肺サルコイドーシス

サルコイドーシス（疾患Besnier - ベック-Schaumannが） - 吸収または線維症の結果で壊死することなく、類上皮細胞肉芽腫の形成を伴う生産性炎症の発症により特徴付けられる全身性疾患。

サルコイドーシスは、1つまたは複数の臓器および組織における非小細胞化肉芽腫の形成を特徴とし、病因は不明である。ほとんどの場合、肺やリンパ系が冒されますが、サルコイドーシスはどんな臓器にも影響します。肺のサルコイドーシスの症状は、全身不在（限られた疾患）から、運動時の息切れ、まれには呼吸器または他の器官不全（一般的な疾患）に変化する。診断は、通常、最初に肺プロセスに関与すると疑われ、胸部X線撮影、生検および肉芽腫性炎症の他の原因の排除によって確認される。グルココルチコイドは第一選択薬です。予後は、限られた形態の疾患に対しては非常に良好であるが、より一般的な疾患に対しては好ましくない。

サルコイドーシスは、主に20-40歳の人々に影響を及ぼしますが、子供や高齢者で発生することがあります。世界中の流行は、アフリカ系アメリカ人と北欧人、特にスカンジナビア人で最大です。世界でのサルコイドーシスの罹患率は、人口100,000人あたり平均20人である（異なる国では、10〜40人）。アフリカ系アメリカ人およびプエルトリコ人は、人種および民族によって胸腔外症状を呈する可能性が非常に高い。未知の理由から、肺のサルコイドーシスは、女性においてわずかに一般的である。
 
発生率は冬と早春に増加する。

肺のサルコイドーシスは、肺門リンパ節、肺、気管支、漿液膜、肝臓、脾臓、皮膚、骨および他の器官が冒される全身性疾患である。

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肺のサルコイドーシスの原因は何ですか？

サルコイドーシスは、遺伝的に素因がある人々の環境因子に対する炎症反応の結果として発生すると考えられている。トリガーとして、ウイルス、細菌およびマイコバクテリア感染及び無機（例えば、アルミニウム、ジルコニウム、タルク）及び有機（例えば、松花粉、粘土物質）の予想される部分が、この仮定はまだ証明されていません。未知の抗原は、Tリンパ球およびマクロファージの蓄積、サイトカインおよびケモカインの放出、および肉芽腫の形成を特徴とする細胞性免疫応答を引き起こす。家族歴や特定の地域社会における罹患率の増加は、遺伝的素因、特定の影響、またはあまりない可能性があることを示唆している。

炎症過程の結果は、サルコイドーシスの特徴である非小細胞性肉芽腫の形成である。肉芽腫 - 上皮及びリンパ球、形質細胞、肥満細胞、線維芽細胞およびコラーゲンに囲ま多核巨細胞に分化した単核細胞及びマクロファージのクラスタ。肉芽腫は通常、肺やリンパ節で発見されたが、肝臓、脾臓、目、洞、皮膚、骨、関節、骨格筋、腎臓、生殖器、心臓、唾液腺や神経系を含む多くの他の器官に形成することができます。肺の肉芽腫は、リンパ管に沿って、最も頻繁には、気管支周囲、胸膜下および乳頭周囲領域に位置する。

肺のサルコイドーシスの症状

肺のサルコイドーシスの症状は、自発的な寛解から慢性の無症候性の疾患に至るまで、病変の局在および程度および経時的な変化に依存する。したがって、様々な器官の新しい症状を特定するために定期的な検査が必要です。

サルコイドーシスの全身症状

システム	傷害の頻度	コメント
肺白血病（肺、胸膜炎）	> 90％	肉芽腫は、肺胞中隔、細気管支および気管支壁に形成され、びまん性の肺関与を引き起こす。肺動脈および静脈もまた関与する しばしば無症状。多くの患者で自発的に解決されるが、進行性の肺機能障害を引き起こし、数人の患者の身体活動、呼吸不全および死の制限につながる リンパ球性滲出性滲出液の発達につながり、通常は両側性
リンパ管	90％	ほとんどの患者の肺または縦隔の根の関与は、胸部X線の間に偶然発見される。他のものでは、軽度の末梢または頸部リンパ節腫脹
GI 肝 脾臓 その他	40-75％	通常は無症状です。機能的な肝臓試験の中程度の増加、造影CTでの薬物蓄積の減少 まれに臨床的に重要な胆汁うっ滞、肝硬変 サルコイドーシスと肉芽腫性肝炎の違いが不明です。サルコイドーシスが肝臓のみにダメージを与える 通常、無症候性に起こり、腹部の左上腹部の痛み、血小板減少、X線またはCTの予期せぬ発見 まれな胃肉芽腫の報告、まれな腸の関与; 腸間膜リンパ節腫脹は腹痛を引き起こす
視界	25％	ほとんどの場合、視力障害、光恐怖症および涙液症を伴うブドウ膜炎。失明の原因となることがありますが、より頻繁には自発的に解決されます ドライアイを生じる結膜炎、虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、涙嚢炎、涙腺の浸潤、視神経炎、緑内障および白内障も発生 アフリカ系アメリカ人と日本人の視覚器をより頻繁に関与させる 眼疾患の早期発見のために、1年に1回または2回
筋骨格	50-80％	ほとんどの患者において酵素の増加/増加なしの無症候性疾患; 時には筋肉の衰弱を伴うミューテインまたは急性ミオパチー 足首関節、膝、手首、肘関節 - 関節炎の最も頻繁な局在化; Jakkoudまたはdactylitisの変形を伴う慢性関節炎を引き起こし得る レフグレン症候群は、急性多発性関節炎、結節性紅斑および肺のリンパ節腫脹を含む3つの症状の症状である。さまざまな機能があります。多くの場合、NSAIDに敏感であり、しばしば自傷を負う、スカンジナビア人女性とアイルランド人女性でより一般的です。低い再発率 溶骨性または嚢胞性病変; 骨減少症
皮膚科	25％	結節性紅斑：脚の前面に赤色の柔らかい軟結節がある。ヨーロッパ人、プエルトリコ人、メキシコ人の方が多く、通常1-2ヶ月かかる。しばしば関節炎を伴う周囲の関節（レフグレン症候群）; 良い予兆である可能性があります 非特異的皮膚病変; 黄斑および丘疹、皮下結節および低色素沈着および色素沈着も頻繁に起こる 腰部ループス：鼻、頬、唇および耳に突出した斑点; より頻繁にアフリカ系アメリカ人とプエルトリコ人; しばしば肺線維症に関連する。悪い予後のサイン
神経学	<10％	脳神経のニューロパシー、特に第7回（顔面神経の麻痺に至る）および第8回（難聴）のペア。また、末梢神経障害および視神経神経障害が一般的である。任意の一対の脳神経に影響を与えることができる 小脳病変や髄様膜のびまん性炎症を伴う中枢神経系の関与は、小脳および脳幹の領域で典型的である 視床下部性糖尿病、多食症および肥満、体温調節障害および性欲の変化
腎臓	10％	無症候性の高カルシウム尿症が最も一般的である。間質性腎炎; 腎結石症および腎石灰化症によって引き起こされる慢性腎不全は、一部の患者において腎臓移植（透析または移植）を必要とする
ハート	5％	逮捕の封鎖と不整脈は最も頻繁に起こり、突然死を引き起こす可能性があります。また、限定的な心筋症（一次）または肺動脈高血圧（二次）のために心不全が起こり得る 乳頭筋の一過性機能不全およびまれに心膜炎 サルコイドーシスによる死の最も一般的な原因は、心筋症である日本人であることが多い
生殖器	まれに	子宮内膜、卵巣、精巣上体および睾丸の病変に関するデータがある。妊孕性には影響しません。この疾患は妊娠中に治癒し、娩出後に再発する
口腔	<5％	耳下腺の無症状の腫脹が最も頻繁に起こる。口腔乾燥症を伴う耳下腺炎も可能である; 乾性角結膜炎の成分であってもよい ヘルパーフォード症候群（ブドウ膜炎とも呼ばれる）：ブドウ膜炎、両側耳下腺腫脹、顔面麻痺および慢性的な発熱 ループスペルニオ口腔は硬口蓋を切除し、頬、舌および歯肉に影響を与えることがある
Nazalnyesinusyの	<10％	副鼻腔粘膜の急性および慢性肉芽腫性炎症は、単純なアレルギー性および感染性副鼻腔炎と区別できない症状を生じる。生検で診断が確定する。ループスエリテマトーデス患者でより一般的
内分泌腺	まれに	視床下部領域の浸潤および下垂体腺の幹部は、汎性機能低下症を引き起こし得る。機能障害のない甲状腺の浸潤を引き起こす可能性があります。高カルシウム血症による二次性副甲状腺機能低下症
メンタル	10％	うつ病が頻繁に発症する。これがサルコイドーシスの最初の症状であるかどうかは疑わしいですが、それはより長い間、この疾患の長い経過と頻繁な再発への反応です
血液学	<5-30％	リンパ球減少症; 慢性疾患の貧血; 肉芽腫性骨髄浸潤による貧血、時に汎血球減少症を引き起こす; 血小板減少をもたらす脾臓の隔離; 白血球減少症

 
明らかに、ほとんどの症例は無症候性であり、したがって未診断のままである。サルコイドーシスの成人患者の90％以上が肺疾患である。

肺のサルコイドーシス病期

ステージ	定義	自発的寛解の頻度
0	通常の胸部X線撮影	通常の寛解; 予測との相関はありません
1	軟部浸潤を伴わない根部、気管支および縦隔リンパ節の両側リンパ節腫脹	60〜80％
2	間質性浸潤（通常は上部肺野）を伴う根/縦隔の両側性リンパ節腫脹は、	50-65％
3	根のアデノパシーを伴わないびまん性間質浸潤	<30％
4	びまん性線維症、しばしば線維形成を伴う形成、気管支の牽引、牽引嚢胞	0％

肺のサルコイドーシスの症状には、息切れ、咳、胸の不快感、喘鳴などがあります。疲労、倦怠感、衰弱、食欲不振、体重減少、体温のわずかな上昇も頻繁に起こる。サルコイドーシスは、原因不明の発熱の原因です。しばしば唯一の徴候はリンパ節腫脹であり、リンパ節は拡大されるが、無痛である。全身症状は、人種、性別、年齢によって異なるサルコイドーシスの様々な症状を引き起こす。ネグロの人々は、目、肝臓、骨髄、末梢リンパ節および皮膚（紅斑はない）の影響を受けやすい。女性では、結節性紅斑がしばしば起こり、神経系または目が関与する。男性および高齢の患者では、高カルシウム血症がより一般的である。4歳未満の小児では、関節炎、発疹およびブドウ膜炎が最も頻繁に現れます。この年齢群では、サルコイドーシスは若年性関節リウマチと混同される可能性があります。

肺サルコイドーシスの分類

肺サルコイドーシスの最も一般的でアクセス可能な分類は、K. Wurmの分類である。

残念なことに、Wurn分類では、サルコイドーシスのすべての臨床的側面が反映されるわけではありません。特に、サルコイドーシスの肺および鼻腔外症状を併合する可能性の兆候はなく、病理学的過程の活性は反映されない。この点で、AG Khomenkoの分類は大きな注目に値する。

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呼吸器サルコイドーシスの分類（K. Wurm、1958）

• 胸腔内リンパ節（縦隔リンパ節腫脹）の単離された拡大
• II胸腔リンパ節と肺の複合病変
  • II-A肺パターンの強化、そのメッシュ変形（肺の基底部分および下部の過剰な鼻のパターン）
  • II-B肺における共通の両側小焦点影（毛様体型）
  • II-B肺における従来の両側中間範囲シャドウ（直径3〜5mm）
  • II-D肺の一般的な両側の大焦点シャドウ（直径9mm以上）
• III縦隔リンパ節腫脹と顕著な播種性線維症および大型排液形成の組合せ：
  • 肺の下部のIII-A
  • 肺上部および中部のIII-B

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肺サルコイドーシスの診断

肺のサルコイドーシスは、胸部X線撮影が肺のリンパ節腫脹を誤って明らかにすると最もよく疑われている。これらの変化は、この疾患の最も頻繁な放射線学的徴候であり、肺関与患者の自発的寛解の予後の徴候でもある。したがって、胸部X線は、サルコイドーシスの疑いのある患者でまだ実施されていない場合には、最初の検査であるべきである。

肺関与は非常に頻繁であるため、通常の胸部X線撮影では一般に診断は除外されます。疾患がまだ疑われる場合には、通常の胸部X線にもかかわらず、肺および縦隔のリンパ節根の検出のために、より敏感である高分解能、胸のCTスキャンを行う必要があります。後期（II~IV）のCT結果には、気管支血管の関節および気管支壁の肥厚、間節間隙の結節変化; 曇りガラスのタイプによる浸透; 実質的な結節、嚢胞または窩洞、および/または気管支の牽引が挙げられる。

サルコイドーシスが視覚化研究の結果に基づいて示唆される場合、診断は、生検での非小細胞肉芽腫の検出および肉芽腫性疾患の代替の原因の排除によって確認される。診断のためには、生検のための適切な部位を選択し、肉芽腫性疾患の他の原因を除外し、治療の必要性を評価するために疾患の重篤度および有病率を決定することが必要である。

生検部位は、身体検査および触診によって決定することができる：末梢リンパ節、
皮膚病変および結膜は生検に容易に利用可能である。しかし、胸腔内リンパ節腫脹を有する患者では、経験豊富な専門家によって感度が90％に達するため、気管支鏡的経気管支生検が好ましい。気管支鏡による経気管支鏡検査は、気管支鏡による気管支鏡検査が有用でない場合、肺組織へのアクセスを提供することができる。時には、特にリンパ腫が鑑別診断を必要とする場合に、肺浸潤がない場合に、根または縦隔のリンパ節腫脹が存在する場合に縦隔鏡検査が行われる。しかし、縦隔のみのリンパ節腫脹を有する患者でさえ、X線またはCTによれば、経気管支生検はしばしば診断的である。開放肺生検は組織を得るためのもう一つの方法ですが、全身麻酔が必要で、現在ほとんど行われていません。生検を行うことができない第I期または第II期の診断では、臨床所見およびX線写真所見が十分に正確である可能性がある。

肉芽腫性炎症は他の多くの疾患によって引き起こされる可能性があるので、特に肺サルコイドーシスおよび放射線学的兆候の症状が最小限である場合、他の診断の排除が必須である。生検の組織は、キノコとマイコバクテリアに蒔くべきです。職業性災害（ケイ酸塩、ベリリウム）および環境要因（乾草、家禽、および過敏性肺炎の他の抗原トリガー）の徴候を分析すべきである。感染性抗原（結核、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症）の検査が行われている。できるだけ早く、皮膚ツベルクリンサンプルをアネルギーコントロールと共に送達しなければならない。

この疾患の重篤度は、肺機能および肺活量測定データによって評価される。肺機能検査の結果は、初期段階ではしばしば正常であるが、疾患の進行段階における一酸化炭素（DL ^）の拡散能力の制限および減少を示す。また気管支粘膜の関与を示唆する空気流の妨げとなることもある。パルスオキシメトリーは安静時に測定されるとしばしば正常ですが、より広範な肺関与を伴う運動中に不飽和化を示すことがあります。安静時および運動中の動脈血のガス組成の分析は、パルスオキシメトリーよりも感度が高い。

肺外疾患の検出のための推奨スクリーニング試験には、ECG、スリットランプによる眼科検査および腎臓および肝臓の定期的な検査が含まれる。症状が心臓、神経系、またはリウマチ性疾患の関与を示唆する場合、心エコー検査、脳画像検査、腰椎穿刺、骨イメージングまたはNMRおよび筋電図検査が有用であり得る。放射線不透過性の腹腔のCTは通常推奨されませんが、肝臓や脾臓の関与の徴候は、臓器や病変の大きさの増加の形で現れます。

検査室の検査は、臓器損傷の有病率の診断と明確化にさらなる役割を果たす。血液、（を含む電解質の式カルシウム）、血中尿素窒素、クレアチニンおよび肝機能検査は、通常、胸腔外病変を検出する際に有用な情報を提供します。血液製剤は、貧血、好酸球増加症または白血球減少症を明らかにすることができる。血清カルシウムは、活性化マクロファージによるビタミンD類似体の産生のために増加させることができる。血液尿素窒素、クレアチニンおよび機能的肝臓検査は、腎臓および肝臓のサルコイドーシスで増加させることができる。高ガンマグロブリン血症のために全タンパク質を増加させることができる。ESRの増加は非特異的である。毎日の尿中のカルシウムの研究は、正常な血清レベルの患者でさえ、高カルシウム尿症を排除することが推奨されています。高められた血清アンジオテンシン変換酵素（ACE）濃度もまたサルコイドーシスを示唆するが、特異的ではない。濃度は、ACE阻害剤で治療した患者において減少、または他の様々な条件に増加させることができる（例えば、甲状腺機能亢進症、ゴーシェ病、珪肺、マイコバクテリア感染症、過敏性肺炎）。ACEレベルの研究は、サルコイドーシスが確認された患者の疾患の活動を制御し、治療に応答するのに有用であり得る。脳脊髄液中のACEのレベルを増加させることは、中枢神経系のサルコイドーシスを診断するのに役立ち得る。

他の追加の研究には、気管支肺胞洗浄およびガリウム走査が含まれる。研究気管支洗浄液の結果はかなり変化するが、リンパ球（リンパ球> 10％）及び/又は洗浄液中のCD4 + / CD8 +の比率は、適切な臨床状況においてより3.5の診断です。しかしながら、これらの変化がないことは、サルコイドーシスを排除するものではない。

生物全体のガリウムでスキャンすることは、組織確認がない場合に有用な情報を与えることができる。縦隔および肺門リンパ節（ラムダ記号）及び涙腺、耳下腺および唾液腺における対称増加した吸収（パンダ記号）サルコイドーシスの特に特徴的です。プレドニゾロンを投与された患者の負の転帰は有益ではない。

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肺サルコイドーシスの治療

肺サルコイドーシスは、多くの場合、自然に解決しているので、彼らは可能減損について定期的にスクリーニングするべきであるが、無症候性の患者および軽度の症状を持つ患者は、治療を必要としません。これらの患者の観察は、周期的なX線写真研究、（拡散性を含む）、肺機能検査および胸腔外病変のマーカー（例えば、標準的な研究腎臓および肝臓）を含むことができます。かかわらず、疾患の病期の悪化症状の制限活性を有する治療に必要な患者、心臓、神経系、目に影響を与える、X線（キャビテーション、線維グルーピング形成、肺arteriapnoy高血圧の症状）に警報の変更を病理学的または悪化肺機能をマークし、腎臓または肝不全、または皮膚および関節の病変を損傷させる。

肺のサルコイドーシスの治療は、グルココルチコイドによって行われる。標準プロトコル - 変化の症状および重症度に依存してから1mg / kgを経口投与1回日0.3からの用量のプレドニゾン。受信交互モードはまた、（例えば、40~60経口プレドニゾンのMG sugki 1回日）が使用されます。まれに用量は1日あたり40mgを超える。眼、心臓、または神経病変を有する患者の合併症を治療するためには、より高い用量が必要とされ得る。治療に対する反応は、典型的には2〜4週間以内に観察されているので、症状サルコイドーシス、肺、胸部X線撮影の結果と肺機能は、図4および12週間後に再評価することができます。慢性のミュート症例は、より緩徐に反応することができる。用量は、維持用量に還元される（例えば、プレドニゾン<10mgの日、可能であれば）治療に対する応答の発症後、治療は回復が発生した場合、少なくとも12ヶ月間継続します。最適な治療期間は不明である。早すぎる投与は再発を招く可能性があります。反応が不在または疑わしい場合、薬物の使用は徐々に停止する。グルココルチコイドは、最終的にはほとんどの患者に廃止されてもよいが、再発は、例の50％で発生するため、フォローアップ検査、通常は3〜6ヶ月毎があるはずです。グルココルチコイドによる肺サルコイドーシスの治療は、呼吸困難、関節痛、発熱、肝障害、心臓不整脈、CNS症状、高カルシウム血症、眼疾患、ローカルエージェントと外観を損なう皮膚病変による制御の欠如を含め、症状および徴候の再発で再開されなければなりません。

肺サルコイドーシスにおける吸入グルココルチコイドの使用に関するデータはあいまいであるが、いくつかの研究は、この投与経路が気管支内病変の患者の咳を減少させる可能性があることを示唆している。局所的なグルココルチコイドは、皮膚病学および眼病変のいくつかの場合に有用であり得る。

グルココルチコイドの耐容用量に対して耐性治療を必要とする患者の約10％、および週あたり10~15ミリグラムまで増加続く2.5ミリグラムの毎週の経口投与で開始し、メトトレキサートの6つのテストコースを割り当てる必要があり、血液の白血球含量はで維持されます> 3000 /μl。第1に、メトトレキセートおよびグルココルチコイドが同時に割り当てられる。8週間後、グルココルチコイドの用量を減らすことができ、多くの場合、キャンセルすることができます。しかし、メトトレキセートに対する最大応答は、6〜12ヶ月後に起こりうる。そのような場合、プレドニゾロンの用量はよりゆっくりと減少するはずである。連続血液検査と肝臓酵素検査は、安定した投与量が達成されるとすぐに最初に1~2週間毎に、次に4~6週間ごとに実施されるべきである。メトトレキセートを服用している患者には、葉酸（1日1回経口1mg）を推奨します。

グルココルチコイドに抵抗性であるかまたは有害事象を有する少数の患者に、他の薬物の有効性が示される。これらの薬物には、アザチオプリン、シクロホスファミド、クロラムブシル、クロロキンまたはヒドロキシクロロキン、サリドマイド、ペントキシフィリンおよびインフレキシマブが含まれる。

サルコイドーシスの皮膚病変の変形および高カルシウム尿症の誘引のために、1日3回経口的に200mgのヒドロキシクロロキンをグルココルチコイドと同様に有効とすることができる。免疫抑制剤はしばしば耐性症例においてより効果的であるが、治療の中止後に再発が頻繁に生じる。

肺線維症を一貫して予防する薬剤はありません。

肺移植は、移植臓器でも再発する可能性があるが、最終肺傷害を有する患者にとっては選択肢である。

肺サルコイドーシスの予後は何ですか？

自発的な回復がしばしば起こるが、疾患の重篤度および発現は非常に変動し、多くの患者はグルココルチコイドの反復投与を必要とする。したがって、再発を特定する定期的なモニタリングは必須である。自発的な回復を経験する患者の約90％が診断後最初の2年以内に発症する。これらの患者の10％未満が2年後に再発する。2年以内に寛解を発症しない患者は、慢性疾患を有する可能性が高い。
 
肺サルコイドーシスは患者の30％において慢性と考えられ、疾患の10〜20％は一定の経過を有する。サルコイドーシスは1〜5％の患者にとって致死的である。呼吸不全を伴う肺線維症は、世界中で最も一般的な死因であり、続いてアスペルギルス腫による肺出血が続きます。しかし、日本では、最も頻繁な死因は、心不全および心臓不整脈を引き起こす浸潤性心筋症である。

肺外サルコイドーシスの患者およびネゴイドの患者の予後はより悪い。回復は胸腔外疾患とEuropeoids 70％及び胸腔外症状を有する患者ブラックの46％ことなく、89％及び76％Europeoids患者ブラックで起こります。結節性紅斑および急性関節炎の存在は、好ましい予後の徴候である。ブドウ膜炎、ループスPerna、慢性高カルシウム血症、神経サルコイドーシス、腎石灰沈着症、心筋症および広範な肺の損傷 - 肺サルコイドーシスの予後不良な症状。しかし、治療を受けた患者および未治療の患者の長期的な結果にはわずかな差があり、治療の終了後、再発がしばしば観察される。