小児の溶血性貧血

小児における溶血性貧血は、他の血液疾患の約5.3%、貧血性疾患の11.5%を占めています。溶血性貧血の構造においては、遺伝性疾患が大部分を占めています。

溶血性貧血は、赤血球寿命の短縮に伴う赤血球破壊の増加を最も特徴とする疾患群です。赤血球の正常な寿命は100～120日と知られています。毎日約1%の赤血球が末梢血から除去され、骨髄から同数の新しい赤血球が補充されます。このプロセスにより、正常な条件下では動的な平衡が保たれ、血液中の赤血球数は一定に保たれます。赤血球寿命の短縮に伴い、末梢血における赤血球の破壊は、骨髄における赤血球の生成と末梢血への放出よりも激しくなります。赤血球寿命の短縮に伴い、骨髄の活動は6～8倍に増加し、これは末梢血中の網状赤血球増多によって確認されます。ある程度の貧血、あるいはヘモグロビン値が安定しているにもかかわらず、網状赤血球増多が持続する場合は、溶血の存在を示している可能性があります。

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溶血性貧血の原因は何ですか?

急性ヘモグロビン尿症

1. 不適合血液の輸血
2. 医薬品および化学薬品
   1. 慢性的に溶血性貧血を引き起こす薬物：フェニルヒドラジン、スルホン、フェナセチン、アセトアニリド（高用量）化学物質：ニトロベンゼン、鉛毒素：ヘビやクモの咬傷
   2. 定期的に溶血性貧血を引き起こす場合：
      1. G6PD欠乏症に関連するもの：抗マラリア薬（プリマキン）、解熱剤（アスピリン、フェナセチン）、スルホンアミド、ニトロフラン、ビタミンK、ナフタレン、ファビズム
      2. HbZurichに関連するもの：スルホンアミド
      3. 過敏症の場合：キニーネ、キニジン、パラアミノサリチル酸、フェナセチン
3. 感染症
   1. 細菌：クロストリジウム・パーフリンゲンス、バルトネラ・バチルス
   2. 寄生虫：マラリア
4. バーンズ
5. 機械的（例：人工弁）

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慢性ヘモグロビン尿症

1. 発作性寒冷血色素尿症;梅毒;
2. 特発性発作性夜間血色素尿症
3. 3月のヘモグロビン尿
4. 寒冷凝集素による溶血では

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溶血性貧血の病因

赤芽球の代償性過形成を伴う溶血性貧血の患者は、いわゆる再生（無形成）クリーゼを周期的に経験することがあります。これは、主に赤芽球の損傷を伴う重度の骨髄不全を特徴とします。再生クリーゼでは、網状赤血球数が急激に減少し、末梢血から完全に消失します。赤血球寿命の短縮により、代償過程を部分的に行うことさえ不可能であるため、貧血は急速に重篤で生命を脅かす形態へと進行する可能性があります。クリーゼは、あらゆる溶血過程において潜在的に危険で生命を脅かす合併症です。

溶血とは、赤血球からヘモグロビンが拡散することです。脾臓、肝臓、骨髄で「古い」赤血球が破壊されると、ヘモグロビンが放出され、血漿タンパク質であるハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミンと結合します。これらの複合化合物は、その後、肝細胞に捕捉されます。ハプトグロビンは肝臓で合成され、α2グロブリンの一種です_。溶血の過程では、ヘモグロビン-ハプトグロビン複合体が形成されます。この複合体は腎臓の糸球体バリアを透過せず、尿細管の損傷や鉄の損失を防ぎます。ヘモグロビン-ハプトグロビン複合体は、細網内皮系の細胞によって血管床から除去されます。ハプトグロビンは、溶血過程の重要な指標です。重度の溶血では、ハプトグロビンの消費量が肝臓の合成能力を超え、血清中のハプトグロビン濃度が大幅に低下します。

ビリルビンはヘム分解によって生成されます。脾臓、肝臓、骨髄のマクロファージに含まれるヘムオキシゲナーゼの作用により、ヘムのテトラピロール核のα-メチン結合が切断され、ベルドゲモグロビンが形成されます。次の段階では、鉄が分解され、ビリベルジンが形成されます。ビリベルジンは細胞質ビリベルジン還元酵素の作用によりビリルビンに変換されます。マクロファージから放出された遊離（非抱合型）ビリルビンは血流に入るとアルブミンと結合し、肝細胞へビリルビンを運びます。肝臓ではアルブミンがビリルビンから分離され、肝細胞内で非抱合型ビリルビンがグルクロン酸と結合し、ビリルビンモノグルクロン酸抱合体（MGB）が形成されます。 MGBは胆汁中に排泄され、そこでビリルビンジグルクロン酸抱合体（DBG）に変換されます。DBGは胆汁から腸管に排泄され、そこで微生物叢の影響を受けて無色の色素であるウロビリノーゲンに還元され、さらに色素性ステルコビリンに還元されます。溶血が起こると、血中の遊離（非抱合型、間接型）ビリルビンの含有量が急激に増加します。溶血は、ヘム色素の胆汁中への排泄を促進します。生後4歳という早い時期に、小児ではビリルビンカルシウムからなる色素結石が形成されることがあります。小児の色素性胆石症のすべての症例において、慢性溶血過程の可能性を除外する必要があります。

血漿中の遊離ヘモグロビンの量がハプトグロビンのヘモグロビン結合能の予備量を超え、血管床における溶血赤血球からのヘモグロビンの流出が続くと、ヘモグロビン尿症が発生します。尿中にヘモグロビンが出現すると、尿は濃い色（黒ビールまたは過マンガン酸カリウムの濃い溶液のような色）になります。これは、尿中にヘモグロビンとメトヘモグロビン、そしてヘモグロビン分解産物であるヘモジデリンとウロビリンが含まれているためです。

溶血の部位に応じて、細胞内溶血と血管内溶血を区別するのが一般的です。細胞内溶血では、赤血球の破壊は網内系細胞、主に脾臓で起こり、肝臓と骨髄でも程度は低いものの破壊が起こります。臨床的には、皮膚と強膜の黄疸、脾腫、肝腫大が観察されます。間接ビリルビン値の顕著な上昇が記録され、ハプトグロビン値は減少します。

血管内溶血では、赤血球の破壊が血流中で直接起こります。患者は発熱、悪寒、様々な部位の痛みを経験します。皮膚および強膜の黄疸は中等度で、脾腫は典型的ではありません。血漿中の遊離ヘモグロビン濃度は急激に上昇し（血清を放置するとメトヘモグロビンの形成により褐色に変色します）、ハプトグロビン濃度は著しく低下して完全に消失し、ヘモグロビン尿が生じます。ヘモグロビン尿は急性腎不全（尿細管のデトリタスによる閉塞）を引き起こし、DIC症候群を発症する可能性があります。溶血クリーゼ発症から7日目以降、尿中にヘモジデリンが検出されます。

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溶血性貧血の病態生理学

老化赤血球の膜は徐々に破壊され、脾臓、肝臓、骨髄の貪食細胞によって血流から除去されます。これらの細胞と肝細胞では、酸素化システムを介してヘモグロビンが破壊され、鉄は保存（そして再利用）され、ヘムは一連の酵素反応を経てビリルビンに分解され、タンパク質は再利用されます。

非抱合型（間接型）ビリルビンの増加と黄疸は、ヘモグロビンからビリルビンへの変換が、肝臓のビリルビングルクロン酸抱合体を形成し胆汁とともに排泄する能力を超えた場合に発生します。ビリルビンの異化は、便中のステルコビリンと尿中のウロビリノーゲンの増加を引き起こし、場合によっては胆石の形成につながります。

溶血性貧血

機構

病気

内因性赤血球異常に関連する溶血性貧血

赤血球膜の構造的または機能的障害に関連する遺伝性溶血性貧血	先天性赤血球性ポルフィリン症。遺伝性楕円赤血球症。遺伝性球状赤血球症
赤血球膜の構造的または機能的障害に関連する後天性溶血性貧血	低リン血症。 発作性夜間ヘモグロビン尿症。 有口細胞症
赤血球代謝障害に関連する溶血性貧血	エンブデン・マイヤーホフ経路酵素欠損症。G6PD欠損症
グロビン合成障害に関連する貧血	安定した異常Hbの運搬（CS-CE）。 鎌状赤血球貧血。サラセミア

外部の影響に関連する溶血性貧血

網内系機能亢進症	脾機能亢進症
抗体関連溶血性貧血	自己免疫性溶血性貧血：温式抗体を伴う；冷式抗体を伴う；発作性寒冷ヘモグロビン尿症
感染性病原体への曝露に関連する溶血性貧血	マラリア原虫。バルトネラ属
機械的外傷に関連する溶血性貧血	人工心臓弁と接触した際に赤血球が破壊されることで引き起こされる貧血。 外傷性貧血。3月ヘモグロビン尿症

溶血は主に血管外で、脾臓、肝臓、骨髄の貪食細胞で起こります。脾臓は、異常な赤血球や表面に温式抗体を持つ赤血球を破壊することで、赤血球の生存期間を短縮させる役割を担っています。脾臓が腫大すると、正常な赤血球さえも捕捉してしまう可能性があります。重度の異常を持つ赤血球や、膜表面に冷式抗体や補体（C3）を持つ赤血球は、血流中または肝臓で破壊され、破壊された細胞は肝臓で効果的に除去されます。

血管内溶血はまれであり、血漿中に放出されたヘモグロビンの量がタンパク質（例えば、血漿中に通常約1.0 g/Lの濃度で存在するハプトグロビン）のヘモグロビン結合能を超えると、ヘモグロビン尿症を引き起こします。結合していないヘモグロビンは腎尿細管細胞によって再吸収され、鉄はヘモジデリンに変換されます。ヘモジデリンの一部は再利用のために同化され、一部は尿細管細胞に負荷がかかった際に尿中に排泄されます。

溶血は急性、慢性、または一過性の場合があります。慢性溶血は、無形成性発作（一時的な赤血球造血不全）を伴う場合があり、そのほとんどは感染が原因であり、通常はパルボウイルスによって引き起こされます。

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溶血性貧血の症状

溶血性貧血は、溶血の直接的な原因にかかわらず、3つの期間、すなわち溶血クリーゼ期、溶血の代償不全期、そして溶血の代償（寛解）期に分けられます。溶血クリーゼはあらゆる年齢で発生する可能性があり、感染症、ワクチン接種、冷却、または薬剤の服用によって引き起こされる場合が最も多く、明らかな原因なく発生することもあります。クリーゼ期には溶血が急激に増加し、体は必要な数の赤血球を迅速に補充できず、過剰な間接ビリルビンを直接ビリルビンに変換できなくなります。したがって、溶血クリーゼにはビリルビン中毒と貧血症候群が含まれます。

溶血性貧血、特にビリルビン中毒症候群の症状は、皮膚および粘膜の黄疸、吐き気、嘔吐、腹痛、めまい、頭痛、発熱、そして場合によっては意識障害や痙攣を特徴とします。貧血症候群は、皮膚および粘膜の蒼白、心縁の拡大、低音、頻脈、心尖部の収縮期雑音、息切れ、脱力感、めまいを特徴とします。細胞内溶血は肝脾腫を特徴とし、血管内溶血または混合溶血はヘモグロビン尿による尿色の変化を特徴とします。

溶血性貧血クリーゼにおいては、急性心血管不全（貧血ショック）、DIC症候群、再生クリーゼ、急性腎不全、および「胆汁凝固」症候群といった溶血性貧血の合併症が発現する可能性があります。溶血の代償不全期には、骨髄および肝臓の赤芽球系細胞の活動亢進も見られますが、これは主要症候群の代償には至らない程度です。この点において、患者は中等度の臨床症状（蒼白、皮膚および粘膜の亜硫酸化、軽度（または病型によっては顕著）の肝臓および/または脾臓の腫大）を維持する場合があります。赤血球数は正常範囲の下限から3.5～3.2×10 ¹² /lまで変動し、ヘモグロビンは120～90 g / lの範囲で変動する可能性があり、間接ビリルビン値は25～40μmol / lまで上昇する可能性があります。溶血代償期間中は、赤血球破壊の強度が大幅に低下し、骨髄の赤芽球における赤血球の過剰産生により貧血症候群は完全に停止しますが、網状赤血球の含有量は常に増加します。同時に、間接ビリルビンを直接ビリルビンに変換する肝臓の活発な働きにより、ビリルビン値は正常範囲まで低下します。

このように、溶血性クリーゼにおける患者の重症度を決定する主要な病因メカニズムは、代償期には骨髄機能と肝機能の上昇により停止します。この段階では、患児は溶血性貧血の臨床症状を呈しません。溶血代償期には、内臓ヘモジデローシス、胆道ジスキネジア、脾臓病変（梗塞、被膜下破裂、脾機能亢進症候群）などの合併症も発生する可能性があります。

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溶血性貧血の構造

現在、溶血性貧血には遺伝性のものと後天性のものを区別することが一般的に認められています。

遺伝性溶血性貧血には、赤血球の損傷の性質に応じて、赤血球膜の損傷（膜タンパク質構造の障害または膜脂質の障害）に関連するタイプ、赤血球酵素（ペントースリン酸回路、解糖、グルタチオン代謝など）の活性障害に関連するタイプ、およびヘモグロビンの構造または合成の障害に関連するタイプがあります。遺伝性溶血性貧血では、赤血球寿命の短縮と早期溶血は遺伝的に決定されます。優性遺伝型の症候群が16種類、劣性遺伝型の症候群が29種類、X染色体に関連する遺伝性表現型が7種類あります。溶血性貧血の構造では、遺伝性タイプが主流です。

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後天性溶血性貧血

後天性溶血性貧血は、様々な因子の影響により赤血球の寿命が短くなるため、溶血を引き起こす因子を特定する原則に従って分類されます。これらの貧血には、抗体の影響（免疫性）、赤血球膜への機械的または化学的損傷、寄生虫による赤血球の破壊（マラリア）、ビタミン欠乏（ビタミンE欠乏症）、体細胞変異による膜構造の変化（発作性夜間血色素尿症）が挙げられます。

上記のすべての溶血性貧血に共通する徴候に加えて、特定の病型に特有の症状があります。遺伝性の溶血性貧血にはそれぞれ鑑別診断上の徴候があります。1歳以上の小児では、異なる病型の溶血性貧血の鑑別診断を行う必要があります。なぜなら、この年齢になると、幼児の血液に特徴的な解剖学的および生理学的特徴、すなわち生理的大赤血球症、網状赤血球数の変動、胎児性ヘモグロビンの優位性、赤血球の最小浸透圧安定性の比較的低い限界が消失するからです。

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遺伝性溶血性貧血

赤血球膜の障害（膜症）に関連する遺伝性溶血性貧血

膜症は、膜タンパク質の構造における遺伝的欠陥、または赤血球膜脂質の異常を特徴とする疾患で、常染色体優性遺伝またはオーゴ染色体劣性遺伝の形式で遺伝します。

溶血は通常、細胞内に局在します。つまり、赤血球の破壊は主に脾臓で起こり、肝臓でも程度は低くなります。

赤血球膜の損傷に関連する溶血性貧血の分類：

1. 赤血球膜タンパク質の構造破壊
   1. 遺伝性小球状赤血球症;
   2. 遺伝性楕円赤血球症;
   3. 遺伝性有口細胞症;
   4. 遺伝性ピロポイキロサイトーシス。
2. 赤血球膜脂質の破壊
   1. 遺伝性有棘赤血球症;
   2. レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性の欠乏による遺伝性溶血性貧血。
   3. 赤血球膜中のホスファチジルコリン（レシチン）の増加によって引き起こされる遺伝性非球状溶血性貧血。
   4. 乳児ピクノサイトーシス。

赤血球膜タンパク質の構造破壊

赤血球膜タンパク質の構造異常によって引き起こされるまれな遺伝性貧血

これらの貧血における溶血は細胞内で起こります。溶血性貧血の重症度は、軽度から重度まで様々で、輸血が必要になります。皮膚や粘膜の蒼白、黄疸、脾腫、そして胆石症を発症する可能性もあります。

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溶血性貧血の診断

貧血および網状赤血球症、特に脾腫を呈する患者では、溶血が疑われます。また、溶血の他の原因も疑われます。溶血が疑われる場合は、末梢血塗抹標本を検査し、血清ビリルビン、LDH、ALTを測定します。これらの検査で結果が得られない場合は、ヘモジデリン、尿中ヘモグロビン、血清ハプトグロビンを測定します。

溶血では、赤血球の形態変化の存在が想定されます。最も典型的な活性溶血は、赤血球の球状赤血球症です。血液塗抹標本における赤血球断片（破砕赤血球）または赤血球貪食は、血管内溶血の存在を示唆します。球状赤血球症では、MCHC指数の上昇がみられます。ALT値が正常で血清LDHおよび間接ビリルビン値が上昇し、尿中にウロビリノーゲンが存在する場合、溶血の存在が疑われます。血清ハプトグロビン値の低下を検出することで血管内溶血が想定されますが、この指標は肝機能障害では低下し、全身性炎症では上昇することがあります。尿中にヘモジデリンまたはヘモグロビンが検出された場合も、血管内溶血が想定されます。尿中のヘモグロビンの存在、血尿、ミオグロビン尿は、ベンジジン試験の陽性によって判定されます。尿の鏡検で赤血球が認められないことから、溶血と血尿の鑑別診断が可能です。遊離ヘモグロビンはミオグロビンとは異なり、血漿を褐色に染める可能性があり、これは血液遠心分離で確認できます。

溶血性貧血における赤血球の形態変化

形態学	理由
球状赤血球	輸血赤血球、温式抗体溶血性貧血、遺伝性球状赤血球症
分裂細胞	細小血管症、血管内補綴
ターゲット型	異常ヘモグロビン症（Hb S、C、サラセミア）、肝病理
鎌状の	鎌状赤血球貧血
凝集細胞	寒冷凝集素症
ハインツの遺体	過酸化の活性化、不安定Hb（例：G6PD欠損症）
有核赤血球と好塩基球	ベータサラセミア重症型
有棘細胞	棘細胞性貧血

^{これらの簡易検査で溶血の有無を判定することは可能ですが、決定的な基準は、 51Cr}などの放射性トレーサーを用いた赤血球の寿命測定です。標識赤血球の寿命を測定することで、溶血の有無と破壊部位を明らかにすることができます。しかし、この検査はほとんど行われていません。

溶血が検出された場合、その原因疾患を特定する必要があります。溶血性貧血の鑑別診断を絞り込む一つの方法は、患者のリスク因子（例：居住地、遺伝、既往症）を分析し、脾腫の有無を特定し、直接抗グロブリン試験（クームス試験）の結果を確認し、血液塗抹標本を検査することです。ほとんどの溶血性貧血では、これらの変異のいずれかに異常が見られ、それがさらなる検査の指針となります。溶血の原因特定に役立つその他の臨床検査としては、定量ヘモグロビン電気泳動、赤血球酵素検査、フローサイトメトリー、寒冷凝集素測定、赤血球浸透圧抵抗性検査、酸性溶血、血糖値検査などがあります。

血管内溶血と血管外溶血を区別するのに役立つ検査もありますが、これらの区別は困難な場合があります。激しい赤血球破壊が起こると、程度の差はあれ、両方のメカニズムが起こります。

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溶血性貧血の治療

溶血性貧血の治療は、溶血の具体的なメカニズムによって異なります。ヘモグロビン尿およびヘモジデリン尿では、鉄補充療法が必要となる場合があります。長期の輸血療法は、広範囲の鉄沈着を引き起こし、キレート療法が必要となります。脾臓摘出は、特に脾臓による鉄の分離が赤血球破壊の主な原因である場合に、症例によっては効果的です。可能であれば、肺炎球菌ワクチン、髄膜炎菌ワクチン、およびインフルエンザ菌ワクチンの接種後2週間は脾臓摘出を延期する必要があります。

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