コリバクチン産生大腸菌の保菌者は大腸がんを発症するリスクが3倍高まる

日本の腫瘍専門医と消化器専門医による研究がeGastroenterology誌に掲載されました。家族性大腸腺腫症（FAP）患者のポリープ検体において、PKS島を保有し、遺伝毒性物質コリバクチンを産生する大腸菌の存在が検討されました。その結果、大腸がんの診断歴がある患者では、がんの既往歴のない患者と比較して、ポリープ中にこのような細菌が存在する割合が3倍高いことが判明しました。これは、遺伝的に脆弱な大腸において、マイクロバイオームを構成する個々の微生物が発がんを促進する可能性があるという考えを裏付けています。

研究の背景

家族性大腸腺腫症（FAP）は、APC遺伝子変異に起因する遺伝性症候群で、大腸に腺腫が散在し、若年期から大腸がん（CRC）のリスクが極めて高くなります。内視鏡による積極的なモニタリングと薬物療法を行っても、一部の患者は急速に病状が進行するため、腸内細菌叢の構成要素を含む、発がんを促進するさらなる「促進因子」の探索が求められています。

そうした候補の一つとして、長年、pks島を保有する大腸菌株の遺伝毒性物質であるコリバクチンが考えられてきました。モデルおよび臨床シリーズにおいて、コリバクチンはDNA損傷、特徴的な細胞周期の遅延を引き起こし、結腸上皮にSBS88/ID18という識別可能な変異シグネチャーを形成します。散発性大腸がん患者の一部では、このシグネチャーの存在によって腫瘍の特定の分子サブタイプが識別されます。このため、pks陽性大腸菌は、特に腫瘍増殖のための遺伝的背景が既に「準備」されている場合、潜在的なリスク修飾因子となります。

しかし、遺伝性症候群に関するデータは断片的である。ほとんどの研究は、FAPのような前癌状態ではなく、散発性大腸癌を対象としており、便検体や「混合」組織が用いられることが多いため、細菌とポリープを特異的に結び付けることが困難である。また、DNA損傷の組織マーカー（γ-H2AXなど）と炎症を並行して評価し、そのメカニズムに迫った例はほとんどない。したがって、pks陽性大腸菌がFAP患者のポリープでより多くみられるのか、そしてそれが腫瘍リスクの高い臨床的特徴と関連しているのかという疑問は残る。

eGastroenterology誌に掲載された新たな研究は、このギャップに着目しています。研究者らは、主に大腸手術歴のないFAP患者コホートにおいて、ポリープ中のpks陽性大腸菌の存在を解析し、その存在と大腸がんの既往歴、およびDNA損傷／炎症の組織マーカーとの相関関係を調べました。この研究デザインにより、推定リスク因子の有病率だけでなく、発がんの標的であるFAPにおける大腸腺腫における生物学的フットプリントも評価することが可能になります。

背景: コリバクチンとFAP

コリバクチン産生大腸菌（pks陽性大腸菌）は、散発性大腸がん患者の約67%と健常人の約21%で既に検出されています。実験では、この毒素がDNA損傷（γ-H2AX）を引き起こし、細胞周期を停止させ、腫瘍形成を加速させることが示されています。APC遺伝子変異に関連する遺伝性疾患であるFAPでは、腸内に腺腫が多数存在し、リスクの「増加」は特に重大です。今回の新たな研究では、腸管切除後ではなく、大腸を温存した患者、つまり腸内細菌叢にとって最も「自然な」環境で研究が行われました。

どのように行われたか

2018年1月から2019年8月にかけて、FAP患者75名から内視鏡検査中にポリープおよび粘膜サンプルを採取し、pks陽性大腸菌の検査を行った。並行して、臨床因子を評価し、DNA損傷（γ-H2AX）および炎症マーカー（IL-6、IL-1β）の免疫組織化学染色を実施した。大腸手術を受けなかった患者については、手術による腸内細菌叢への影響を除外するため、別途比較した。

主な結果

FAPの未手術患者において、ポリープにおけるpks陽性大腸菌の保有率は、大腸がん既往歴のある患者で有意に高かった（オッズ比3.25、95%信頼区間1.34-7.91）。pks陽性細菌保有ポリープでは、γ-H2AX（DNA損傷の兆候）がより強く染色され、IL-6が増加する傾向があったが、IL-1βには有意な変化は見られなかった。喫煙者ではpks陽性大腸菌の保有率が高く、性別、年齢、アルコール摂取量との関連は認められなかった。注目すべきは、大腸手術を受けた患者において、ポリープからpks陽性細菌が検出されなかったことである。これは、手術が微生物の「場」をいかに変化させるかを間接的に示唆している。

覚えておくべき重要なこと（2つのステップ）

• 関連性はあるものの、因果関係は証明されていません。本研究は関連性を検証するものであり、仮説を立てることを目的として設計されています。大規模な多施設コホート研究と長期観察が必要です。
• コリバクチンの「フットプリント」のバイオマーカーは明らかです。γ-H2AXと炎症シグナル（IL-6）はpks+ポリープで増加しており、メカニズム的には、これはコリバクチン誘発性のゲノム不安定性の図に当てはまります。

遺伝性リスクのある患者にとってこれがなぜ重要なのか

FAPはまれではあるものの深刻な疾患です。腺腫は数十から数百個出現し、若年期から既にがん化リスクが高くなります。このリスクの一部が特定の細菌によって「促進」されているとすれば、新たな予防策が生まれます。本研究では、著者らはpks陽性大腸菌がポリープの「密度」（FAPの重症度）と関連していないことを強調しています。つまり、これは単に複数の腺腫の「サテライト」ではなく、発がんの質的な促進因子である可能性が高いということです。

これは実際には何を意味するのでしょうか（今のところは仮説として）

• 微生物リスクスクリーニング：FAP 患者の監視の一環として、生検/便中のpks+大腸菌を検索します。
• 微生物叢のスポット予防：コリバクチン（バクテリオファージ、選択的抗生物質、プロバイオティクス/ポストバイオティクス）をターゲットにする - 臨床試験後のみ。
• 反応マーカー：介入中の微生物誘発ストレスの指標としてγ-H2AX、IL-6をモニタリングします。
• 行動要因: 喫煙者では pks+ の発生率が高いことを考慮すると、禁煙は特に重要であると考えられます。

著者自身が正直に述べた限界

サンプル数が少なく、単一の施設で実施されているため、統計的検出力には限界があります。また、すべてのライフスタイル要因（例：食事）が考慮されているわけではありません。ポリープの選択に偏りが生じる可能性があり、法的制約により遺伝子検査を受けられなかった患者もいます。著者らは別途、外部コホートでの確認と、変異プロファイル（SBS88）におけるコリバクチンの「シグネチャー」の検索が必要であると指摘しています。これにより、関連性の検証から、毒素の寄与に関するより確信度の高い結論へと進むことができます。

次は何？

論理的に次のステップとなるのは、介入（ポリープ切除、微生物叢の消毒）の前後における多施設共同研究、マイクロバイオーム検査と臨床マーカーおよび分子マーカーの統合、そしてpks陽性大腸菌の除菌がFAP患者の実際のがんリスクを低減するかどうかの検証です。この仮説が検証されれば、遺伝性症候群におけるがん予防のために特定の微生物因子を標的とすることができる稀有な例となるでしょう。

出典: 石川宏、青木理、武藤正、ほか結腸発癌に対するコリバクチン産生 大腸菌 の寄与。 e消化器科。 2025;3(2):e100177。https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177