巣状分節性糸球体硬化症

巣状分節性糸球体硬化症は糸球体腎炎の非常にまれな変異体であり、慢性糸球体腎炎の成人患者の 5 ～ 10% に認められます (過去 20 年間では 6%)。

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原因 巣状分節性糸球体硬化症。

微小糸球体変化と同様に、巣状分節性糸球体硬化症の主な病理は上皮細胞（ポドサイト）の損傷であり、これは電子顕微鏡検査でのみ検出可能です。血管透過性と「ポドサイトーシス」の両方に関与する同じ因子が関与している可能性が議論されています。しかし、巣状分節性糸球体硬化症では、複製できないポドサイトの変化が徐々に硬化症の発症につながります。循環血中の病理学的因子が関与している可能性は、ステロイド抵抗性の巣状分節性糸球体硬化症の女性患者が、タンパク尿と低アルブミン血症を伴う2児を出産した症例によって裏付けられています。2児とも、タンパク尿とネフローゼ症候群はそれぞれ生後2週間と3週間で消失しました。

中等度の形態学的変化にもかかわらず、病状は進行性であり、完全寛解は稀です。予後は深刻で、特にネフローゼ症候群では顕著です。ネフローゼ症候群は糸球体腎炎の中でも最も予後不良な病型の一つであり、積極的免疫抑制療法が奏効することは稀です。自然寛解は極めて稀です。成人における5年生存率は70～73%です。

一般的に成人における腎炎の非常にまれな変異体であるならば、末期腎不全患者ではその割合は著しく高くなります。例えば、1998年に発表されたUSRDS（米国末期腎不全患者登録簿）によると、1992年から1996年に腎代替療法を受けた、形態学的に既知の糸球体腎炎の患者12,970人のうち、6,497人（50%）が巣状分節性糸球体硬化症を呈していました。

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症状 巣状分節性糸球体硬化症。

巣状分節性糸球体硬化症の症状は、ネフローゼ症候群（症例の 67％）または持続性タンパク尿を特徴とし、ほとんどの患者では血尿（肉眼的血尿はまれですが）を伴い、半数では動脈性高血圧を伴います。

これはネフローゼ症候群の患者の 15 ～ 20% に認められ、小児に多く見られます。小児における巣状分節性糸球体硬化症は、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の最も一般的な原因です。

形態学的には、糸球体の一部（局所的変化）の分節性糸球体硬化症（糸球体の個々の部分が硬化する）を特徴とし、残りの糸球体は発症時には無傷です。

免疫組織化学検査ではIgMが陽性となる。この形態学的変化は、糸球体の「微小変化」との区別が困難な場合が多く、「微小変化」が巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）に移行する可能性が議論されている。これらの変化は、重症度の異なる亜型、あるいは同じ疾患の異なる病期を示すものであり、「特発性ネフローゼ症候群」という用語で統一されているとする見解もあるが、これは全ての著者に共通するものではない。

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処理 巣状分節性糸球体硬化症。

ネフローゼ症候群を伴わない巣状分節性糸球体硬化症の患者で、潜在性腎炎または高血圧性腎炎の臨床像を呈する患者の予後は比較的良好です（10年腎生存率80%超）。これらの患者には通常、能動免疫抑制療法は適応とされません（活動性亢進が他の徴候（急性腎炎症候群）として現れる場合を除く）。ネフローゼ症候群を伴わない巣状分節性糸球体硬化症では、降圧薬、特にACE阻害薬が適応となります。ACE阻害薬は抗タンパク尿作用を有し、慢性腎不全の発症と進行を遅らせます。目標血圧は120～125/80 mmHgとします。

ネフローゼ症候群を伴う巣状分節性糸球体硬化症の患者の場合、予後は深刻で、末期腎不全（TRF）は6～8年後に発生し、タンパク尿が14g/24時間を超える場合は2～3年後に発生します。

ネフローゼ症候群の寛解は、予後を大幅に改善します。例えば、治療に反応し完全寛解または部分寛解を示した患者における5.5年間の観察期間中の末期腎不全の発生率は、治療抵抗性患者における60%と比較して28%でした。予後は寛解の安定性にも左右されます。ネフローゼ症候群の再発は、初期治療抵抗性患者と同様に予後を悪化させます。しかし、発症時には、巣状分節性糸球体硬化症の治療結果を予測できる信頼性の高い臨床的または形態学的徴候は存在しません。ネフローゼ症候群を伴う巣状分節性糸球体硬化症患者の予後を示す最良の指標は、巣状分節性糸球体硬化症の治療に対する反応、すなわちネフローゼ症候群の寛解の発現です。

長い間、ネフローゼ症候群を伴う巣状分節性糸球体硬化症に対する免疫抑制剤による治療は無効であると考えられていました。しかし現在では、長期治療により一部の患者において完全寛解または部分寛解が得られる可能性があることが示されています。寛解頻度の増加は、初期のグルココルチコイド療法期間の延長と関連しています。高い寛解頻度を達成した研究では、プレドニゾロンの初期用量（通常1mg/kg/日）を2～3ヶ月間維持し、その後の治療中に徐々に減量しました。

グルココルチコイド治療に反応を示す成人巣状分節性糸球体硬化症患者のうち、治療開始から2ヶ月以内に完全寛解に至る患者は3分の1未満で、大半は6ヶ月以内に完全寛解に達します。完全寛解に至るのに必要な期間は平均3～4ヶ月です。これに基づき、現在、原発性巣状分節性糸球体硬化症の成人患者におけるステロイド抵抗性の定義は、プレドニゾロン（1mg/kg×1日）による4ヶ月間の治療後もネフローゼ症候群が持続する場合とすることが提案されています。

ネフローゼ症候群があり、腎機能が比較的保たれており（クレアチニンが 3 mg% 以下）、コルチコステロイド療法の絶対的禁忌がない場合、原発性巣状分節性糸球体硬化症を伴う巣状分節性糸球体硬化症に対するコルチコステロイド治療が適応となります。

ネフローゼ症候群が初めて発症した場合は、以下の薬が処方されます。

• プレドニゾロン（1～1.2 mg/kg/日の用量）を3～4か月間投与する。
• 完全寛解または部分寛解が達成された場合は、投与量を 0.5 mg/kg/日（または 1 日おきに 60 mg）に減らし、巣状分節性糸球体硬化症の治療をさらに 2 か月間継続し、その後プレドニゾロンを徐々に（2 か月かけて）中止します。
• 初期治療に反応しない患者の場合、プレドニゾロンの投与量を4～6週間以内にもっと早く減らすことができます。
• 60歳以上の患者には、プレドニゾロンを隔日で処方します（1～2mg/kgを48時間投与、最大120mgを48時間投与）。その効果は、プレドニゾロンを毎日投与された若年患者と同等です。これは、加齢に伴いコルチコステロイドのクリアランスが低下し、免疫抑制効果が長引くことで説明できます。
• 初期治療としてグルココルチコイドと併用した細胞増殖抑制薬は、グルココルチコイド単独投与と比較して寛解頻度を増加させません。しかし、将来的には、細胞増殖抑制薬を投与された患者は、コルチコステロイド単独投与を受けた患者よりも再発率が低く（18%対55%）、つまり寛解がより安定します。寛解が10年以上持続する場合、再発の可能性は低くなります。

グルココルチコイド治療に反応する患者の再発の治療

• ステロイド感受性巣状分節性糸球体硬化症の成人患者では、小児に比べて再発の頻度は低く、ほとんどの場合（75% 以上）、治療を繰り返すことでネフローゼ症候群の寛解が再び達成されます。
• 後期再発（コルチコステロイドの投与中止後 6 か月以上経過）の場合、グルココルチコイドの投与を繰り返すだけで寛解を達成できます。
• 頻繁な増悪（6 か月以内に 2 回以上再発、または 1 年以内に 3 ～ 4 回の再発）の場合、およびステロイド依存症の場合、または高用量のグルココルチコイドが望ましくない場合は、細胞増殖抑制薬またはシクロスポリン A が適応となります。
• 細胞増殖抑制療法は、ステロイド感受性患者の70%において繰り返し寛解を達成します。シクロホスファミド（2mg/kg）またはクロルブチン（0.1～0.2mg/kg）を8～12週間投与するとともに、プレドニゾロン（1mg/kg×1日）を1ヶ月間投与し、その後休薬する短期療法と併用されることがよくあります。
• シクロスポリン（5～6mg/(kg)×1日2回投与）もステロイド感受性患者に非常に有効であり、ほとんどの患者は1ヶ月以内に寛解に達します。しかし、寛解を維持するには通常、薬剤の継続的な使用が必要であり、投与量を減らしたり中止したりすると、75%の症例で再発に至ります。

ステロイド抵抗性巣状糸球体硬化症の治療

これは最も難しい問題です。細胞増殖抑制剤またはシクロスポリンAによる治療という2つのアプローチが用いられます。

• シクロホスファミドまたはクロルブチンは、投与期間（2～3ヶ月から18ヶ月）に関わらず、ステロイド抵抗性患者の20%未満に寛解をもたらします。私たちの観察では、シクロホスファミドを用いたパルス療法を8～12コース実施した後、患者の25%に寛解が認められました。
• シクロスポリンは、特に低用量プレドニゾロンとの併用により、ほぼ同程度の頻度（患者の25%）で寛解をもたらします。4～6ヶ月以内に寛解が認められない場合、シクロスポリンによる巣状分節性糸球体硬化症のさらなる治療は無意味です。私たちの観察では、ステロイド依存性またはステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を伴う巣状分節性糸球体硬化症患者10名中7名でシクロスポリンによる寛解が認められました。

S. Ponticelli ら (1993) は、ネフローゼ症候群および巣状分節性糸球体硬化症を患うステロイド抵抗性の成人に対するシクロスポリン治療で、50% の寛解 (完全寛解 21%、部分寛解 29%) が報告された。しかし、著者らはステロイド抵抗性を、プレドニゾロン 1 mg / (kg x 日) による 6 週間の治療後に反応がない状態と定義しており、これは現代の基準 (巣状分節性糸球体硬化症の治療が 4 か月間成功しない) を満たしていない。薬剤中止後、再発率は高かったが、末期腎不全の症例数はプラセボを投与された患者に比べて 3 分の 1 に少なかった。シクロスポリンによって長期間 (少なくとも 1 年) 寛解が維持された患者の中には、再発することなく薬剤を徐々に中止することが可能になった者もいた。

したがって、ステロイド耐性患者にはどのアプローチも十分に効果的ではないものの、シクロスポリンは細胞増殖抑制剤よりもいくつかの利点があるようです。

シクロスポリンは、腎不全および尿細管間質性変化をすでに有する巣状分節性糸球体硬化症の患者には慎重に使用すべきである。12ヶ月以上シクロスポリンによる治療を継続する必要がある患者では、腎毒性（間質性硬化症の重症度）の程度を評価するために、再度腎生検を実施する必要がある。

巣状分節性糸球体硬化症に対する非免疫療法

巣状分節性糸球体硬化症では、ACE 阻害薬が最も効果的ですが、脂質低下療法でもある程度の効果が得られます。

したがって、巣状分節性糸球体硬化症の患者を治療する際には、以下の規定に従う必要があります。

• 巣状分節性糸球体硬化症およびネフローゼ症候群の患者におけるステロイド耐性についての結論は、コルチコステロイドによる治療を3～4か月行った後にのみ下すことができます。
• 細胞増殖抑制剤とシクロスポリン A は、ステロイド感受性ネフローゼ症候群（頻繁な再発またはステロイド依存に適応）の患者にはより効果的ですが、ステロイド抵抗性の症例の 20～25% でも寛解につながる可能性があります。
• 免疫抑制療法が無効または不可能な場合は、ACE阻害薬および脂質低下薬が適応となります。

予測

巣状分節性糸球体硬化症の予後は、以下の要因によって悪化します。

• ネフローゼ症候群の存在;
• 重度の血尿;
• 動脈性高血圧;
• 重度の高コレステロール血症;
• 治療に対する反応がない。

ネフローゼ症候群を伴う巣状分節性糸球体硬化症患者（91）の10年生存率は50%、ネフローゼ症候群を伴わない患者（44）の10年生存率は90%でした。文献によると、初回入院時に治療に反応しなかった患者の55%は5年後に末期腎不全を発症し、反応を示した患者でもわずか3%に発症します。予後不良の形態学的徴候としては、糸球体ハンドル領域の硬化の進行、尿細管、間質、血管の重篤な変化、および糸球体肥大が挙げられます。糸球体の大きさは、腎生存率とステロイドに対する反応性の優れた予測因子です。

極めて予後不良な局所性分節性糸球体硬化症の特殊な形態として、糸球体毛細血管の虚脱、上皮細胞の顕著な肥大・増生、尿細管の小嚢胞化、尿細管上皮のジストロフィー、間質性浮腫が認められる虚脱性糸球体症が挙げられます。HIV感染症やヘロイン乱用においても同様の所見が認められます。臨床像は重度のネフローゼ症候群と血清クレアチニンの早期上昇を特徴とします。

倦怠感や発熱が見られることもあり、ウイルス性病因の可能性が議論されることがあります。

巣状分節性糸球体硬化症は移植後に再発することが多く、患者の約4分の1に発生し、特に小児ではその傾向が顕著です。家族性巣状分節性糸球体硬化症の症例も報告されており、進行性の経過、ステロイド療法への抵抗性、そして移植後の再発を特徴としています。

巣状分節性糸球体硬化症の問題は、逆流性腎症、腎実質の質量減少（例えば、実験で機能する実質の 5/6 を除去した後の残腎）、病的な肥満、遺伝的、代謝（脂質、グルコース）障害、血行動態因子の作用（動脈性高血圧、虚血、過剰濾過）など、他の病的状態でも同じ形態変化が起こる可能性があるという事実によって複雑になります。

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