胞性線維症
嚢胞性線維症の症状の種類と重症度は非常に多様であるため、典型的な治療計画はなく、各個人に合わせて個別化されます。
この治療法は以下の治療手段から構成されます。
- 呼吸法と体位ドレナージは、肺に蓄積した粘液の除去に役立ちます。気道確保法の中には、家族、友人、または呼吸器専門医の助けが必要なものもあります。高周波で振動する膨張式胸部ベストを使用する人も多くいます。
- 気管支拡張作用、排液作用（粘液溶解作用）、抗菌作用（例：フルオロキノロン）のある吸入薬。
- 消化を促進する膵酵素を含む製剤。食事中に服用します。
- マルチビタミン（脂溶性ビタミンを含む）。
2015年、FDAは嚢胞性線維症の治療薬として、CFTRと呼ばれる欠陥タンパク質を標的とする2つ目の薬剤を承認しました。最初の薬剤であるCFTRモジュレーターは2012年に承認されました。CFTRモジュレーターは、嚢胞性線維症患者の一部において、生存期間を数十年延長すると期待されています。
以下の呼吸器合併症を治療するには手術が必要になる場合があります。
- 気胸、大量の再発性または持続性の喀血、鼻ポリープ、持続性および慢性の副鼻腔炎。
- 胎便性イレウス、腸重積、直腸脱。
肺移植は病気の末期に行われます。