血栓性微小血管症 - 原因と病態
最後に見直したもの： 04.07.2025
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血栓性微小血管症の原因は多岐にわたります。溶血性尿毒症症候群には、感染性のものと、感染を伴わない散発性のものがあります。感染性溶血性尿毒症症候群のほとんどの症例（小児では90%、成人では約50%）は、下痢または下痢後溶血性尿毒症症候群を伴う典型的な腸管前駆症状を示します。このタイプの溶血性尿毒症症候群で最もよくみられる病原体は大腸菌で、ベロ毒素（同じく溶血性尿毒症症候群を引き起こす赤痢菌I型の毒素と構造および機能が類似していることから、志賀毒素様毒素とも呼ばれます）を産生します。経済的に先進国では、下痢性溶血性尿毒症症候群（HUS）患者の約90%が大腸菌O157:H型に感染していますが、血栓性細小血管症の発症に関連するこの病原体には、少なくとも10種類以上の血清型が知られています。発展途上国では、大腸菌に加えて、赤痢菌I型が病原体となることがよくあります。
下痢後溶血性尿毒症症候群は、小児の急性腎不全の最も一般的な原因です。下痢性溶血性尿毒症症候群の発生率は、小児10万人当たり年間1.5～2.1例で、5歳未満の小児の発生率が最も高く（10万人当たり年間6例）、20～49歳の成人では発生率が10万人当たり1例に減少し、50歳以上では最低でも10万人当たり0.5例に達します。下痢後溶血性尿毒症症候群は世界中に蔓延しており、小児施設や老人ホームで流行が発生することもあります。発生率は季節変動が特徴で、夏季にピークを迎えます。家畜は、下痢性溶血性尿毒症症候群の病原体の自然宿主です。食品、特に肉や乳製品、そして水の細菌汚染は、出血性大腸炎の発症につながる可能性があり、5～10%の症例で溶血性尿毒症症候群を併発します。最も多く罹患するのは9ヶ月から4歳までの乳幼児で、男女とも発症確率は同程度です。
小児における溶血性尿毒症症候群の10%、成人における50%以上は、下痢性前駆症状を伴わずに発症します（いわゆる非定型下痢非発症型、D-HUS）。感染性の場合もありますが（ウイルス感染後、ノイラミニダーゼ産生肺炎球菌感染症、エイズなど）、通常はこのタイプの溶血性尿毒症症候群は感染を伴いません。D-HUSのほとんどは特発性ですが、遺伝性のものもあります。
血栓性血小板減少性紫斑病は、溶血性尿毒症症候群よりもはるかに少ない（10万人あたり0.1～0.37例）で、主に成人女性に発症します。発症のピークは30代から40代です。血栓性血小板減少性紫斑病は、既往歴がない場合に突然発症することもあります（特発性または古典型血栓性血小板減少性紫斑病）。また、家族性紫斑病の患者の多くは、慢性化し、頻回の増悪を伴い再発を繰り返します。
溶血性尿毒症症候群（HUS）および血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）に加え、二次性の血栓性細小血管症（TMP）が存在します。HUS/TTPと形態学的および臨床的徴候が類似する症状群は、妊娠中および出産後の女性において、悪性動脈性高血圧症（AH）および全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、エイズなどの全身性疾患を伴って発症することがあります。20世紀末には、抗リン脂質症候群との関連も指摘されていました。血栓性細小血管症は、悪性腫瘍（症例の50%で胃の転移性腺癌が検出され、それより頻度は低いものの大腸癌、乳癌、小細胞肺癌が検出される）の患者、骨髄、心臓、肝臓、腎臓の移植を受けた患者に発症する可能性があります。近年、血栓性細小血管症は薬剤の使用と関連していることがますます多く報告されており、そのリストは絶えず拡大しています。HUS/TTPの発症につながる最も一般的な薬剤は、経口避妊薬、抗腫瘍薬（マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン）、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン、タクロリムス）、チクロピジン、クロピドグレル、インターフェロンα、キニーネです。
血栓性細小血管症の病態
血栓性細小血管症は、発症機序の異なる多くの疾患に共通する病態です。しかし、血栓性細小血管症が一次性か二次性かに関わらず、病態の中核を成すのは標的臓器、特に腎臓における血管内皮の損傷です。同時に、内皮細胞の活性化を引き起こす機序はそれぞれ異なり、典型的な溶血性尿毒症症候群における細菌性外毒素および内毒素、全身性疾患における抗体または免疫複合体の作用、薬物などが挙げられます。
下痢後溶血性尿毒症症候群の病態は、最も綿密に研究されています。この疾患は、ほとんどの場合、大腸菌血清型0157:H7が原因菌として知られていますが、腎臓の微小血管内皮の損傷によってベロ毒素が産生されます。ベロ毒素は、細胞傷害作用を持つサブユニットAと、細胞膜の特定の糖脂質受容体に結合する5つのサブユニットBで構成されており、サブユニットAは細胞内に侵入します。細胞内に取り込まれた後、サブユニットAはタンパク質合成を阻害し、細胞死を引き起こします。ベロ毒素受容体は、主に小児期に、糸球体毛細血管を含む微小血管内皮膜上に存在します。加齢とともに受容体の数は減少するため、溶血性尿毒症症候群は小児で多く発生します。汚染された食品や水を介して体内に侵入したベロ毒素産生性大腸菌株は、結腸粘膜上の特定の受容体に結合し、外毒素および内毒素を産生して増殖し、細胞の損傷と死を引き起こします。その結果、大腸炎（多くの場合出血性）が発生します。全身血流に侵入したベロ毒素は、標的臓器に損傷を与え、ほとんどの場合、溶血性尿毒症症候群の臨床症状として現れますが、まれに血栓性血小板減少性紫斑病の症状が現れることもあります。
細菌性リポ多糖体（エンドトキシン）はベロ毒素と相乗作用を示し、炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン1β（IL-1β）の局所的合成を誘導することで、血管内皮細胞の損傷を悪化させます。TNF-αの産生増加は、血管損傷部における好中球の活性化を刺激し、血管壁に毒性のあるメディエーターを放出することで、血管内皮損傷の悪化に寄与します。本実験で実証されたベロ毒素と細菌性エンドトキシンによる腎臓におけるTNF-α合成の局所的促進作用は、典型的な溶血性尿毒症症候群における腎障害の重篤度を部分的に説明しています。
血栓性血小板減少性紫斑病の病因における鍵となるのは、現在、血液中のフォン・ヴィレブランド因子（v. W.）の超大型マルチマーの存在であると考えられています。血栓性微小血管症の際に内皮細胞から大量に放出されるこの因子は、血小板凝集を促進する重要なメカニズムであると考えられています。なぜなら、これらの超大型マルチマーは、通常のマルチマーよりも効果的に血小板膜上の受容体に結合し、微小循環床における急速な血栓形成につながるからです。超大型v. W.マルチマーは、血栓性血小板減少性紫斑病患者の血流中で検出され、回復後に消失します。これは、おそらく、疾患の急性期における過剰量がタンパク質分解能力を超えることが原因と考えられます。血栓性血小板減少性紫斑病における超大型v. W.マルチマーの持続は、それらを分解するプロテアーゼの欠損と関連している。家族性症例では、この欠損は遺伝性で永続的であるが、後天性の血栓性血小板減少性紫斑病では、阻害抗体の存在によって引き起こされる一時的なものである。
原因を問わず、内皮損傷の結果は、健常な内皮細胞によって産生される多くの生理活性物質（トロンボモジュリン、組織プラスミノーゲン活性化因子、プロスタサイクリン、一酸化窒素）によって維持される自然な血栓抵抗性の喪失です。これらの物質は、血小板凝集とフィブリン血栓の形成を阻害します。一方、活性化された内皮細胞は、顕著な凝血促進および凝集促進作用を持つメディエーター（フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子、組織因子）を産生します。血栓性細小血管症における血管内皮損傷への反応として、フォン・ヴィレブランド因子の過剰な放出に加えて、強力な抗凝集剤であるプロスタサイクリンと一酸化窒素の産生が減少し、これも血栓形成に寄与します。血栓性細小血管症の病態は、血小板機能の亢進に加え、凝固と線溶を繋ぐ血漿の結合の破綻によって大きく左右されます。これは、内皮細胞表面における組織因子の発現増加によって引き起こされ、続いて内皮損傷部位における局所的な凝固活性化が起こり、フィブリンの形成と沈着が増加します。フィブリン形成プロセスは、セリンプロテアーゼファミリーに属する内因性抗凝固タンパク質である組織因子インヒビターの産生低下によっても促進されます。さらに、血栓性細小血管症は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの産生増加により、細小血管損傷部位における局所的な線溶抑制を特徴とします。したがって、血栓性細小血管症における血管内皮の損傷は、抗凝固機構と凝血促進機構の間の顕著な不均衡（後者が優位）につながり、主に腎臓と中枢神経系を含むさまざまな臓器の微小循環床における血栓形成の増加につながります。
D-HUSの病態はまだ十分に解明されていません。多くの症例は、内皮細胞を損傷したり、微小血管血栓症を悪化させる薬剤やその他の因子の影響に関連しています。家族性HUSでは、血漿中の補体成分C3濃度が低下しますが、これは補体活性化の代替経路を制御するタンパク質であるH因子の欠損によるものです。この欠損は、H因子遺伝子の複数の変異によって引き起こされます。H因子の制御機能が失われると、補体が常に活性化され、内皮細胞の損傷と微小血栓症を引き起こします。
HUS/TTPの主な症状である血小板減少症、溶血性貧血、腎不全は、血管内血栓の形成に直接関連しています。血小板減少症は、血管内皮が損傷した部位における血小板の活性化とそれに続く消費によって生じます。溶血性貧血は、微小循環床を満たす血栓との接触による赤血球の損傷です。腎機能障害は、腎内血管の血栓閉塞による灌流低下によって引き起こされる虚血性障害と関連しています。
血栓性細小血管症の病理形態学
原因や主な発症メカニズムに関わらず、血栓性細小血管症のあらゆる形態において、形態学的所見は同様です。血栓性細小血管症の特徴である血管腎病変は、小口径血管の内皮損傷と血栓症、主に細動脈の損傷、および糸球体虚血を特徴とします。血栓性細小血管症の主な形態学的徴候は、内皮細胞の浮腫と基底膜からの剥離、内皮下腔の拡張とそこに新たに形成された膜状物質の蓄積です。血栓性細小血管症は、腎動脈および細動脈の血栓症および壊死が血管壁への細胞浸潤を伴わない特殊なタイプの血管損傷です。
溶血性尿毒症症候群（HUS）の組織学的所見は、その病型と患者の年齢によって異なります。病理には主に2つの種類があり、重複する場合もあります。2歳未満の小児におけるD+HUSは、主に糸球体の損傷を特徴とします。疾患の初期段階では、糸球体毛細血管内の血栓が優勢で、細動脈への損傷はないか、最小限です。数ヶ月後には、ほとんどの糸球体で変化はほぼ消失しますが、一部の糸球体は硬化します。臨床的に最も重篤な症例では、局所的な皮質壊死が観察されます。1955年にS. Gasserによって報告されたびまん性皮質壊死は、現在では非常にまれです。
年長児、成人、および非典型溶血性尿毒症症候群では、主に細動脈型の損傷が発生し、細小血管障害は輸入細動脈に最も多く局在します。細動脈の急性損傷では、浮腫と筋内膜細胞の増殖が観察され、血管内腔の狭窄または閉塞を引き起こします。損傷部位にフィブリン沈着を伴う血管壁の分節壊死または細動脈血栓症が生じる可能性があります。慢性経過では、血管壁へのコラーゲン線維の蓄積、筋内膜細胞の伸展および過形成が特徴となり、「タマネギの皮」に似た特異な同心円状の配列を形成し、血管内腔の線維性閉塞を引き起こします。これらの変化は、糸球体の虚脱を伴う二次性糸球体虚血を引き起こし、毛細血管ループの退縮、毛細血管壁の肥厚および皺縮として現れます。細動脈の内腔が完全に閉塞すると、糸球体壊死が進行します。糸球体への重度の虚血性障害は、局所的な皮質壊死につながる可能性があります。糸球体虚血の形態学的徴候は、通常、糸球体毛細血管の血栓症を伴う非典型溶血性尿毒症症候群の患者に併発します。細動脈型の障害では、弓状動脈および葉間動脈にも変化が生じます。
血栓性血小板減少性紫斑病は、腎臓だけでなく、脳、心臓、膵臓、副腎の微小循環床の損傷を特徴とする。血栓性血小板減少性紫斑病における腎臓の形態学的変化は、溶血性尿毒症症候群における細動脈型の損傷に類似している。
血栓性細小血管症のすべての形態において、糸球体病変は局所的であり、原則として個々の糸球体分節のみが侵されます。血栓性細小血管症の重要な徴候は、糸球体基底膜の肥厚と二重輪郭であり、メサンギオキャピラリー糸球体腎炎の所見に類似することがあります。血栓性細小血管症の少数の患者の腎生検では、メサンギオライシスと糸球体毛細血管および細動脈の動脈瘤様拡張が認められます。すべてのタイプの血栓性細小血管症における免疫組織化学検査では、糸球体毛細血管および細動脈にフィブリン沈着が認められます。血栓性血小板減少性紫斑病ではIgG沈着が検出され、溶血性尿毒症症候群では毛細血管壁に沿ってIgMおよびC3沈着が認められます。急性血栓性細小血管症の後、巣状分節性糸球体硬化症が発生することがありますが、これは通常、長期の動脈性高血圧の患者に検出されます。
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