毛細管外（急速進行性）糸球体腎炎

毛細血管外糸球体腎炎は、糸球体の50%以上に毛細血管外の細胞性または線維性三日月体が存在する状態であり、臨床的には急速進行性糸球体腎炎として発症します。急速進行性糸球体腎炎は、緊急の診断および治療を要する緊急の腎臓病態とみなされます。急速進行性糸球体腎炎は、急性腎炎症候群を特徴とし、数週間から数ヶ月かけて急速に進行する腎不全を呈します。急速進行性糸球体腎炎の発症率は、腎臓専門病院で登録されている全タイプの糸球体腎炎の2～10%です。

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病因

「半月」は、糸球体の重度の損傷によって毛細血管壁が破裂し、血漿タンパク質と炎症細胞がシュムリャンスキー・ボーマン嚢腔に侵入することで生じます。「半月」の細胞構成は、主に増殖する壁上皮細胞とマクロファージによって構成されています。半月の進行（逆行性発達または線維化）は、シュムリャンスキー・ボーマン嚢腔におけるマクロファージの蓄積度と構造的完全性に依存します。細胞性半月におけるマクロファージの優位性は、嚢の破裂、続いて間質から線維芽細胞と筋線維芽細胞の侵入を伴います。これらの細胞は、I型コラーゲンとIII型コラーゲン、フィブロネクチンなどのマトリックスタンパク質を合成し、半月の不可逆的な線維化を引き起こします。

三日月体におけるマクロファージの誘引と集積のプロセスを制御する上で、ケモカイン、すなわち単球走化性タンパク質1型とマクロファージ炎症性タンパク質1α（MIP-1α）が重要な役割を果たしています。進行の早い糸球体腎炎では、マクロファージ含有量の高い三日月体形成部位においてこれらのケモカインの高発現が検出され、最も重篤な経過をたどり、予後不良となります。

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症状 毛細管外（急速進行性）糸球体腎炎

急速進行性糸球体腎炎の症状には、急性腎炎症候群（急性腎炎症候群）と急速進行性腎不全の 2 つの要素が含まれます。急速進行性腎不全は、腎機能の低下速度において、急性腎不全と慢性腎不全の中間に位置し、病気の最初の兆候が現れた時点から 1 年以内に尿毒症を発症することを意味します。

この進行速度は、発症から3ヶ月ごとに血清クレアチニン値が倍増する速度に相当します。しかし、致命的な機能喪失はわずか数週間（1～2週間）で起こることが多く、急性腎不全の基準を満たします。

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フォーム

急速進行性糸球体腎炎の免疫病原性型

主な損傷メカニズム、臨床像、検査パラメータに応じて、現在、急速進行性糸球体腎炎は主に 3 つの免疫病原性タイプに分類されています。

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I型（「抗体」、「抗BMC腎炎」）

抗体が糸球体基底膜に損傷を与えることで発症します。特発性腎疾患、または肺と腎臓の障害を伴う疾患（グッドパスチャー症候群）として存在します。腎生検では「線状」の抗体が出現し、血清中には糸球体基底膜に対する抗体が循環していることが特徴です。

タイプII（「免疫複合体」）

腎糸球体（メサンギウムおよび毛細血管壁）の様々な部位における免疫複合体の沈着によって引き起こされます。腎生検では「顆粒状」の蛍光が検出され、血清中には抗GBM抗体およびANCA抗体は存在しません。感染症（溶連菌感染後急速進行性糸球体腎炎）、クリオグロブリン血症、および全身性エリテマトーデスに関連する急速進行性糸球体腎炎に最も典型的に見られます。

タイプIII（「免疫力が低い」）

この障害は、ANCAによって活性化された好中球および単球を含む細胞性免疫反応によって引き起こされます。生検では、免疫反応物質（免疫グロブリン、補体）の発光が認められないか、またはごくわずか（微量免疫性、いわゆる「低免疫性」糸球体腎炎）であり、血清中にはプロテアーゼ-3またはミエロペルオキシダーゼを標的としたANCAが検出されます。このタイプの心電図は、ANCA関連血管炎（顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫症）の所見であり、その局所性腎型または全身型です。

急速進行性糸球体腎炎のすべてのタイプのうち、半分以上 (55%) は ANCA 関連急速進行性糸球体腎炎 (タイプ III) であり、他の 2 つのタイプの急速進行性糸球体腎炎 (I および II) はほぼ均等に分布しています (20% と 25%)。

特定の血清学的マーカー（およびそれらの組み合わせ）の存在は、腎生検における発光の種類、ひいては損傷のメカニズム（急速進行性糸球体腎炎の病原性の種類）を示唆するために使用できます。これは、治療プログラムを選択する際に考慮することが重要です。

診断 毛細管外（急速進行性）糸球体腎炎

急速進行性糸球体腎炎の診断には、外見上は急速進行性糸球体腎炎に類似（模倣）するが、性質が異なるため異なる治療法が必要となる疾患を除外する必要があります。疾患は3つのグループに分けられます。

• 腎炎 - 急性感染後腎炎および急性間質性腎炎。原則として予後は良好ですが、一部の場合にのみ免疫抑制剤が使用されます。
• 独自の進行パターンと治療を伴う急性尿細管壊死。
• 腎臓の血管疾患群の一つで、様々な口径および性質の血管の損傷が複合的に生じます（大腎血管の血栓症および塞栓症、腎強皮症、血栓性細小血管症）。ほとんどの場合、これらの疾患は臨床的に除外できます。一方、腎外症状の特徴は、急速進行性糸球体腎炎をしばしば発症する疾患（全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、薬物反応）の存在を示唆する場合があります。

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処理 毛細管外（急速進行性）糸球体腎炎

毛細管外糸球体腎炎（臨床的には急速進行性糸球体腎炎）は、全身性疾患（全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、本態性混合型クリオグロブリン血症など）の症状として発生することが多く、特発性疾患として発生することは少ないですが、毛細管外（急速進行性）糸球体腎炎の治療法は同じです。

急速進行性糸球体腎炎（RIP）患者の予後は、主に病変の重症度（範囲）、すなわち半月体形成を伴う糸球体の数によって決定されます。病変が広範囲に及ぶ場合（糸球体の50%以上に半月体形成を伴う場合）、RIPは自然寛解することは稀で、特別な治療を行わない場合、腎生存期間は6～12ヶ月を超えません。

損傷の程度が小さい場合（糸球体の 30% 以下）、特に三日月体が以前から存在していた糸球体腎炎（IgA 腎炎、連鎖球菌感染後腎炎など）に重なっている場合、腎機能は自然に回復し、場合によっては元のレベルまで回復することがあります。

中等度の損傷（糸球体の 30～50%）の場合、腎機能の低下はより緩やかに起こりますが、毛細血管外（急速に進行する）糸球体腎炎を治療しないと、末期腎不全が依然として進行するため、臨床的および形態学的予後因子が「積極的」治療を行ってもプロセスの不可逆性を示し、免疫抑制療法が合併症の高リスクと関連していない限り、広範な三日月体を伴う（糸球体の 50% 以上の損傷を伴う）急速に進行する糸球体腎炎のすべての患者に対して免疫抑制療法が適応となります。

生検が実施できない場合（これはよくある状況です）、治療のアプローチは同じです。

急速進行性糸球体腎炎（毛細血管外糸球体腎炎）の治療原則

• 腎機能の不可逆的な壊滅的喪失を防ぐため、急速進行性糸球体腎炎（急性腎炎症候群に急速進行性腎不全を併発し、腎臓の大きさは正常で、急性腎不全の他の原因が除外されている状態）の臨床診断が確定したら、直ちに緊急に治療を開始する必要があります。治療を数日遅らせると効果が悪化する可能性があります。無尿が出現すると、治療はほぼ確実に不成功に終わります。これは、患者に対する治療の毒性が自然経過よりも重篤になることはないため、副作用の可能性をあまり懸念せずに積極的治療を選択すべき唯一の糸球体腎炎です。
• 抗 GBM-AT および ANCA の緊急血清検査が必要です (可能な場合)。診断 (急速進行性糸球体腎炎の検出、抗体グローの種類 (線状、顆粒状、「低免疫」)) のためには生検が望ましいですが、さらに重要な点として、予後を評価し、積極的な治療の必要性を確認するためにも生検が望ましいです。
• メチルプレドニゾロンを用いたパルス療法は、現在国際標準とみなされており、診断検査（血清学的、形態学的）の結果が出る前であっても、遅滞なく治療を開始する必要があります。医師の経験から、多くの患者で生検が不可能な場合も含め、このような治療法は十分に正当化されます。アルキル化薬（できれば超高用量のシクロホスファミド）は、特に血管炎（局所性腎炎または全身性）および循環血中のANCAを有する患者において、グルココルチコイドに加えて治療に不可欠な追加成分です。
• 免疫抑制剤と組み合わせた強力な血漿交換療法は有益です。
  • 抗GBM腎炎においては、血液透析が必要になる前に早期に治療を開始する必要があります。
  • すでに血液透析を必要としているが、疾患の不可逆性を示す形態学的徴候を示さない非抗GBM腎炎患者の場合;
  • シクロホスファミド「パルス」を投与する前など、他の状況でも役立つ場合があります。
• 長期予後は、初期の腎障害の重症度、再発頻度、および全身性疾患の有無によって異なります。さらなる治療における重要な課題は、増悪の予防と治療（免疫抑制剤の適切な増量）と、糸球体腎炎の進行に関わる非免疫メカニズムへの影響（ACE阻害薬）です。

急速進行性糸球体腎炎の個々の病型に対する治療の推奨事項

抗GBM腎炎（Glassock, 1997によるI型）には、グッドパスチャー症候群が含まれます。クレアチニン値が600μmol/l（6.8mg%）未満の場合は、プレドニゾロン（60mg/(kg×日)経口投与）、シクロホスファミド（2～3mg/kg×日）を投与し、毎日、集中的な血漿交換療法（1回あたり最大2Lの血漿を採取する10～14回のセッション）を実施します。安定した改善が得られた時点で、プレドニゾロンの投与量を12週間かけて徐々に減量し、10週間の治療後にシクロホスファミドの投与を完全に中止します。中等度の腎不全およびタンパク尿が安定した患者には、ACE阻害薬の長期使用が示されます。増悪が認められた場合は、同じアプローチが再び用いられます。

クレアチニン値が600μmol/lを超える場合、積極的な治療はほとんど効果がありません。血液透析を必要とする患者は、疾患が最近発症し、急速に進行し（1～2週間以内）、腎生検で変化が可逆的である可能性がある場合（細胞型三日月体、尿細管線維化が認められない、または中等度の場合）を除き、保存的に治療する必要があります。

免疫複合体性急速進行性糸球体腎炎（Glassock, 1997によるタイプII）

毛細血管外（急速進行性）糸球体腎炎の治療は、血漿交換療法を行わないこと以外は、上記と同様です。多くの場合、メチルプレドニゾロンの静脈内パルス療法（1000 mgを3～5日間）から開始し、続いてプレドニゾロンの経口投与（60 mg/kg×1日）を行います。特発性急速進行性糸球体腎炎において、細胞増殖抑制薬（シクロホスファミドのパルス療法または経口療法）の追加は必ずしも必要ではありません。細胞増殖抑制薬は、全身性エリテマトーデスまたはクリオグロブリン血症（HCV誘発性肝炎を除外した場合）には確実に有効です。HCV感染症では、インターフェロンαの追加が適応となります。血漿交換療法の有効性は、クリオグロブリン血症を伴う急速進行性糸球体腎炎患者においてのみ実証されています。初期治療に反応がみられる場合はプレドニゾロンの長期投与が必要であり、その後アザチオプリン（2 mg/kg x 日）への切り替えが可能である。

ANCAに関連する微量免疫性急速進行性糸球体腎炎（III型）Glassock、1997

最も多く見られるのは、全身性（ウェゲナー肉芽腫症または顕微鏡的多発動脈炎）または腎臓に限局した壊死性血管炎の患者です。最良の治療効果は、シクロホスファミド（経口またはパルス状の静脈内投与）とグルココルチコイド（経口または静脈内投与）の併用療法で得られます。初期抑制療法および維持療法の様々なレジメンが提案されています。

ウェゲナー肉芽腫症の患者で、急速進行性糸球体腎炎III型および抗プロテアーゼ-3抗体を有する場合、病変の抑制と維持療法の両方を目的として、シクロホスファミドを長期間服用することが推奨されます。顕微鏡的多発動脈炎の患者で、急速進行性糸球体腎炎III型および抗ミエロペルオキシダーゼ抗体を有する場合、病変の抑制と維持療法のために、シクロホスファミドを短期間服用することが推奨されます。血漿交換療法は、腎不全が急速に進行し、腎生検で潜在的に可逆的な変化が認められる場合に適応となります。2週間に7～10回の血漿交換療法が処方されます。この期間中に効果が見られない場合、血漿交換療法は中止されます。