血管内皮増殖性糸球体腎炎

メサンギウム増殖性糸球体腎炎は、メサンギウム細胞の増殖、メサンギウムの拡大、およびメサンギウム内および内皮下への免疫複合体の沈着を特徴とする疾患です。

メサンギオ増殖性糸球体腎炎は、比較的一般的な形態学的糸球体腎炎の一種であり、（これまでの病型とは異なり）免疫炎症性疾患としての糸球体腎炎の基準をすべて満たしています。メサンギオ増殖性糸球体腎炎の主な症状は、タンパク尿、血尿であり、場合によってはネフローゼ症候群や動脈性高血圧を呈します。メサンギオ増殖性糸球体腎炎の経過は比較的良好です。初期の観察では、末期腎不全発症前の10年生存率は81%でした。現在では、糸球体沈着物中に多く含まれる免疫グロブリンのクラスに応じて、異なる臨床的および形態学的病型を区別する傾向にあります。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

IgA腎症の原因と病態

IgA腎症の原因と病態については、現在、精力的に研究が進められています。一つの仮説として、IgAの異常な糖鎖付加が糸球体への沈着を招き、白血球の活性化と炎症カスケードを引き起こすことが示唆されています。

ウイルス（およびその他の感染性抗原）、食物抗原、内因性抗原が病因として議論されています。ウイルスに関しては、呼吸器ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルスの役割が研究されています。扁桃腺へのUHF照射（ARVIを刺激する可能性がある）は、特に肉眼的血尿の既往歴のある患者において、尿検査値の悪化を引き起こします。

マイコトキシンの病因的役割に関する報告があります。マイコトキシンが腸管に入り、粘膜の免疫システムの機能を阻害することで、ヒトのIgA-Hを引き起こす可能性があると考えられています。

食物抗原のうち、グルテンの役割は一部の患者で証明されています。IgA-H患者の血清では、グリアジンやその他の食物タンパク質に対するIgA-AT価が上昇しています。熱ショックタンパク質などの内因性抗原の役割が考えられます。

遺伝的因子も重要です。IgA腎炎とHLA-BW35、およびHLA-DR4抗原との関連が報告されています。家族性症例の可能性もあります。IgA-Hの進行とACE遺伝子多型との関連が示唆されています。

腎障害は、局所性またはびまん性のメサンギウム増殖性糸球体腎炎、あるいはその他の増殖性糸球体腎炎を特徴とします。現在、腎臓にIgA沈着を伴う他の形態学的タイプの糸球体腎炎をIgA-Hとして分類する傾向があります。形態学的には、IgA-H活性は他の形態学的タイプの活性と同じ指標で評価されます。

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

IgA腎症の症状

IgA腎症の症状は若年層で発症し、特に男性に多く見られます。患者の50%に再発性の肉眼的血尿が認められます。これは、発熱性呼吸器疾患に伴って発症後数日または数時間で発生する「合咽頭肉眼的血尿」と呼ばれる症状で、他の疾患、ワクチン接種、激しい運動後に発生する頻度は低くなります。肉眼的血尿は、腰部の軽度の鈍痛、一時的な高血圧、そして時には発熱を伴うことがよくあります。肉眼的血尿の発作は、おそらく赤血球円柱による尿細管閉塞に起因すると考えられる、一過性の乏尿性急性腎不全に伴って発生することがあります。

ほとんどの場合、これらの症状は跡形もなく消えますが、急性腎不全後に腎機能が完全に回復しなかった患者も報告されています。

他の患者では、IgA腎炎は潜在性で、顕微鏡的血尿を呈し、しばしば軽度のタンパク尿を呈します。患者の15～50%（通常は高齢者および／または顕微鏡的血尿を呈する患者）では、後期にネフローゼ症候群を呈することがあります（私たちの観察では、患者の25%に認められます）。また、30～35%では動脈性高血圧が認められます。顕微鏡的血尿を呈した患者では、関節痛、筋肉痛、レイノー症候群、多発神経障害、高尿酸血症といった全身症状がしばしば認められました。

IgA腎症

メサンギウム増殖性糸球体腎炎の亜型の中で、最も大きな位置を占めるのは、糸球体への免疫グロブリンAの沈着を伴う糸球体腎炎、すなわちIgA腎炎、IgA腎症（IgA-H）、ベルガー病です。これは1967年にJ. Bergerらによって再発性良性血尿として報告されました。その後の長期観察により、成人患者の20～50%で腎機能が経時的に低下することが明らかになりました。現在では、持続性または緩徐進行性の疾患と考えられています。

現在、IgA-Hの適用範囲は大きく拡大しています。多くの研究者は、糸球体でIgAが検出される他の種類の腎炎もこのグループに含めています。同時に、「IgA腎炎」、あるいはより一般的には「IgA腎症」という用語は、徐々に「メサンギウム増殖性糸球体腎炎」という用語に置き換えられつつありますが、IgA-Hは、C3およびIgG沈着を伴う糸球体腎炎、ならびにIgM沈着を伴う糸球体腎炎を含む、メサンギウム増殖性腎炎の大きなグループに属することが言及されています。

IgA-H と出血性血管炎 (シェーンライン・ヘノッホ紫斑病) の関係がはっきりしないことで、問題はさらに複雑になります。出血性血管炎では血清中の IgA 値も上昇し、腎臓に IgA 沈着が見られることから、IgA-H が単一臓器型の出血性血管炎である可能性が示唆されます。

IgA腎炎は、他の種類の糸球体腎炎の中でアジアでは約30%、ヨーロッパとオーストラリアでは10～12%に認められます。一部の国（日本）では、慢性糸球体腎炎全体の25～50%を占めるなど、IgA腎炎が蔓延しています。当院では、形態学的に確認された糸球体腎炎1218例のうち12.7%（全生検の8.5%）でIgA腎炎が検出されました。

IgA腎症の診断

患者の35～60%の血清ではIgA濃度が上昇しており、その主成分はポリマー型です。IgA濃度の上昇度は疾患の臨床経過を反映するものではなく、予後に影響を与えることもありません。血清中にはIgAを含む免疫複合体の高力価も検出され、細菌、ウイルス、食物抗原に対する抗体が含まれている場合もあります。血清補体は通常正常です。

IgA 腎症の鑑別診断は、尿路結石症、腎臓腫瘍、出血性血管炎および慢性アルコール中毒における IgA 腎炎、アルポート症候群、および菲薄基底膜疾患とともに行われます。

菲薄基底膜疾患（良性家族性血尿）は、顕微鏡的血尿を呈する予後良好な疾患であり、通常は常染色体優性遺伝し、腎臓にIgA沈着は認められず、診断の最終確定には電子顕微鏡によるGBMの厚さの測定が必要であり、これは菲薄基底膜疾患では191nm、IgA-Hでは326nmである。

IgA-Hの経過は比較的良好で、特に肉眼的血尿を呈する患者ではその傾向が顕著です。10～15年後には、患者の15～30%に腎不全が発症し、ゆっくりと進行します。

IgA腎症の予後を悪化させる要因：

• 重度の顕微鏡的血尿;
• 顕著なタンパク尿;
• 動脈性高血圧;
• 腎不全;
• 形態学的変化の重症度（糸球体硬化症、間質）
• 末梢血管壁へのIgAの沈着;
• 男性;
• 病気の発症年齢が高い。

L. Frimat ら (1997) は前向き研究で、男性、1 日のタンパク尿値が 1 g を超える、血清クレアチニン値が 150 mmol/l を超えるという、予後不良の 3 つの主な臨床因子を特定しました。

IgA-Hは移植腎内で再発することが多く、レシピエントの50%では2年以内に再発が見られます。しかしながら、死体腎移植では他の腎疾患に比べて移植腎の生存率が良好です。HLA一致の兄弟姉妹からの移植は推奨されません。

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

メサンギウム増殖性糸球体腎炎およびIgA腎症の治療

現在、メサンギウム増殖性糸球体腎炎およびIgA腎症の治療法は開発されていません。これは、疾患転帰の大きなばらつき（末期腎不全は一部の患者にのみ発生し、その進行速度も異なる）と、既に確立されている臨床的および形態学的予後因子を考慮しても、個々の患者の予後を予測することが困難であることに一部起因しています。治療によってタンパク尿が減少するか機能が安定するという結論に至ったこれまでの研究のほとんどは、個々の観察結果または後ろ向きデータ解析に基づいています。

感染巣の除去、扁桃摘出術

感染の悪化を予防するための他の対策、すなわち感染源の除去（扁桃摘出術）と長期抗生物質療法の有効性については、依然として議論が続いています。扁桃摘出術は、肉眼的血尿の回数を減少させるだけでなく、場合によってはタンパク尿や血清中のIgA濃度も低下させます。扁桃摘出術が腎機能の進行を抑制する可能性を示すエビデンスもあります。この点から、扁桃炎の頻繁な悪化を呈する患者には、扁桃摘出術が推奨されます。

一部の著者は、特に感染が肉眼的血尿の発作を引き起こす場合、急性呼吸器感染症または胃腸感染症に対する短期的な抗生物質治療は正当であると考えています。

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

グルココルチコステロイドおよび細胞増殖抑制薬

免疫抑制剤（グルココルチコイドまたは細胞増殖抑制剤との組み合わせ）が、病気のゆっくり進行する形態の経過に有意な影響を及ぼすという証拠はありません。

進行リスクの高い患者（タンパク尿レベルが1～3.5 g/日）におけるグルココルチコイド（交互療法）の有効性を評価する大規模なイタリアの多施設研究では、タンパク尿の減少と腎機能の安定化が確認されました。

私たちの観察では、細胞増殖性糸球体腎炎患者の59%に細胞増殖療法が有効でした。ランダム化前向き研究では、シクロホスファミドを用いたパルス療法の有効性は経口投与と同等でしたが、副作用は有意に少なかったことが示されました。

シクロホスファミド、ジピリダモール、ワルファリン（フェニリン）

この3成分療法（シクロホスファミドを6ヶ月間、他の2つの薬剤を3年間投与）は、シンガポールで実施された対照試験において、タンパク尿を減少させ、腎機能を安定化させた。しかし、シンガポール試験の患者を5年後に再評価したところ、治療を受けた患者と治療を受けなかった患者で腎不全の進行率に差は認められなかった。

ランダム化試験において、シクロスポリン（5 mg/kg x 1日）を投与したところ、タンパク尿、血清IgA濃度、T細胞上のインターロイキン-2受容体の発現が減少した。V. Chabovaら（1997）は、タンパク尿が3.5 g/日以上（平均4.66 g/日）かつクレアチニン値が200 μmol/l未満のIgA腎症患者6名をシクロスポリンAで治療した。その結果、タンパク尿は1ヶ月後に1.48 g/日に、12ヶ月後に0.59 g/日に減少した。合併症は高血圧（4名）、多毛症（2名）、嘔吐（1名）。本研究では、シクロスポリンAにより、ネフローゼ症候群を伴う治療抵抗性またはステロイド依存性のMPGN患者6名中4名が寛解した。

オメガ3多価不飽和脂肪酸（炎症性プロスタグランジンの合成を阻害する）を含む魚油は、3件の対照試験においてIgA腎炎の患者には効果が見られなかったが、1件の対照試験では、中等度機能障害（クレアチニン<3mg%）の患者に2年間1日12gの魚油を投与した結果、腎不全の進行を遅らせる効果が認められた。

したがって、IgA 腎症のさまざまな変異体の予後の重篤度に基づいて、次の治療アプローチが推奨されます。

• 単独の血尿（特に上咽頭性肉眼的血尿の発作を伴う）、軽度のタンパク尿（1g/日未満）、および正常な腎機能を有する患者には、積極的な治療は適応とならない。ACE阻害薬（腎保護目的）およびジピリダモールが処方される場合がある。
• 進行リスクのある患者（24時間以内に1gを超えるタンパク尿、動脈性高血圧、正常または中等度に低下した腎機能、または疾患活動の形態学的兆候）には、以下の薬剤が処方されることがあります。
  • ACE 阻害剤：正常血圧でも長期使用。
  • 魚油：1日12gを2年間摂取（効果はまだ疑問視されている）
  • コルチコステロイド：プレドニゾロンを1日おきに経口投与し、最初は60 mg/日から3か月間投与し、その後徐々に用量を減らします。
• 重度のタンパク尿（>3 g/日）またはネフローゼ症候群の患者には、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤（CFAパルス療法の形態を含む）などの積極的治療が適応となります。

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]