肺サルコイドーシス

サルコイドーシス（ベスニエ・ベック・シャウマン病）は、壊死を伴わずに上皮様細胞肉芽腫の形成を伴う産生性炎症の発症を特徴とする全身性疾患であり、その結果、吸収または線維化が生じます。

サルコイドーシスは、1つまたは複数の臓器または組織に非乾酪性肉芽腫が形成されることを特徴とし、病因は不明です。肺とリンパ系が最も多く侵されますが、サルコイドーシスはどの臓器にも影響を及ぼす可能性があります。肺サルコイドーシスの症状は、無症状（限局性病変）から労作時呼吸困難、そしてまれに呼吸不全やその他の臓器不全（全身性病変）まで様々です。診断は通常、肺が侵された時点で初めて疑われ、胸部X線検査、生検、および肉芽腫性炎症の他の原因の除外によって確定されます。グルココルチコイドが第一選択治療です。限局性病変の場合の予後は非常に良好ですが、より広範囲の病変の場合は予後不良です。

サルコイドーシスは主に20歳から40歳代の人に発症しますが、小児や高齢者にも稀に発症します。世界的に見ると、アフリカ系アメリカ人と北欧、特にスカンジナビア諸国の有病率が最も高くなっています。サルコイドーシスの世界平均の有病率は人口10万人あたり20人ですが、国によっては10人から40人の範囲です。この疾患の症状は人種や民族によって大きく異なり、アフリカ系アメリカ人とプエルトリコ人は胸郭外症状を呈する可能性が高くなります。理由は不明ですが、肺サルコイドーシスは女性にやや多く見られます。

発症率は冬季から早春にかけて増加します。

肺サルコイドーシスは、胸腔内リンパ節、肺、気管支、漿膜、肝臓、脾臓、皮膚、骨、その他の臓器に影響を及ぼす全身性疾患です。

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肺サルコイドーシスの原因は何ですか?

サルコイドーシスは、遺伝的に感受性のある人における環境因子に対する炎症反応によって引き起こされると考えられています。ウイルス、細菌、結核菌による感染、および無機物質（例：アルミニウム、ジルコニウム、タルク）または有機物質（例：松花粉、粘土）が誘因として示唆されていますが、証明されていません。未知の抗原は、T細胞とマクロファージの集積、サイトカインとケモカインの放出、肉芽腫の形成を特徴とする細胞性免疫反応を引き起こします。家族歴や特定の地域における発症率の高さは、遺伝的素因、特定の曝露、あるいは可能性は低いものの人から人への感染を示唆する場合があります。

炎症過程は、サルコイドーシスの特徴である非乾酪性肉芽腫の形成をもたらします。肉芽腫は、単核細胞とマクロファージが分化し類上皮細胞と多核巨細胞へと分化した集合体であり、リンパ球、形質細胞、肥満細胞、線維芽細胞、コラーゲンに囲まれています。肉芽腫は肺とリンパ節に最も多く発生しますが、肝臓、脾臓、眼、副鼻腔、皮膚、骨、関節、骨格筋、腎臓、生殖器、心臓、唾液腺、神経系など、他の多くの臓器にも発生する可能性があります。肺の肉芽腫はリンパ管に沿って発生し、特に細気管支周囲、胸膜下、小葉周囲に多く発生します。

肺サルコイドーシスの症状

肺サルコイドーシスの症状は、病変の部位と範囲によって異なり、自然寛解から慢性の無症候性疾患まで、時間の経過とともに変化します。そのため、様々な臓器における新たな症状を発見するために、定期的な検査が必要です。

サルコイドーシスの全身症状

システム	敗北の頻度	コメント
胸膜肺（肺、胸膜）	> 90%	肺胞中隔、細気管支、気管支壁に肉芽腫が形成され、びまん性肺障害を引き起こす。肺動脈と肺静脈も侵される。 多くの場合、無症状です。多くの患者では自然に治癒しますが、一部の患者では進行性の肺機能障害を引き起こし、活動制限、呼吸不全、さらには死亡に至ることもあります。 通常は両側にリンパ球性滲出液の発生につながる
リンパ	90%	ほとんどの患者では、胸部X線検査で偶然に縦隔または肺門リンパ節転移が発見されます。軽度の末梢リンパ節腫脹または頸部リンパ節腫脹を呈する患者もいます。
消化管 肝臓 脾臓 その他	40～75%	通常は無症状で、肝機能検査で中等度の上昇、造影CT検査で薬物蓄積の減少がみられる。 まれに臨床的に重大な胆汁うっ滞、肝硬変を引き起こす サルコイドーシスと肉芽腫性肝炎（サルコイドーシスは肝臓のみに影響を及ぼす）との区別は明確ではない。 通常は無症状で、腹部の左上腹部の痛み、血小板減少症、X線またはCTでの予期せぬ所見として現れる。 胃肉芽腫の報告は稀で、腸管への浸潤は稀である。腸間膜リンパ節腫脹により腹痛が生じることがある。
視覚器官	25%	最もよく見られるのは、視覚障害、羞明、流涙を伴うぶどう膜炎です。失明に至る場合もありますが、ほとんどの場合自然に治ります。 結膜炎、虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、涙嚢炎、ドライアイにつながる涙腺浸潤、視神経炎、緑内障、白内障も起こります。 眼の障害はアフリカ系アメリカ人と日本人に多くみられる 眼病変の早期発見のため、年に1～2回の検査が推奨されます。
筋骨格	50～80%	ほとんどの患者では酵素上昇の有無にかかわらず無症候性の疾患であるが、まれに筋力低下を伴う無症候性または急性のミオパチーを呈することがある。 足首、膝、手首、肘は関節炎の最も一般的な部位であり、ジャクー変形または指炎を伴う慢性関節炎を引き起こす可能性があります。 レフグレン症候群 - 急性多発性関節炎、結節性紅斑、肺門リンパ節腫脹の3つの症状を伴う。症状は多様で、スカンジナビアやアイルランドの女性に多く、NSAIDsに反応し、自然治癒することが多い。再発率は低い。 骨溶解性または嚢胞性病変、骨減少症
皮膚科	25%	結節性紅斑：脚の前部に現れる、赤く硬く痛みを伴う結節。白人、プエルトリコ人、メキシコ人に多くみられる。通常 1 ～ 2 か月で治まる。周囲の関節に関節炎が現れることが多い（ロフグレン症候群）。予後良好の兆候となる場合がある。 非特異的な皮膚病変、斑点、斑状丘疹、皮下結節、色素減少および色素過剰もよく見られます。 狼瘡：鼻、頬、唇、耳に隆起した斑点。アフリカ系アメリカ人とプエルトリコ人に多くみられる。肺線維症を伴うことが多い。予後不良の兆候。
神経学的	10%未満	脳神経の神経障害、特に第7脳神経（顔面麻痺を引き起こす）と第8脳神経（難聴を引き起こす）の神経障害。末梢神経障害と視神経障害もよく見られます。どの脳神経対も影響を受ける可能性があります。 中枢神経系の障害、典型的には小脳および脳幹領域の結節性病変またはびまん性髄膜炎 視床下部性尿崩症、多食症および肥満、体温調節障害および性欲の変化
腎臓	10%	無症候性の高カルシウム尿症が最も一般的であり、間質性腎炎、腎結石症および腎石灰化症による慢性腎不全により、一部の患者では腎移植（透析または移植）が必要となる。
コーディアル	5%	伝導ブロックと不整脈が最も一般的であり、突然死を引き起こす可能性があります。拘束性心筋症（原発性）または肺動脈性高血圧症（続発性）による心不全の可能性もあります。 一時的な乳頭筋機能不全およびまれに心膜炎 日本人では心筋症がサルコイドーシスによる最も一般的な死亡原因である。
生殖	めったに	子宮内膜、卵巣、精巣上体、精巣への損傷が報告されています。生殖能力には影響しません。妊娠中は症状が治まりますが、出産後に再発することがあります。
口腔	<5%	耳下腺の無症状の腫れが最も一般的であるが、口腔乾燥症を伴うおたふく風邪の可能性もあり、乾性角結膜炎の要素となることもある。 ヘレフォード症候群（ぶどう膜耳下腺熱とも呼ばれる）：ぶどう膜炎、両側の耳下腺の腫れ、顔面麻痺、慢性の発熱 口腔粘膜の狼瘡は硬口蓋を変形させ、頬、舌、歯茎に影響を及ぼす可能性がある。
副鼻腔	10%未満	副鼻腔粘膜の急性および慢性肉芽腫性炎症は、単純なアレルギー性副鼻腔炎や感染性副鼻腔炎と区別がつかない症状を引き起こします。生検により診断が確定します。凍瘡性狼瘡患者でより多くみられます。
内分泌	めったに	視床下部および下垂体茎への浸潤は汎下垂体機能低下症を引き起こす可能性がある；機能不全を伴わない甲状腺浸潤を引き起こす可能性がある；高カルシウム血症による二次性副甲状腺機能低下症
精神	10%	うつ病は頻繁に発症します。これがサルコイドーシスの最初の症状であるかどうかは疑わしいですが、多くの場合、長期にわたる病気の経過と頻繁な再発に対する反応です。
血液学	<5-30%	リンパ球減少症、慢性疾患性貧血、骨髄の肉芽腫性浸潤による貧血（汎血球減少症につながることもある）、脾臓の分離による血小板減少症、白血球減少症

ほとんどの症例は無症状であるため、診断されないままです。サルコイドーシスの成人患者の90%以上に肺病変がみられます。

肺サルコイドーシスの段階

ステージ	意味	自然寛解率
0	正常な胸部X線写真	寛解は一般的であり、予後との相関はない
1	実質浸潤を伴わない、根部、気管傍、縦隔リンパ節の両側リンパ節腫脹	60～80%
2	間質浸潤を伴う両側縦隔リンパ節腫脹（通常は上肺野）	50～65%
3	根部リンパ節腫脹を伴わないびまん性間質浸潤	30%未満
4	びまん性線維症（線維性合流形成、気管支の牽引性拡張、牽引性嚢胞を伴うことが多い）	0%

肺サルコイドーシスの症状には、息切れ、咳、胸の不快感、喘鳴などがあります。疲労感、倦怠感、脱力、食欲不振、体重減少、微熱もよくみられます。サルコイドーシスは不明熱の一般的な原因です。多くの場合、唯一の徴候はリンパ節腫脹で、これは腫れたリンパ節ですが圧痛はありません。全身症状はサルコイドーシスのさまざまな症状を引き起こし、人種、性別、年齢によって異なります。黒人は眼、肝臓、骨髄、末梢リンパ節、皮膚（結節性紅斑は含まない）の病変を起こしやすい傾向があります。女性は結節性紅斑と神経系または眼の病変を起こしやすい傾向があります。男性と高齢者は高カルシウム血症を起こしやすい傾向があります。4歳未満の小児では、関節炎、発疹、ぶどう膜炎が最も一般的な症状です。この年齢層では、サルコイドーシスが若年性関節リウマチと混同されることがあります。

肺サルコイドーシスの分類

肺サルコイドーシスの最も一般的でアクセスしやすい分類は、K. Wurm の分類です。

残念ながら、K. Wurnの分類はサルコイドーシスの臨床的側面をすべて反映しているわけではありません。特に、サルコイドーシスの肺症状と肺外症状の併発の可能性については示唆されておらず、病理学的過程の活動性も反映されていません。この点において、AG Khomenkoの分類は大いに注目に値します。

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呼吸器サルコイドーシスの分類（K. Wurm, 1958）

• I 胸腔内リンパ節の単独腫大（縦隔リンパ節腫脹）
• II 胸腔内リンパ節と肺の複合病変
  • II-A 肺のパターンの増加、そのメッシュの変形（肺の根元と下部の過剰なループ状のパターン）
  • II-B 肺の両側に広範囲にわたる小さな局所影（粟粒型）
  • II-B 肺の両側に広がる中焦点影（直径3～5 mm）
  • II-G 肺の両側に広範囲にわたる大きな局所影（直径9 mm以上）
• III 顕著な広範囲の線維化と大きな合流形成を伴う縦隔リンパ節腫脹の組み合わせ：
  • 肺の下部にあるIII-A
  • 肺の上部と中部のIII-B

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肺サルコイドーシスの診断

肺サルコイドーシスは、胸部X線検査で偶然肺門リンパ節腫脹が発見された場合に最も多く疑われます。これらの変化は、この疾患の最も一般的なX線画像所見であり、肺病変を有する患者においては自然寛解の予測因子でもあります。したがって、サルコイドーシスが疑われる患者では、まだ胸部X線検査を受けていない場合は、まず胸部X線検査を実施すべきです。

肺病変は非常に一般的であるため、胸部X線写真が正常であれば、通常は診断を除外できます。胸部X線写真が正常であるにもかかわらず、依然として本疾患が疑われる場合は、高解像度胸部CTスキャンを実施する必要があります。これは、縦隔リンパ節腫脹の検出感度が高いためです。後期ステージ（II～IV）のCT所見には、気管支血管接合部および気管支壁の肥厚、小葉間隔の結節性変化、すりガラス様浸潤、実質の結節、嚢胞、または空洞、および/または牽引性気管支拡張などが認められます。

画像検査でサルコイドーシスが示唆される場合、生検で非乾酪性肉芽腫を同定し、肉芽腫性疾患の他の原因を除外することで診断が確定されます。診断には、適切な生検部位の選択、肉芽腫性疾患の他の原因の除外、そして治療の必要性を判断するための疾患の重症度と範囲の判定が必要です。

生検部位は身体診察と触診で特定できます。末梢リンパ節、
皮膚病変、結膜は生検に容易にアクセスできます。ただし、胸腔内リンパ節腫脹のある患者では、経験豊富な術者が実施した場合の感度が 90% 近くなるため、気管支鏡下経気管支生検が好まれます。気管支鏡下経気管支生検で診断がつかなかった場合は、ビデオ胸腔鏡検査で肺組織にアクセスできます。縦隔鏡検査は、肺浸潤がなく門脈または縦隔リンパ節腫脹がある場合、特にリンパ腫が鑑別診断である場合に行われることがあります。ただし、縦隔リンパ節腫脹がレントゲンまたは CT でのみ認められる患者でも、経気管支生検で診断がつくことがよくあります。開胸肺生検は組織を採取する別の選択肢ですが、全身麻酔が必要であり、現在ではほとんど行われていません。生検が不可能な場合でも、臨床所見と放射線画像所見はステージ I または II の病気を診断するのに十分な精度がある可能性があります。

肉芽腫性炎症は他の多くの疾患によって引き起こされる可能性があるため、特に肺サルコイドーシスの症状やX線所見が軽微な場合は、他の診断を除外することが必須です。生検組織では真菌および結核菌の培養検査を実施する必要があります。職業上の危険因子（ケイ酸塩、ベリリウム）および環境因子（砕いた干し草、鳥類、その他の過敏性肺炎の抗原誘発因子）の履歴を分析し、感染性抗原（結核、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症）の検査を実施する必要があります。アネルギー制御下でのツベルクリン皮膚反応は、可能な限り早期に実施する必要があります。

疾患の重症度は、肺機能検査とパルスオキシメトリーによって評価されます。肺機能検査は、初期段階では正常であることが多いですが、進行期には閉塞と一酸化炭素拡散能（DL^）の低下が認められます。気流閉塞も認められる場合があり、これは気管支粘膜への浸潤を示唆している可能性があります。パルスオキシメトリーは、安静時に測定した場合、正常であることが多いですが、肺浸潤が広範囲に及ぶ場合は、運動時に酸素飽和度が低下することがあります。安静時および運動時の動脈血ガス分析は、パルスオキシメトリーよりも感度が高いです。

肺外疾患のスクリーニング検査として推奨される検査には、心電図、細隙灯顕微鏡による眼底検査、そして通常の腎機能および肝機能検査があります。症状から心臓、神経系、またはリウマチの病変が疑われる場合は、心エコー検査、脳画像検査、腰椎穿刺、骨またはMRI検査、筋電図検査が有用となる場合があります。腹部造影CT検査は通常は推奨されませんが、臓器腫大や高信号病変など、肝臓または脾臓の病変の証拠が明らかになることがあります。

臨床検査は、診断および臓器障害の範囲を確定する上で追加の役割を果たす。血球数、電解質（カルシウムを含む）、血中尿素窒素、クレアチニン、および肝機能検査は、通常、胸郭外病変の特定に役立つ。血球数では貧血、好酸球増多、または白血球減少症が明らかになることがある。活性化マクロファージによるビタミンD類似体の産生のため、血清カルシウムが上昇することがある。腎サルコイドーシスおよび肝サルコイドーシスでは、血中尿素窒素、クレアチニン、および肝機能検査値が上昇することがある。総タンパク質は、高ガンマグロブリン血症のため上昇することがある。赤沈（ESR）の上昇は非特異的である。たとえ血清値が正常の患者であっても、高カルシウム尿症を除外するために、24時間尿カルシウム採取が推奨される。血清中のアンジオテンシン変換酵素（ACE）値の上昇もサルコイドーシスを示唆するが、特異的ではない。 ACE阻害薬を服用している患者では値が低下する場合があり、その他の様々な病態（例：甲状腺機能亢進症、ゴーシェ病、珪肺症、結核菌感染症、過敏性肺炎）では値が上昇する場合があります。ACE検査は、サルコイドーシスと診断された患者における疾患活動性および治療への反応をモニタリングする上で有用です。脳脊髄液中のACE値の上昇は、中枢神経系サルコイドーシスの診断に役立つ場合があります。

その他の追加検査としては、気管支肺胞洗浄（BAL）とガリウムシンチグラフィーがあります。BALの結果は多岐にわたりますが、適切な臨床状況においては、リンパ球増多（リンパ球10%超）および／または洗浄液中のCD4+/CD8+比が3.5を超えることが診断に有用です。しかし、これらの変化が認められないからといって、サルコイドーシスを除外できるわけではありません。

全身ガリウムスキャンは、組織学的確認がない場合でも有用な情報を提供する可能性があります。縦隔リンパ節および門脈リンパ節（ラムダ徴候）ならびに涙腺、耳下腺、唾液腺（パンダ徴候）における対称性の集積亢進は、サルコイドーシスの特徴です。プレドニゾロンを投与されている患者における陰性結果は、診断の参考になりません。

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肺サルコイドーシスの治療

肺サルコイドーシスは自然に治癒することが多いため、無症状の患者や症状が軽微な患者は治療を必要としませんが、病状の悪化がないか定期的に経過観察する必要があります。これらの患者に対する経過観察には、定期的なX線検査、肺機能検査（拡散能を含む）、胸郭外病変のマーカー（例：定期的な腎機能検査および肝機能検査）の実施が含まれます。病期に関わらず、症状の悪化、活動制限、肺機能の著しい異常または悪化、X線画像上の懸念すべき変化（空洞化、線維化、病変の集積、肺動脈性肺高血圧症の徴候）、心臓、神経、または眼の障害、腎不全または肝不全、あるいは皮膚または関節の外観を損なう病変を有する患者は治療が必要です。

肺サルコイドーシスの治療はグルココルチコイドを用いて行われます。標準的なプロトコルは、症状や変化の重症度に応じて、プレドニゾロン0.3～1 mg/kgを1日1回経口投与することです。交互投与レジメン（例：プレドニゾロン40～60 mgを1日1回または隔日経口投与）も用いられます。まれに1日40 mgを超える投与量となることもありますが、眼、心臓、または神経系の病変を有する患者の合併症を治療するために、より高い用量が必要となる場合があります。治療への反応は通常2～4週間以内に現れるため、肺サルコイドーシスの症状、胸部X線写真、および肺機能検査は4週間後と12週間後に再評価することができます。慢性で症状がみられない症例では、反応がより遅くなる可能性があります。反応後、用量を維持量（例、プレドニゾロン 10 mg 未満を可能であれば隔日）まで漸減し、症状が消失した場合は少なくとも 12 カ月間治療を継続します。最適な治療期間は不明です。時期尚早に用量を減らすと再発することがあります。反応がみられないか不確かな場合は、薬剤を徐々に中止します。グルココルチコイドは、ほとんどの患者で最終的に中止できますが、症例の 50% で再発するため、通常は 3 ～ 6 カ月ごとに追跡検査を行う必要があります。呼吸困難、関節痛、発熱、肝不全、不整脈、中枢神経系症状、高カルシウム血症、眼障害、外用薬への反応不良、外観を損なう皮膚病変などの症状と徴候が再発した場合は、肺サルコイドーシスのグルココルチコイド治療を再開する必要があります。

肺サルコイドーシスにおける吸入グルココルチコイドの使用に関するデータは様々ですが、いくつかの研究では、この投与経路が気管支内病変を有する患者の咳を軽減する可能性があることが示唆されています。局所グルココルチコイドは、皮膚および眼病変を有する一部の症例で有効な場合があります。

治療を必要とする患者の約 10% は、耐容用量のグルココルチコイドに抵抗性を示し、メトトレキサートの 6 か月間の試験的投与が必要になります。最初は 2.5 mg を毎週経口投与し、その後 10～15 mg を毎週経口投与して、白血球数を 3000/μl 以上に保ちます。メトトレキサートとグルココルチコイドは、最初は併用投与します。8 週間後、グルココルチコイドの用量を減らして、多くの場合は中止できます。ただし、メトトレキサートに対する最大の反応には 6～12 か月かかる場合があります。このような場合、プレドニゾロンの用量をよりゆっくりと漸減する必要があります。連続血球計算と肝酵素検査は、最初は 1～2 週間ごとに、その後は用量が安定したら 4～6 週間ごとに実施する必要があります。メトトレキサートを服用している患者には、葉酸 (1 mg を 1 日 1 回経口投与) が推奨されます。

グルココルチコイドに抵抗性を示す、または副作用を経験した少数の患者において、他の薬剤が有効であることが示されています。これらの薬剤には、アザチオプリン、シクロホスファミド、クロラムブシル、クロロキンまたはヒドロキシクロロキン、サリドマイド、ペントキシフィリン、インフリキシマブなどがあります。

ヒドロキシクロロキン200mgを1日3回経口投与すると、サルコイドーシスによる皮膚病変の外観を損なう治療および高カルシウム尿症の治療において、グルココルチコイドと同等の効果がある可能性があります。治療抵抗性の症例では免疫抑制剤の方が効果的であることが多いですが、治療中止後に再発することがよくあります。

肺線維症を一貫して予防できる薬剤は存在しません。

末期肺疾患の患者にとって肺移植は選択肢の一つですが、移植した臓器で病気が再発する可能性があります。

肺サルコイドーシスの予後はどのようなものですか?

自然に治癒することが一般的ですが、病気の重症度と症状は非常に多様であり、多くの患者はグルココルチコイドの繰り返し投与を必要とします。そのため、再発の定期的なモニタリングが不可欠です。自然治癒を経験する患者の約90％は、診断後最初の2年以内に治癒します。これらの患者の10％未満が2年以降に再発します。2年以内に寛解に至らない患者は、慢性疾患である可能性があります。

肺サルコイドーシスは、患者の30％で慢性とみなされ、10～20％は病気が持続します。サルコイドーシスは、患者の1～5％で致命的です。呼吸不全を伴う肺線維症は、世界中で最も一般的な死因であり、アスペルギローマによる肺出血がそれに続きます。しかし、日本では、最も一般的な死因は、心不全と不整脈を引き起こす浸潤性心筋症です。

肺外サルコイドーシス患者および黒人患者の予後は不良です。胸郭外病変のない白人患者では89%、黒人患者では76%が回復し、胸郭外病変のある白人患者では70%、黒人患者では46%が回復します。結節性紅斑と急性関節炎の存在は予後良好です。ぶどう膜炎、凍瘡性狼瘡、慢性高カルシウム血症、神経サルコイドーシス、腎石灰化症、心筋疾患、および広範囲の肺病変は、肺サルコイドーシスの予後不良です。しかし、治療を受けた患者と治療を受けなかった患者の間で長期予後に差はほとんどなく、治療終了後の再発もよく見られます。