B型慢性肝炎：治療

患者は感染性の有無について検査を受ける必要があります。特にHBe抗原陽性の場合は重要です。患者の家族および性交渉相手は、HBs抗原およびHBc抗体の有無について個別に検査を受ける必要があります。検査結果が陰性の場合は、B型肝炎ワクチン接種を受けることが推奨されます。

安静は必要ありません。適度な運動が必要です。通常の栄養摂取を心がけてください。HBs抗原キャリアの場合、アルコール摂取は予後を改善するため、控えるべきです。ただし、患者のライフスタイルに合致する場合は、1日にワインまたはビールを1～2杯まで摂取しても問題ありません。

慢性B型肝炎の患者さんの多くは、通常の生活を送っています。「病への逃避」を防ぐためには、心理的なサポートが必要です。

患者の感染力、症状の重症度、あるいは肝不全の程度を把握する必要があります。治療開始前には通常、肝生検が行われます。重度の慢性肝炎と肝硬変を併発している場合は、緊急治療が必要となるのは明らかです。ウイルスの複製期にある感染力の高い患者と、ウイルスの統合期にある感染力の低い患者では、治療方針が異なります。

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HBe抗原およびHBV-DNA陽性患者

慢性B型ウイルス性肝炎の治療は、感染力の抑制、ウイルスの破壊、肝硬変の発症、ひいては肝細胞癌の発症の予防を目的としています。患者からウイルスを完全に排除できる治療法はありませんが、抗ウイルス療法が成功すれば、肝炎の重症度とそれに伴う肝細胞の壊死を軽減することができます。

インターフェロン-α

インターフェロンα（IFN-α）の使用（リンパ芽球性および組換え型）を検討すべきです。インターフェロンはHLAクラスIタンパク質の発現を改善し、インターロイキン-2（IL-2）の活性を増強することで、病変肝細胞を破壊する可能性があります。

HBe抗原陽性患者の治療におけるインターフェロン：メタアナリシス（15件の研究）

	消失率、％
	HBs抗原	HBe抗原
インターフェロン治療において	7.8	33
自発的	1.8	12

インターフェロン-α は、HBeAg および HBV DNA の検査が陽性で、必要に応じて肝細胞内の HBeAg の検査によって判定される複製中の HBV 患者にのみ使用されます。

米国のレジメンでは、1日500万IU、または週3回1000万IUを16週間皮下投与します。これらの投与量は欧州で使用されている量よりも高く、多くの副作用を引き起こすため、治療中断の頻度が高くなります。治療期間を延長したり、薬剤の用量を増やしたりしても、治療効果には影響しません。

初期の全身性副作用は通常一過性で、治療開始後1週間以内、注射後4～8時間以内に発現し、パラセタモールで緩和されます。晩期合併症として精神障害が現れる場合、特に既存の精神疾患を背景としている場合は、インターフェロン治療を中止する必要があります。精神疾患の既往歴はインターフェロン投与の禁忌です。自己免疫変化は治療開始後4～6ヶ月で発現し、抗核抗体、抗ミトコンドリア抗体、抗甲状腺抗体の出現が含まれます。治療開始前に甲状腺ミクロソームに対する抗体が存在する場合も、インターフェロン投与の禁忌です。特に肝硬変では、細菌感染の可能性も高くなります。

陽性反応は、HBe抗原およびHBV DNAの消失、そして感染肝細胞の溶解による血清トランスアミナーゼ活性の一時的な上昇を特徴とし、約8週目に認められます。肝生検では、炎症および肝細胞壊死の減少が認められます。複製型HBVは肝臓から消失します。HBe抗体は約6ヶ月後に出現します。HBs抗原は、通常、疾患経過のごく初期に治療を開始した場合に、わずか5～10%の患者で消失します。HBs抗原の消失には数ヶ月かかる場合があります。

インターフェロンの副作用

早い

• インフルエンザ様症候群
• 筋肉痛（通常は一過性）
• 頭痛
• 吐き気

遅い

• 弱点
• 筋肉痛
• イライラ
• 不安とうつ病
• 減量
• 下痢
• 脱毛症
• 骨髄抑制
• 細菌感染症
• 自己免疫抗体の出現
• 視索神経症
• 扁平苔癬の悪化

インターフェロン治療は間違いなく効果的です。インターフェロンの有効性に関する15件の対照試験のメタアナリシスによると、HBe抗原陽性患者は対照群と比較して、HBs抗原消失率が4倍、HBe抗原消失率が3倍高いことが示されています。

非代償性肝硬変の患者は、特に感染症などの副作用に悩まされており、これがインターフェロン治療の中止や投与量の減量の理由となっています。小児A群では、インターフェロンαを低用量（例えば、100万単位を週3回）で分割投与することでも効果が期待できますが、B群やC群では効果は低く、多くの副作用が認められます。

インターフェロンα治療の有効性は、慢性HBV感染症および糸球体腎炎を患う患者15名中8名において、肝疾患の長期寛解という形で現れました。腎疾患の改善は通常、経過中に観察されます。

これらの結果は、全身状態が良好で代償性肝疾患を有する白人成人患者において得られたものです。中国系患者では、より好ましい結果が得られず、インターフェロンによる寛解後に増悪が認められた患者は25%に認められ、HBe抗原が消失した患者のうち、HBV DNAが検出限界未満となったのはわずか17%でした。

インターフェロンは小児に効果がある可能性があります。750万単位/m²を週3回、6ヶ月間^{投与した結果、HBe抗原から抗HBeへの血清変換率は30%でした。}

インターフェロン治療の成功率の低さに加え、治療費や副作用の高さから、インターフェロン治療の対象となる患者を選定することが困難です。この治療は、医療従事者（外科医、歯科医師、看護師、医学生、臨床検査技師）および性交渉相手を頻繁に変更する人に適応されます。治療の有効性は、急性ウイルス性肝炎の既往歴があり、ALT活性が高く、ウイルス血症が低い場合に最も顕著に認められます。

ヌクレオシド類似体

現在、慢性HBV感染症の治療におけるヌクレオシド類似体の有効性が研究されています。アデニンアラビノシド5-モノリン酸（ARA-AMP）は、HBVに対する抗ウイルス活性を持つ合成プリンヌクレオシドです。初期の観察でこの効果が確認されましたが、治療中を通して神経毒性（筋肉痛、末梢神経障害）が観察されたため、さらなる研究は実施されませんでした。最近の研究では、ARA-AMPによる治療の結果、慢性HBV感染症患者の37%で血中HBV DNAが消失することが示されていますが、完全かつ持続的な奏効はHBV複製レベルが低い場合にのみ得られます。患者の47%は筋肉痛のために治療を中止しました。

ヌクレオシド類似体はHBVに対する固有の活性を持たず、細胞内に存在する酵素によって活性化されます。これらの酵素は、宿主種（ヒトまたは動物）、細胞の種類、そして細胞周期の各段階に非常に特異的です。そのため、ヘパドナウイルスに感染した動物細胞培養を用いた実験研究のデータとヒト研究のデータを比較することは困難です。種特異的な違いは、これらの化合物の毒性にも違いをもたらす可能性があります。

新しい経口ヌクレオシド類似体には、フィアルリジン、ラミブジン、ファムシクロビルなどがあります。毒性プロファイルは、ミトコンドリアDNAと核DNAに対する親和性によって決まります。核DNAに対する親和性が優勢な場合、毒性は数週間以内に現れます。一方、ミトコンドリアDNAに対する親和性が優勢な場合、毒性症状は投与開始から数ヶ月後に現れます。これは、ミトコンドリアの機能的予備能が大きく、ミトコンドリアあたりのDNAコピー数が多いことが原因です。毒性症候群の重篤な症状には、ミオパチー、神経障害、膵炎、肝機能障害、乳酸アシドーシスなどがあります。

予備試験では、フィアルリジン治療によりHBV DNAレベルが有意に低下し、良好な結果が得られました。しかし、ボランティアにおいて重篤なミトコンドリア毒性と致死的転帰が認められたため、長期試験は正当な理由により中断されました。

ラミブジンは、HBV RNAプレゲノムからHBV DNAへの転写に必要な逆転写酵素を阻害します。100～300 mg/日の用量で12週間投与すると、有望な結果が得られます。HBV DNAは消失します。現在、対照試験が進行中です。ミトコンドリア毒性の可能性には特に注意が必要です。本剤の投与中止は、肝炎の増悪を伴う可能性があります。

ラミブジンとファムシクロビルは、肝硬変を伴う HBV DNA 陽性患者の移植後の再感染を防ぐために使用されています。

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コルチコステロイド

コルチコステロイドはウイルス複製を促進し、投与中止後にはHBV DNA濃度の低下という形で「免疫リバウンド」が観察されます。コルチコステロイド投与後には、インターフェロン療法がフルコース処方されます。しかし、免疫反応の亢進は肝細胞不全につながる可能性があるため、重症患者には処方されません。さらに、インターフェロン単独療法とプレドニゾロン投与後にインターフェロン投与を比較した対照試験では、併用療法の利点は認められませんでした。しかし、初期の血清トランスアミナーゼ活性が100 IU/L未満の患者では、プレドニゾロンを治療に追加することで治療成績が向上しました。

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HBV変異

コアタンパク質の特定の変異は、慢性HBV感染後期におけるT細胞機能に障害を及ぼし、インターフェロン治療の効果を低下させる可能性があります。これらの変異は疾患の経過中に発現し、宿主の免疫系が宿主を認識する能力に影響を与えます。一部の研究では、変異とインターフェロン反応の低下との間に相反する関連性が認められていますが、他の研究では確認されていません。治療中にプレコア変異が出現することは、通常、ウイルスの根絶に失敗することを予測しますが、コア領域の変化は疾患の全体的な転帰に影響を与えません。プレコア変異は、肝移植後にHBV感染の重篤な再発を引き起こす可能性があります。

慢性B型肝炎患者の抗ウイルス療法に対する反応を決定する要因

• 好意的
  • 女性
  • 異性愛
  • 治療の遵守
  • 感染歴が短い
  • 血清トランスアミナーゼ活性の上昇
  • 活動の組織学的兆候の存在
  • HBV DNAレベルが低い
• 不利
  • 同性愛
  • HIV感染
  • 長期にわたる感染症
  • 東洋起源

インターフェロン治療に反応を示した患者23名を3～7年間追跡調査したところ、3名に再発が認められ、20名はHBe抗原陰性かつ無症状のまま、13名はHBs抗原陰性となった。

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HBe抗原およびHBV DNA陰性の患者

これらの患者は、高齢で肝疾患が進行していることが特徴です。このカテゴリーの患者には特異的な治療法はなく、主に対症療法であり、既知の薬剤が幅広く用いられます。ウルソデオキシコール酸は安全で無毒性の親水性胆汁酸であり、肝細胞障害のある患者に蓄積した毒性胆汁酸の影響を軽減します。1日500mgの投与で、慢性肝炎患者の血清トランスアミナーゼ活性を低下させます。場合によっては、血清中にHBV DNAが存在するにもかかわらず、HBe抗体が検出されることがあります。

肝細胞癌患者のスクリーニング

慢性肝炎または肝硬変を有するHBs抗原陽性患者、特に45歳以上の男性は、肝切除が可能な場合、肝細胞癌の早期発見のため、定期的な予防検査を受ける必要があります。血清α-フェトプロテイン検査と超音波検査は6ヶ月間隔で実施します。