嚢胞性線維症
最後に見直したもの： 17.10.2021
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病因
嚢胞性線維症遺伝子の変異のために、CFTR-嚢胞性線維症膜貫通調節因子と呼ばれるタンパク質の構造および機能は破壊される。このタンパク質は、気管支肺系、胃腸管、膵臓、肝臓、および生殖器系の上皮細胞の水 - 電解質代謝に関与する塩化物チャネルとして作用する。CFTRタンパク質の機能および構造に違反した結果、塩素イオンが細胞内に蓄積する（Cl -）。これは、排泄管の内腔における電位の変化をもたらし、ダクトの内腔から細胞内への多数のナトリウムイオン（Na +）の摂取に寄与し、細胞空間からの水の吸収の増強に寄与する。
これらの変更のため、ほとんどの秘密の外分泌腺を厚く、その排気が最も気管支肺や消化器系で顕著臓器やシステムの顕著な二次障害につながる、壊れています。
気管支の強度を変化させるの慢性炎症性プロセスは、非常に繊毛上皮の機能は、粘液を排気するために、厚い、非常に粘性が非常に困難になる乱れ開発、それは時間をかけてより多くの流行になってきている停滞形成bronhiolo-及び気管支拡張を、観察されました。これらの変化は、低酸素症の増加および慢性肺心臓の形成をもたらす。
嚢胞性線維症を有する患者は、気管支肺系における慢性炎症過程の発症に非常に敏感である。これは、局所気管支肺保護システム（IgA、インターフェロン、肺胞マクロファージおよび白血球の貪食機能のレベルを低下させる）の著しい障害によるものである。
気管支肺胞系における慢性炎症の発症における重要な役割は、肺胞マクロファージに属する。それらは、気管支樹における好中球の走化性を劇的に増加させる多数のIL-8を産生する。好中球は気管支内に大量に蓄積し、上皮細胞とともに、IL-1,8,6、腫瘍壊死因子、ロイコトリエンなどの多数の抗炎症性サイトカインを分泌する。
気管支肺胞系の病変の病因における重要な役割は、酵素エラスターゼの高い活性によっても果たされる。外因性及び内因性のエラスターゼが存在する。第1のものは細菌叢（特に緑膿菌）によって生成され、第2のものは好中球性白血球によって産生される。エラスターゼは、上皮および気管支の他の構造要素を破壊し、粘液繊毛輸送のさらなる破壊および気管支拡張症の最速の形成に寄与する。
好中性白血球もまた、他のタンパク質分解酵素を排出する。それらは、タンパク質分解酵素の作用を打ち消し、その結果、a1-アプリシシンとロイコプロテアーゼの分泌阻害剤の損傷効果から気管支肺胞系を保護する。しかしながら、残念なことに、嚢胞性線維症の患者において、これらの保護因子は、有意な量の好中球プロテアーゼによって抑制される。
これらの状況はすべて、気管支肺胞系における感染の導入、慢性化膿性気管支炎の発症に寄与する。また、嚢胞性線維症の遺伝子によってコードされた欠陥のあるタンパク質は、気管支上皮、特に緑膿菌への細菌の付着を有利気管支上皮の機能的状態を変化させることに留意すべきです。
嚢胞性線維症における気管支肺胞系の病理に加えて、膵臓、胃、大腸および小腸、および肝臓の顕著な敗血症もある。
症状 嚢胞性線維症
嚢胞性線維症は、様々な臨床症状において現れる。新生児では、この病気は、メイプルイレウスで現れることがあります。トリプシンの欠如または完全な不在のために、胎便は非常に稠密で粘性になり、回盲領域に蓄積する。また、胎便性腹膜炎の症状の不足、深刻な中毒の症候群の臨床症状の急速な成長により、激しい嘔吐胆汁、鼓腸で現れイレウスを開発。緊急の外科的介入が行われない限り、生後1日で子供が死亡する可能性があります。
重症度の低い症例では、嚢胞性線維症の特徴的な徴候は、非常に不快な臭いを伴う脂肪を多く含む、豊富で頻繁な便、軟膏である。1/3では、患者に直腸の脱出がある。
その後、腸機能障害が患者に残存し、吸収不良症候群が進行し、身体発達の重度の侵害、重度の白血病が発症する。
子供の生活の1年目または2年目には気管支肺胞系の症状（軽度の病気）が現れます。この症状は咳で顕著になり、咳嗽に似ています。咳、チアノーゼ、息切れ、厚い痰の分離、最初に粘液、そして膿が伴う。徐々に慢性閉塞性気管支炎および気管支拡張症、肺気腫および呼吸不全の臨床像が形成される。小児は急性呼吸器ウイルスおよび細菌感染に非常に敏感であり、悪化および気管支肺病変の進行に寄与する。感染性気管支喘息の発症を可能にする。
学齢期の子供では、嚢胞性線維症が「腸疝痛」として現れることがある。患者は、腹部の重度の発作性疼痛、鼓脹、繰り返し嘔吐を訴える。腹部を触診するとき、濃厚な粘液と混合した大腸 - 糞の投影に位置する濃厚な形成が確認される。子供たちは暑さ「食塩霜」で汗による過剰の塩排泄によるhypochloremicアルカローシスの開発に非常に影響を受けやすい赤ちゃんの肌に同時に表示されます。
大人の気管支肺血流システムの敗北
嚢胞性線維症（疾患の肺の形）を有する患者における気管支肺系の敗北は、慢性化膿性閉塞性気管支炎、気管支拡張症、慢性肺炎、肺気腫、呼吸不全、肺、心臓の発達によって特徴付けられます。無気肺、肺膿瘍、喀血、肺出血、感染症依存気管支喘息：一部の患者は、気胸や嚢胞性線維症の他の合併症を開発しました。
患者は、非常に粘性の粘膜膿性痰を分離することが困難で、時には血液の混合物を伴う痛みを伴う発作性の咳を訴える。さらに、呼吸困難は、最初は身体的ストレスの下で非常に特徴的であり、その後は安静時に特徴的である。呼吸困難は気管支閉塞に起因する。多くの患者が、ポリポーシスおよびsinuititisによって引き起こされる慢性鼻炎に訴える。重大な衰弱、進行性の衰弱、頻繁な急性呼吸器ウイルス性疾患もある。試験では、皮膚の蒼白、顔面のふわふわ、目に見える粘膜のチアノーゼ、呼吸困難の注意に注意を払う。代償不全の肺の心臓が発達すると、脚の浮腫が現れる。鼓膜のスティックの形で手の指の末端の指節が肥厚し、砂時計の形で爪があります。胸郭は、（気腫の発生に起因して）樽型を獲得する。
肺のパーカッションが肺気腫の徴候であると判断された場合、肺の縁の移動性の急激な制限、肺の下縁の下降。肺の聴診では、長期にわたる呼気を伴う激しい呼吸、散在した乾いた喘鳴、湿った媒体および小さな泡立ちの老化が明らかになる。肺の著しい肺気腫では、呼吸が急激に弱まる。
嚢胞性線維症の胸腔外症状
嚢胞性線維症の肺外症状は、かなり顕著であり、頻繁に起こり得る。
膵臓の敗北
様々な程度の膵臓の外分泌機能の不全は、嚢胞性線維症の患者の85％において観察される。わずかな病変膵臓消化不良および吸収不良症候群存在しないと、唯一の実験室症状の外分泌不全（血液中のトリプシンおよびリパーゼの低レベルおよび十二指腸内容、しばしば発現脂肪便）があります。消化不良の症候群を予防するために、全リパーゼの1〜2％しか分泌されないことが知られている。臨床的には、外部分泌機能の重大な違反が明らかにされるだけである。
正常な条件下では、酵素が豊富な液体コンシステンシーの分泌物が膵臓の腺房に産生される。排泄管を通じた分泌の進行に伴い、水と陰イオンが豊富になり、さらに液体になります。嚢胞性線維症に起因する膵臓の秘密における構造および膜貫通調節因子の機能（塩化チャネル）の破壊に受信されない十分な液体は、粘性になり、その前進ダクトレスの速度が劇的に遅くなります。秘密のタンパク質は、小さな排泄管の壁に沈着し、その結果、その閉塞が生じる。膵外分泌不全が形成された慢性膵炎 - 病気を進行するにつれて、最終的に破壊及び腺房の萎縮を発症します。これは、誤発作および吸収不良の症候群の発症に臨床的に反映されています。膵機能不全は、嚢胞性線維症における脂肪吸収不良の主要な原因であるが、通常は大幅に表現リパーゼ欠損症で観察されます。Forsherとデューリー（1991）膵リパーゼ及び吸収脂肪の非存在下で正常の下限に近くなる胃および唾液（舌下）リパーゼ活性の存在に起因50~60％によって切断されることを示しています。脂肪の分裂および吸収に違反することに加えて、タンパク質の切断および再吸収の違反がある。糞便では、食物を与えられたタンパク質の約50％が失われる。炭水化物の吸収は、αアミラーゼの欠乏にもかかわらず、より少ない程度に苦しむが、かなり炭水化物の代謝を妨害することができます。
膵臓の敗北は、著しい体重減少、豊富な脂肪便を伴った、不快感および吸収不良の症候群の発症に現れる。
誤発作および吸収不良の症候群の発症は、腸管の機能の重度の障害、腸液の分泌の侵害および腸内酵素の含有量の減少によっても促進される。
不妊症および吸収不良の症候群は腸管の嚢胞性線維症とも呼ばれます。
疾患の後期に嚢胞性線維症の患者（児の2％および成人の15％）において、膵臓の増分機能の侵害（糖尿病）が観察され、
[30], [31], [32], [33], [34], [35]
肝臓および胆管の病変
混合および腸の嚢胞性線維症を有する患者の13％において、肝硬変が発症する。W128X、デルタ-P508、およびX1303Kの突然変異の最も典型的なものです。患者の5〜10％において、門脈圧亢進を伴う胆汁性肝硬変が認められる。Welch、Smith（1995）によると、嚢胞性線維症の患者の86％において、臨床的、形態学的、実験的、器質的な肝障害の兆候が見られる。
嚢胞性線維症の多くの患者はまた、しばしば結石性の慢性胆嚢炎を発症する。
性腺の機能の侵害
嚢胞性線維症の患者では、不妊症の原因である無精子症が起こりうる。妊娠の減少は女性の特徴でもあります。
ステージ
嚢胞性線維症の肺型の3つの重症度がある。
軽度の形態の嚢胞性線維症は、稀な増悪（1年に1回以上ではない）を特徴とし、寛解期には臨床的症状が実質的になく、病気が働く。
中等度の進行 - 悪化は年に2〜3回観察され、約2ヶ月以上続きます。急性期には、唾液を分離しにくい激しい咳が認められ、身体的な軽い運動、亜炎症性の体温、一般的な衰弱、発汗がみられます。同時に、膵臓の外分泌機能に違反があります。寛解の段階では、作業能力は完全には回復していないが、呼吸困難は身体活動中に保持される。
重度の経過は、この疾患の頻繁な悪化を特徴とする。実質的に寛解はありません。臨床像では、重度の呼吸不全、喀血を特徴とする、しばしば代償不全の慢性肺心臓の症候が最前線にある。体重の有意な減少があり、患者は完全に無効である。原則として、重度の気管支肺病変には、膵臓機能の著しい障害が伴う。
フォーム
- 気管支肺病変
- 長期にわたる経過を繰り返す再発性肺炎。
- 肺炎、特に乳児での肺炎。
- 慢性肺炎、特に両側性肺炎。
- 気管支喘息は、従来の治療法に抵抗する。
- 再発性気管支炎、細気管支炎、特にシュードモナス・アエルギノーザの播種。
- 胃腸管の変化
- Meconialイレウスおよびその等価物。
- 原因不明の腸管吸収障害の症候群。
- 黄疸は新生児の閉塞型であり、長期間経過している。
- 肝硬変。
- 真性糖尿病。
- 胃食道逆流症。
- Holelitiaz。
- 直腸の隆起。
- 他の臓器および系の変化
- 成長と発達の障害。
- 遅れた性的発達。
- 男性不妊症。
- 鼻のポリープ。
- 嚢胞性線維症患者の家族からの同胞。
合併症とその結果
胃腸管からの合併症には、
- 糖尿病は、25歳以上の患者の8-12％で発症する。
- 線維性大腸炎。
- 新生児期に胎便イレウス（CF、遠位腸閉塞症候群、直腸脱出症、消化性潰瘍および胃食道逆流疾患を有する乳児の12％。
肝臓からの合併症：
- 肝臓の脂肪変性（患者の30〜60％）、
- 焦点胆汁性肝硬変、多結節性胆汁性肝硬変および関連する門脈圧亢進症。
門脈圧亢進症は食道の静脈瘤のために死に至ることがあります。
胆嚢炎および胆石症の罹患率は、嚢胞性線維症の患者において他の個体よりも高い。
思春期が遅れ、妊孕性やその他の合併症が減少しました。ほとんどの男性は、精神精神病と精液管の不足があります。
診断 嚢胞性線維症
一般的な血液検査は、様々な重症度の貧血、通常は正常または低色素症によって特徴付けられる。貧血は、多因子性の起源（吸収不良症候群の発症による腸内の鉄およびビタミンB12の吸収の減少）を有する。可能性のある白血球減少症。気管支炎、肺炎 - 白血球増加症、ESRの増加を伴います。
尿の一般的な分析は、まれなケースでは有意な変化なしに、わずかなタンパク尿があります。
病理学的検査 - ステロトリーホエア、クリエイターレアを観察した。Becker（1987）は、キモトリプシンと脂肪酸の糞便中での測定を推奨している。糞便中のキモトリプシンを測定する前に、試験の3日以上前に消化酵素の摂取を取り消す必要があります。嚢胞性線維症では、糞便中のキモトリプシンの量が減少し、脂肪酸の数が増加する（脂肪酸の正常な放出は20mmol /日未満である）。以下の場合にも、脂肪酸の糞便による排出の増加が観察されることが考慮されるべきである：
- 肝機能不全、胆道閉塞、小腸の有意な細菌のコロニー形成（胆汁酸の強力な加水分解が起こる）を伴う小腸における共役脂肪酸の欠乏;
- ナイルズ;
- セリアック病（吸収不良症候群の発症）;
- 腸炎;
- 腸リンパ腫;
- ホイップル病;
- 食物アレルギー;
- カルチノイド症候群、甲状腺中毒症などの原因となる下痢のための食物塊の加速輸送。
血液の生化学的分析 -総タンパク質およびアルブミンレベルの低下は、（吸収不良、開発症候群消化不良時）アミラーゼ、リパーゼ、トリプシンおよびカルシウムの鉄のレベルの活性を減少アルファ2およびガンマグロブリン、ビリルビン及び（肝疾患）トランスアミナーゼの増加します。
喀痰分析 - 多数の好中球性白血球および微生物（喀痰塗抹標本）の存在。
小腸の吸収機能および膵臓の外分泌機能の調査 - 重大な違反が検出される。
肺のX線検査 - 変化を明らかにし、その重症度は疾患の重篤度および段階に依存する。最も特徴的な変更点は次のとおりです。
- 気管支間質の変化に起因する肺パターンの強度の増加;
- 肺の根の拡張;
- 肺の小葉、半分または部分的な無気肺のパターン;
- 主に上部の肺野の透明性の増加、低気泡および不十分な横隔膜運動性、膣空間の広がり（肺の気腫の発現）。
- （肺炎の発症を伴う）肺組織の部分的または多面的な浸潤。
気管支造影 -変化を検出するには、ション閉塞性気管支粘性喀痰（気管支フラグメンテーション充填コントラスト、凹凸輪郭気管支破損現象、側枝の数の有意な減少）下肺に主に局在しbronhoekgazy（円筒形、混合）、引き起こされます。
気管支鏡検査（Bronchoscopy） - 豊富な粘性のある喀痰および線維性膜を有する拡散性の膿性気管支炎を検出する。
Spirography -でも、病気の初期段階では、閉塞性-制限より頻繁に閉塞性呼吸器障害のタイプ（FVC、FEV1インデックスTiffnoの削減）、制限（減少VC）またはを明らかにする（肺活量、FVC、FEV1、Tiffno指数の減少）。
ギブソンとクックの汗検査（汗電解質の研究） - ピロカルピンによる電気泳動の後に発汗を刺激し、続いて汗の塩化物を測定する。Doerehuk（1987）は、このサンプルを以下のように説明している。電気泳動ピロカルピンが前腕領域で産生され、電流は3mAである。蒸留水で皮膚を浄化した後、刺激された領域に適用された濾紙を用いて汗を集め、ガーゼで覆われて蒸発しないようにする。30〜60分後、濾紙を除去し、蒸留水で溶出する。収集された汗の量を測定する。信頼できる結果を得るためには、少なくとも50mg（好ましくは100mg）の汗を採取する必要がある。
塩化物濃度が60mmol / lを超えると、嚢胞性線維症の診断が可能と考えられる。100ミリモル/ l以上の塩化物濃度で - 信頼できる; 塩素とナトリウムの濃度の差は8-10ミリモル/ lを超えてはならない。Hadson（1983）は、ナトリウムと塩化物の含有量の境界値でプレドニゾロンを用いたサンプルを推奨している（2日間経口5mg、その後に汗中の電解質を採取する）。嚢胞性線維症を有さない人では、汗中のナトリウム濃度は、嚢胞性線維症を伴う標準の下限値まで低下し、変化しない。汗をかくサンプルは、慢性咳嗽を患う全ての子供に推奨されます。
嚢胞性線維症遺伝子の主要な変異に関する血液スポットまたはDNAサンプルの分析は、最も感度が高く特異的な診断試験である。しかしながら、この方法は、デルタ-P508の突然変異頻度が80％を超える国に適している。さらに、この技術は非常に高価で技術的に複雑です。
嚢胞性線維症の出生前診断 - 羊水中のアルカリホスファターゼのアイソザイムを測定することによって行われる。この方法は18-20週間の妊娠で可能です。
嚢胞性線維症の診断のための主な基準は以下の通りである：
- 再発性慢性呼吸器疾患、消化不良および下痢、近親者における嚢胞性線維症の存在;
- 慢性閉塞性気管支炎、しばしば再発、気管支拡張症および気腫の発生、しばしば再発性肺炎;
- 外分泌機能の著しい低下を伴う慢性再発性膵炎、吸収不良症候群;
- 患者の汗中の塩素含有量の増加;
- 性機能が維持された不妊症。
嚢胞性線維症の診断および鑑別診断の成功は、リスク群の同定によって促進される。
嚢胞性線維症の検査プログラム
- 血液、尿、痰の一般的な分析。
- 喀痰の細菌学的分析。
- コプロログ分析。
- 血液の生化学的分析：総タンパク質とタンパク質画分、グルコース、ビリルビン、トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、カリウム、カルシウム、鉄、リパーゼ、アミラーゼ、トリプシンの決意。
- 膵臓の外分泌機能と腸管吸収機能の検査。
- X線および肺のX線撮影、肺CT。
- ECG。
- 心エコー検査。
- 気管支鏡検査および気管支検査。
- スピログラフ。
- 汗検査。
- 遺伝学者の相談
- 嚢胞性線維症遺伝子の主要な変異についての血液スポットまたはDNAサンプルの分析。
連絡先
処理 嚢胞性線維症
嚢胞性線維症の症状のタイプおよび重症度は非常に異なる可能性があるので、典型的な治療計画はなく、個々の場合に個別である。
治療は、以下の治療措置からなる：
- 呼吸訓練と姿勢排水は、肺に蓄積する濃い粘液を取り除くのを助けます。気道洗浄のいくつかの方法は、家族、友人または肺専門医の助けを必要とする。多くの人が高周波で振動する膨張式の乳房ベストを使用しています。
- 気管支拡張薬、排液剤（粘液溶解剤）、抗菌剤（例：フルオロキノロン類）を発する吸入剤。
- 消化を改善するための膵臓酵素を含む調製物。これらの薬物は食物と一緒に摂取されます。
- マルチビタミン（脂溶性ビタミンを含む）。
2015年にFDAはCFTRとして知られている欠陥のあるタンパク質に影響を与える嚢胞性線維症の治療のための第2の薬剤を承認しました。最初の薬、いわゆるCFTRモジュレーターは2012年に承認されました。CFTRモジュレーターは何十年もの間嚢胞性線維症の一部の人々の寿命を延ばすことが期待されています。
以下の呼吸器合併症を治療するために外科的処置が必要となることがある：
- 気胸、大量の再発性または持続性の喀血、鼻ポリープ、持続性および慢性副鼻腔炎。
- 性的閉塞、腸重積、直腸の脱出。
肺移植は、疾患の最終段階で行われる。