アルツハイマー病の原因

アルツハイマー病は加齢性認知症の中で最も一般的なタイプと考えられており、診断されたすべての認知症の約40%にこの病態が見られます。100年前、この病気は非常にまれと考えられていました。しかし、今日では患者数が急増しており、すでに流行病に分類されるほどです。そして最悪なのは、アルツハイマー病の正確な原因が未だに特定されていないことです。原因に関する十分な情報がないため、病気の進行を止めることができず、患者の死につながることが多いため、医師たちは警鐘を鳴らしています。

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アルツハイマー病の原因

アルツハイマー病のような疾患の発症原因は、今日に至るまで科学者によって完全に解明されていません。中枢神経系における変性反応の出現とさらなる悪化を説明できるいくつかの仮説が提唱されています。しかし、既存の仮説はどれも科学界に認められていません。

アルツハイマー病に伴う脳の障害は診断時に検出されますが、脳構造の萎縮の発生と進行のメカニズムを解明できた人は未だにいません。

専門家は、アルツハイマー病の原因は一つではなく、少なくとも複数あることを認めています。発症には遺伝子異常が主な役割を果たしており、これは特に、比較的若い年齢（65歳未満）で発症する稀なタイプのアルツハイマー病に当てはまります。

遺伝性アルツハイマー病は常染色体優性遺伝で伝染します。この遺伝形式の場合、小児に発症する確率は50%ですが、まれに100%になることもあります。

ごく最近、科学者たちは、早期老年性認知症の発症を誘発する3つの病原遺伝子を特定することに成功しました。アルツハイマー病は、ほとんどの場合、染色体14番に位置する遺伝子の変異によって引き起こされると診断されます。この欠陥は、アルツハイマー病患者の約65%に発生します。

遺伝性アルツハイマー病の症例の約 4% は、染色体 I の欠陥遺伝子に関連しています。このような欠陥があると、必ずしも病気が発症するわけではなく、特定のリスク要因が存在する場合にのみ発症します。

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発達理論

過去数十年にわたり、科学者たちはアルツハイマー病の原因について多くの研究を行ってきました。しかし、この病気の正確な原因は依然として不明です。今日、専門家たちはアルツハイマー病の発症原因を説明できる、相当数の理論的仮説を提唱しています。この病態には多様な起源があること、つまり、遺伝によって発症する患者もいれば、他の原因によって発症する患者もいるという明確な証拠があります。また、アルツハイマー病の早期発症（65歳未満）は、主に遺伝性疾患に関連していることも広く認められています。しかし、このような遺伝性早期変異を持つ患者は、発症者全体のわずか10%に過ぎません。

つい最近、科学者たちは新たな研究を行い、アルツハイマー病の遺伝的傾向に関与する3つの遺伝子を特定することに成功しました。これらの遺伝子の組み合わせを持つ人の場合、アルツハイマー病を発症するリスクは100%と推定されます。

しかし、分子遺伝学の分野における科学者の大きな進歩をもってしても、大多数の患者におけるアルツハイマー病の発症の疑問に答えることはできなかった。

アルツハイマー病の原因について、科学者たちはどのような理論を提唱しているのでしょうか？ 10以上の理論がありますが、そのうち3つが有力だと考えられています。

最初の理論は「コリン作動性」です。これは、アルツハイマー病のほとんどの治療法の根拠となっています。この仮説によれば、アセチルコリンなどの神経伝達物質の産生低下がアルツハイマー病の発症原因とされています。近年、この仮説は多くの反論を受けており、その中で最も重要なのは、アセチルコリンの欠乏を補う薬がアルツハイマー病に特に効果的ではないというものです。おそらく、体内では他のコリン作動性プロセス、例えば全長アミロイド凝集の開始、そしてその結果としての全身性神経炎症などが起こっていると考えられます。

約30年前、科学者たちは「アミロイド」理論と呼ばれる2つ目の仮説を提唱しました。この仮説によれば、アルツハイマー病の主原因はβアミロイドの蓄積です。βアミロイドの形成の基盤となるタンパク質をコードする情報担体は、21番染色体に局在しています。この理論の信頼性を示すものは何でしょうか？まず、21番染色体が1本多い人（ダウン症候群）は、40歳に達するとアルツハイマー病に類似した病理を呈するという事実です。とりわけ、APOE4（疾患の根本原因）は、臨床症状が現れる前から脳組織に過剰なアミロイド蓄積を引き起こします。APP遺伝子の変異型を合成した遺伝子組み換え齧歯類の実験においても、脳構造にアミロイド線維の蓄積が観察されました。さらに、齧歯類はアルツハイマー病に特徴的な他の疼痛症状を示すことが観察されました。

科学者たちは、脳構造からアミロイド沈着物を除去する特別な血清の開発に成功しました。しかし、その使用はアルツハイマー病の進行に顕著な効果をもたらしませんでした。

3つ目の基本仮説はタウ理論でした。この仮説を信じるならば、アルツハイマー病における一連の疾患は、タウタンパク質（タンパク質タウ、MAPT）の構造異常から始まります。科学者が示唆しているように、最大限にリン酸化されているタウタンパク質の鎖が互いに結合します。その結果、ニューロン内に神経原線維変化が形成され、微小管の統合障害とニューロン内輸送機構の不全につながります。これらのプロセスは、細胞間コミュニケーションにおける生化学的シグナル伝達に変化を引き起こし、ひいては細胞死につながります。

アルツハイマー病の精神的な原因

一部の専門家は、アルツハイマー病は、ニューロンが接続する部位、つまりシナプス内部にアミロイドタンパク質が沈着することで発症すると示唆しています。タンパク質は他の物質と特定の種類の結合を形成し、ニューロン内部とその枝を繋ぐように機能します。このプロセスは細胞の正常な機能に悪影響を及ぼし、ニューロンはインパルスの受信と伝達の能力を失います。

精神修行に携わる一部の専門家の仮説によれば、脳の論理を司る部分とリンパ系の間の段階で高分子間の結合が阻害される。記憶、知性、見当識、発話能力が失われる一方で、社会適応能力、音楽的感覚、そして感じる能力は保持される。

アルツハイマー病は人生の後半に必ず発症します。これは、自己とのつながりが失われる、あるいはそれが身体レベルに移行することを意味する場合があります。患者は文字通り「幼少期に陥り」、明らかな衰退が見られます。

短期記憶に影響を与える中断の増加は、目の前の環境に対する責任からの離脱を示しています。記憶を失い、現実から外れて生きる人は、最初は何に対しても責任を負うことができません。記憶過程における不一致は、患者が現在だけを生きること、あるいは過去と現在を結びつけることにつながります。「今ここ」で生きることは、解決不可能な問題となり、恐怖さえ感じることがあります。同じことが、徐々に進むべき方向を見失うことにも当てはまります。人は人生の真の目標をまだ達成していないことに気づきますが、進むべき道を見失います。自分の位置を示す基準点を失い、自分の進むべき道がどこへ続くのか分からなくなります。旅人は道の先に光が見えないため、希望も失います。

その結果、長期にわたる鬱状態が繰り返され、将来への信頼が失われることになります。

自制心も徐々に失われていくため、患者は小さな子供のように、自発的な感情の爆発を経験することがあります。人生を通して培ってきた教育の機会はすべて失われます。夜になると、暗闇の中で目を覚まし、自分の名前も居場所もわからないと叫び出すこともあります。

言語能力の喪失は、話す意欲の欠如を示している可能性があります。結局のところ、世界は患者に当惑以外の感情を呼び起こさないのです。

うつ病はしばしばリラックス状態、つまり過去や現在の精神状態への回帰を示唆します。アルツハイマー病の患者は、自ら多幸感を作り出し、それを長期間維持することがあります。

アルツハイマー病は加齢に伴う機能低下現象を増強するため、この疾患患者の増加という社会全体の状況を反映するものです。石灰化はアルツハイマー病の病因の一つであり、ほぼすべての血管に影響を及ぼす可能性があります。タンパク質の沈着は、石灰質、コレステロール、脂質の沈着よりもはるかに早く形成されるため、この要因に全神経を集中させる必要があると多くの専門家は考えています。

アルツハイマー病の死亡原因

最新の統計によると、アルツハイマー病患者の約60%は発症後3年以内に死亡する傾向があります。死亡率で見ると、アルツハイマー病は心臓発作、脳卒中、腫瘍に次いで4位です。

アルツハイマー病は徐々に進行し、ほとんど気づかないうちに進行します。患者自身も持続的な疲労感と脳活動の低下を自覚します。最初の兆候は60～65歳頃に現れ、徐々に進行し、悪化していきます。

アルツハイマー病の死因の大部分は、脳の神経中枢、つまり重要な臓器の機能を担う中枢の機能不全です。例えば、消化器系の重篤な機能障害や、心拍と肺機能を担ういわゆる「筋肉の記憶」の喪失がみられることがあります。その結果、心停止、うっ血性肺炎、その他の生命を脅かす合併症が発生します。

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アルツハイマー病の病因

すでに述べたように、科学者たちはアルツハイマー病の真の原因について、正確かつ検証されたデータを持っていません。しかし、高齢期に病気が急速に進行するという事実は、加齢にある程度依存していると考えられます。加齢に伴う変化は、アルツハイマー病の主な危険因子であると考えられます。

以下の要因は完全に修復不可能であると考えられます。

• 高齢（統計によると、90歳以上の人では、40％以上の症例でアルツハイマー病が検出されます）。
• 女性に属する;
• 出産時の頭蓋骨の損傷を含む過去の外傷性脳損傷。
• 重度のストレス
• 頻繁または長期にわたるうつ病。
• 知的発達の不良（例：教育不足）
• 生涯を通じて精神活動が低い。

理論的に修正可能な要因は次のとおりです。

• 高血圧や動脈硬化による血管への過度の圧力。
• 高脂血症;
• 高血糖、糖尿病;
• 長期にわたる低酸素状態の一因となる呼吸器疾患または冠状動脈疾患。

最も一般的な危険因子を排除すれば、アルツハイマー病を発症するリスクを軽減できます。

• 太りすぎ;
• 身体活動不足
• 過剰なカフェイン摂取;
• 喫煙;
• 精神活動が低い。

悲しいことに、無知と視野の狭さが病気の進行に直接影響を与えるという、証明された事実があります。知能の低さ、言語能力の低下、視野の狭さなども、アルツハイマー病の考えられる原因の一つです。

アルツハイマー病の病態的特徴

• アルツハイマー病の神経病理学的特徴。

発症すると、神経細胞の喪失が観察され、大脳半球の皮質および個々の皮質下領域におけるシナプス結合が破綻します。ニューロンが死滅すると、損傷を受けた領域は萎縮し、側頭葉と頭頂葉、帯状皮質の前頭葉、および帯状回に影響を及ぼす変性過程が観察されます。

アミロイド沈着物と神経原線維変化は、死後解剖時に顕微鏡で観察できます。これらの沈着物は、ニューロン内および表面でアミロイドと細胞成分が凝縮したように見えます。これらは細胞内で肥大し、線維性の密な構造を形成します。この構造は神経原線維変化と呼ばれることもあります。高齢者の脳内にこれらの沈着物が存在することはよくありますが、アルツハイマー病患者では特に多く、脳の特定の領域（側頭葉など）に多く見られます。

• アルツハイマー病の生化学的特徴。

科学者たちは、アルツハイマー病がタンパク質異常症（βアミロイドやタウタンパク質など、異常な構造を持つタンパク質が脳構造に蓄積する病態）であることを明らかにしました。蓄積は39～43アミノ酸からなる小さなペプチド、すなわちβアミロイドによって形成されます。これらは、神経細胞の発達と再生に関与する膜貫通タンパク質であるAPPの前駆タンパク質の一部です。アルツハイマー病患者では、APPは未だ解明されていないメカニズムによってタンパク質分解を受け、ペプチドへと分解されます。ペプチドによって形成されたβアミロイド鎖は細胞間で互いに付着し、いわゆる老人斑と呼ばれる凝集体を形成します。

別の分類によれば、アルツハイマー病はタウオパチー（タウタンパク質の不適切かつ異常な凝集に関連する疾患）の一種でもあります。各神経細胞は細胞骨格を持ち、その一部は微小管で構成されています。これらの管は栄養素やその他の物質のガイドとして機能し、細胞の中心と周辺を繋ぎます。タウタンパク質は他のタンパク質と共に微小管との接続を維持し、例えばリン酸化反応後の安定化因子として機能します。アルツハイマー病は、過剰かつ極度のリン酸化を特徴とし、タンパク質鎖の接着を引き起こします。その結果、神経細胞内の輸送機構が阻害されます。

• アルツハイマー病の病理学的特徴。

アミロイドペプチドの産生阻害と蓄積が、アルツハイマー病に特徴的な病理学的変化にどのようにつながるかについては、データがありません。アミロイドの蓄積は、神経細胞の変性過程における主要な経路と位置付けられています。おそらく、アミロイドの蓄積はカルシウムイオンの恒常性を阻害し、アポトーシスにつながると考えられます。同時に、アミロイドがミトコンドリアに蓄積し、個々の酵素の機能を阻害することが発見されています。

炎症反応とサイトカインは、病態生理学的に重要な役割を担っていると考えられます。炎症プロセスは避けられない組織損傷を伴いますが、アルツハイマー病の進行過程においては、これは二次的な役割、あるいは免疫反応の指標として作用します。

• アルツハイマー病の遺伝的特徴。

アルツハイマー病の早期発症（65歳未満）に関与する3つの遺伝子が特定されています。APOE遺伝子が重要な役割を担っていると考えられていますが、すべてのアルツハイマー病症例がこの遺伝子と関連しているわけではありません。

早期発症疾患の10%未満が家族性変異に関連しています。APP、PSEN1、PSEN2遺伝子に変異が見つかっており、これらの遺伝子は主にアミロイド沈着物の主成分であるアミロイドβ42と呼ばれる小さなタンパク質の放出を加速させます。

検出された遺伝子は素因を示すものではなく、リスクを部分的に高めるものです。最も一般的な遺伝因子は、APOE遺伝子に関連する家族性アレルE4と考えられています。疾患発症例の約50%は、この遺伝子と関連しています。

科学者たちは一致して、他の遺伝子が様々な確率でアルツハイマー病の発症に関連していると考えています。現在、専門家たちは約400個の遺伝子を解析しています。例えば、RELN遺伝子の変異の一つは、女性患者のアルツハイマー病の発症に関与していることが分かっています。