小児の出血性血管炎

ヘノッホ・シェーンライン病（出血性血管炎、アナフィラクトイド紫斑病、出血性血管炎、アレルギー性紫斑病、ヘノッホ出血性紫斑病、毛細血管中毒症）は、皮膚、関節、消化管、腎臓の微小循環床に主な損傷を及ぼす一般的な全身性疾患です。末端血管床の中で最も脆弱なのは後毛細血管細静脈であり、次に損傷を受けやすいのは毛細血管、そして3番目に細動脈です。皮膚を含む様々な臓器の微小循環床が影響を受けます。

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疫学

出血性血管炎の発生率は人口 10,000 人あたり 23 ～ 25 人です。4 ～ 7 歳の小児が最も多く罹患し、男子の方が若干多く罹患します。

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原因 小児の出血性血管炎。

出血性血管炎の原因は依然として不明です。出血性血管炎を様々な感染症と関連付ける研究者もいれば、慢性的な感染巣（慢性扁桃炎、虫歯、結核感染症など）の存在下で免疫力が低下する、体のアレルギー素因をより重要視する研究者もいます。出血性血管炎は、様々な要因、特に感染性（連鎖球菌などの細菌、ウイルス、マイコプラズマ）に対する過敏性の血管反応です。場合によっては、ワクチン接種、食物および薬物アレルゲン、虫刺され、外傷、冷却などが、この疾患の発症に先行することもあります。発症は、多くの場合、ウイルスまたは細菌感染に先行します。既往歴におけるアレルギー反応、主に食物アレルギーまたは薬物不耐性の形でのアレルギー反応は、はるかにまれです。遺伝的要因の役割も排除されておらず、例えば、HLA B35 との関連が指摘されています。

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病因

出血性血管炎の病因において、免疫複合体の過剰産生、補体系の活性化、血管透過性亢進、血管内皮障害、および過凝固が重要な因子です。この疾患における血管障害の根本原因は、顆粒球による血管周囲浸潤、内皮変化、および微小血栓症を特徴とする、小血管（細動脈、細静脈、毛細血管）の全身性血管炎です。皮膚では、これらの病変は真皮の血管に限定されますが、血管外浸潤は表皮に達します。消化管では、浮腫や粘膜下出血がみられることがあり、粘膜のびらん性および潰瘍性病変も発生する可能性があります。腎臓では、分節性糸球体炎やフィブリノイド塊による毛細血管閉塞が認められます。より古い病変は、硝子質の沈着と線維化を特徴とします。その結果、微小血管に無菌性炎症が生じ、壁が破壊され、透過性が亢進し、過凝固機構が誘発され、血液のレオロジー特性が低下し、血液凝固系の抗凝固因子の枯渇が起こり、フリーラジカルストレスが生じ、組織虚血を引き起こします。

出血性血管炎（シェーンライン・ヘノッホ病）の病理

皮膚においては、変化は主に真皮の小血管に局在し、白血球破砕性血管炎として赤血球の周囲組織への漏出を伴います。毛細血管やその他の血管では、フィブリノイド壊死型の血管壁破壊性変化がしばしば発現します。血管周囲のコラーゲン線維にもフィブリノイド変化が観察されます。血管壁および周囲のコラーゲンの壊死が起こり、血管内腔の閉塞につながる場合もあります。血管周囲浸潤が観察されますが、血管壁への浸潤もしばしば認められ、主に好中球性顆粒球およびリンパ球が主体となります。「核塵」の形成を伴う核崩壊、すなわち白血球破砕が特徴的です。場合によっては、顕著な浮腫と赤血球の漏出を伴うフィブリノイド腫脹を背景に、真皮上部へのびまん性浸潤が認められます。このような場合、表皮も壊死を起こし、潰瘍性欠損が形成されます。

慢性例では、壊死性変化および赤血球の血管外漏出はそれほど顕著ではありません。毛細血管壁は肥厚し、時には硝子化を呈し、浸潤は主にリンパ球で構成され、少数の好中球および好酸球の混在が見られます。通常、アナフィラクトイド状態の表出である核崩壊が検出されます。赤血球のさらなる変化とマクロファージによる貪食の結果、赤血球中にヘモジデリン顆粒が認められます。

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出血性血管炎（シェーンライン・ヘノッホ病）の組織発生

この疾患は、皮膚血管壁および腎臓糸球体へのIgAの沈着を基盤としています。フィブリノーゲンおよび補体成分C3もしばしば検出されます。患者の血清では、IgAおよびIgEレベルの上昇が検出されます。電子顕微鏡および免疫学的研究により、罹患毛細血管の内皮細胞でまず適応変化が起こることが明らかになっています。適応変化には、ミトコンドリア肥大、強力な飲作用、リソソーム数の増加、細胞質輸送の活性化、さらには貪食作用などが挙げられます。血管腔内の免疫複合体の存在は、内皮表面での血小板凝集と壁を介した遊走を引き起こします。同時に、血小板は損傷を受け、血管作動性物質を分泌します。その後、血管作動性物質を分泌する好中球顆粒球および組織好塩基球が、浸潤細胞の血管壁への損傷を増大させます。

症状 小児の出血性血管炎。

出血性血管炎は通常、急性期に発症し、微熱性、あるいは稀に発熱性の体温上昇を伴いますが、発熱反応を伴わない場合もあります。臨床像は、特徴的な症候群（皮膚、関節、腹部、腎臓）のいずれか、あるいは複数で表され、単純型と混合型の区別によって区別されます。

皮膚症候群（紫斑）はすべての患者に見られます。ほとんどの場合、病気の発症時に、時には腹部症候群またはその他の特徴的な症候群に続いて、主に下肢の伸側、臀部、大きな関節の周りの皮膚に、対称性の小さな斑点状または斑状丘疹状の出血性発疹が現れます。発疹の強さは様々で、単一の要素から豊富で合流するものまで、時には血管性浮腫を伴うこともあります。発疹は波状で再発性です。ほとんどの場合、出血性血管炎は典型的な皮膚発疹から始まります。これは、押しても消えない、あざに似た小さな斑点で対称的に位置する要素です。顔、体幹、手のひら、足の皮膚の発疹はあまり一般的ではありません。発疹が消えると色素沈着が残り、代わりに頻繁に再発して剥離が現れます。

関節症候群は、出血性血管炎の2番目に多い症状です。関節損傷の程度は、関節痛から可逆性の関節炎まで様々です。大きな関節、特に膝関節と足首関節が主に侵されます。痛み、腫れ、関節の形状変化が現れ、数時間から数日間続きます。関節の持続的な変形や機能障害は認められません。

腸壁、腸間膜、または腹膜の浮腫および出血によって引き起こされる腹部症候群は、約70％の小児に認められます。患者は、消化不良を伴わず、大きな苦痛を伴わず、自然に、または治療開始から2～3日で治まる中等度の腹痛を訴えることがあります。しかし、重度の腹痛はしばしば発作性で、疝痛のように突然現れ、明確な部位不明瞭で数日間持続します。吐き気、嘔吐、不安定な便、腸管出血や胃出血の発作がみられる場合があります。発症当初から腹部症候群が認められ、疼痛が再発する場合は、小児科医と外科医が共同で患者を観察する必要があります。出血性血管炎の疼痛症候群は、疾患の発現と合併症（腸重積、腸穿孔）の両方によって引き起こされる可能性があるためです。

腎症候群はそれほど一般的ではなく（40～60％）、ほとんどの場合、最初に発生することはありません。様々な重症度の血尿として現れ、まれに糸球体腎炎（シェーンライン・ヘノッホ腎炎）を発症します。これは主に血尿ですが、ネフローゼ型（血尿を伴う）の場合もあります。糸球体腎炎は、IgA、補体のC3成分、およびフィブリンを含む免疫複合体の沈着を伴う局所的なメサンギウム増殖によって形態学的に特徴付けられます。びまん性メサンギウム毛細血管糸球体腎炎が観察されることもあり、重症例では毛細血管外三日月体と組み合わされます。加齢とともに、腎障害の頻度が増加します。出血性血管炎の主な症状は中等度の血尿で、通常は中等度のタンパク尿（1g /日未満）を伴います。急性期には、発症時に肉眼的血尿がみられることがありますが、これは予後予測には役立ちません。糸球体腎炎は、発症後1年目によく見られますが、再発時や出血性血管炎の腎外症状の消失後に現れることも少なくありません。

出血性血管炎の経過は周期的であり、急性ウイルス感染症、細菌感染症、ワクチン接種、その他の原因から1～3週間後に明確な症状が出現し、4～8週間後に回復します。本稿では、劇症紫斑病へと極めて重篤な進行を示す小児の出血性血管炎の個別観察例について報告します。

多くの場合、経過は波状となり、発疹が繰り返し出現します（単独症候群として、または他の症候群との併発として）。発疹は6ヶ月以上、まれに1年以上にわたり再発します。腹部症候群を伴う発疹の波状出現は、原則として腎症候群の出現を伴います。

シェーンライン・ヘノッホ腎炎または単独の持続性再発性皮膚出血症候群を伴う変異体では、慢性経過が典型的です。

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フォーム

確立された分類法は存在しません。ヘノッホ・シェーンライン病の作業分類では、以下のように区別されています。

• 病気の段階（初期、再発、寛解）
• 臨床形態（単純型、混合型、腎障害との混合型）
• 主な臨床症候群（皮膚、関節、腹部、腎臓）
• 重症度（軽度、中等度、重度）
• 経過の性質（急性、遷延性、慢性再発性）。

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診断 小児の出血性血管炎。

出血性血管炎の診断は、急性に発症した皮膚症候群の性質、特に下肢に対称性に出現する小さな点状の出血性発疹の存在によって確定されます。関節痛、腹部痛、または尿検査値の変化が初発症状である場合は、診断が困難となります。このような場合、その後に典型的な発疹が出現して初めて診断が可能になります。

出血性血管炎の臨床検査

出血性血管炎の典型的な所見としては、末梢血検査で中等度の白血球増多、好中球増多、好酸球増多、血小板増多が認められることがあります。腸出血がない場合、ヘモグロビン値と赤血球数は正常です。

腎炎が存在すると一般的な尿検査結果が変化し、尿沈渣に一時的な変化が生じる可能性があります。

出血性血管炎における血液凝固系は、過凝固傾向を特徴とするため、治療の有効性を判断するために、まず血液凝固状態を評価し、その後も評価する必要があります。過凝固は重症例で最も顕著です。血液凝固状態と処方された治療の有効性を判断するために、血液中のフィブリノーゲン、可溶性フィブリンモノマー複合体、トロンビン-アンチトロンビンIII複合体、Dダイマー、プロトロンビンフラグメントFw、_および線溶活性をモニタリングする必要があります。

出血性血管炎の波状の経過と腎炎症状の出現は、免疫状態を判定し、持続的なウイルス感染または細菌感染を特定する上での根拠となります。出血性血管炎の小児では、通常、血清中のC反応性タンパク質（IgA）濃度が上昇します。再発性腎炎や腎炎では、IgA、CIC、クリオグロブリン濃度の上昇といった免疫学的変化がしばしば伴います。

生化学的な血液検査には実用的な意義があり、腎臓損傷の場合にのみ血清中の窒素老廃物とカリウムのレベルの変化を検出できます。

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出血性血管炎に対する器械的治療法

適応に応じて、心電図、胸部X線、腹部臓器の超音波検査が処方されます。腎障害の兆候の出現は、腎臓超音波検査とダイナミックネフロシンチグラフィーの根拠となります。なぜなら、これらの小児では、尿路の発達異常、腎胚発生異常の兆候、そして腎臓の貯蔵・排泄機能の障害がしばしば認められるからです。これらの結果から、ヘノッホ・シェーンライン病における腎炎の経過を予測し、治療経過をモニタリングすることが可能になります。治療にもかかわらず糸球体腎炎の症状が持続する場合は、腎生検の適応となります。

差動診断

出血性血管炎の鑑別診断は、主に出血性紫斑を特徴とする疾患、すなわち感染症（感染性心内膜炎、髄膜炎菌血症）、その他のリウマチ性疾患、慢性活動性肝炎、腫瘍、リンパ増殖性疾患について行う必要があります。これらの疾患の多くは関節や腎臓の損傷を伴って発生します。

小さな（点状）発疹がある場合は、血小板減少性紫斑病が疑われますが、ヘノッホ・シェーンライン病は、発疹が典型的に局在する（臀部、下肢）のが特徴で、血小板減少症は見られません。

出血性血管炎における腹部症候群は、急性腹症の症状を伴う疾患（急性虫垂炎、腸閉塞、穿孔性胃潰瘍、エルシニア症、非特異性潰瘍性大腸炎など）と区別する必要があります。シェーンライン・ヘノッホ病では、激しい腹痛（激しい場合には血性嘔吐と下血を伴う）、それに伴う皮膚変化、関節症候群などがみられます。消化器症状が優勢な場合、臨床像は急性腹症の症状に類似することがあります。そのため、急性腹症の患者を診察する際には、出血性血管炎を念頭に置き、発疹、腎炎、関節炎などの併発の有無を確認することが重要です。

重度の腎障害では、急性糸球体腎炎が疑われる場合があります。出血性血管炎の他の症状を同定することは、鑑別診断に役立ちます。患者が慢性腎臓病を患っている場合は、過去に出血性血管炎を発症したことがあるかどうかを確認する必要があります。腎性腎症は、主に肉眼的血尿または顕微鏡的血尿の再発を伴うIgA腎症と鑑別する必要があります。

他のリウマチ性疾患との鑑別診断が困難になることはほとんどありません。例外として、全身性エリテマトーデスがあります。全身性エリテマトーデスは、発症時には出血性血管炎の症状が現れることがありますが、同時に、出血性血管炎の特徴ではない免疫マーカー（DNA抗体、ANF抗体）が検出されます。

処理 小児の出血性血管炎。

入院の適応は出血性血管炎の発症および再発である。

出血性血管炎の非薬物治療

出血性血管炎の急性期には、入院、皮膚発疹の期間中の安静、および低アレルギー食が必要です。発疹と痛みが消えてその後徐々に拡大するまで、血液循環を改善するために安静が必要です。安静を怠ると、発疹が増加したり、繰り返し発生したりすることがよくあります。急性期のすべての患者には、必須アレルゲン（チョコレート、コーヒー、ココア、柑橘類（レモン、オレンジ、グレープフルーツ、ミカン）、鶏肉、チップス、炭酸飲料、ナッツ、塩味のクラッカー、すべての赤い野菜と果物）を除外した低アレルギー食が推奨されます。重度の腹痛の場合は、表1（抗潰瘍）が処方されます。糸球体腎炎のネフローゼ型では、タンパク質制限を伴う無塩食が使用されます。

出血性血管炎の薬物治療

薬物治療は、病気の段階、臨床形態、主な臨床症候群の性質、重症度、経過の性質を考慮して行われます。

出血性血管炎の重症度基準：

• 軽度 - 健康状態は良好、軽度の発疹、関節痛の可能性あり。
• 中等度の重症度 - 多量の発疹、関節痛または関節炎、周期的な腹痛、顕微鏡的血尿、微量のタンパク尿。
• 重度 - 多量かつ融合性の発疹、壊死要素、血管性浮腫、持続性の腹痛、胃腸出血、肉眼的血尿、ネフローゼ症候群、急性腎不全。

薬物治療は病因的治療と対症的治療から成ります。

出血性血管炎の病態生理学的治療は、血管病変の局在の性質と持続期間、および重症度によって異なります。治療には、個別に選択された用量のヘパリンナトリウムが使用されます。抗血小板薬はほぼすべての症例で処方され、線溶活性薬は適応がある場合に処方されます。さらに、軽度の経過であれば抗血小板薬のみで十分な場合もありますが、中等度および重度の病態では抗凝固薬と抗血小板薬の併用が必要です。グルココルチコステロイドは、重症およびヘノッホ・シェーンライン腎炎に処方されます。免疫抑制作用のある薬剤としては、シクロホスファミド、アザチオプリン、4-アミノキノリン誘導体が腎炎に処方されます。急性または慢性感染巣の増悪の場合は、抗生物質が使用されます。感染プロセスによって出血性血管炎の再発が続く場合は、静脈内投与用の免疫グロブリンが治療複合体に含められます。

以下は、出血性血管炎を治療するための病因学的方法の予約の適応と使用方法です。

• 抗血小板薬 - すべての病気の形態。ジピリダモール（クランチル、ペルサンチン）5〜8 mg / kg /日の用量で4回投与。ペントキシフィリン（トレンタール、アガプリン）5〜10 mg / kg /日を3回投与。チクロピジン（チクリッド）250 mgを1日2回。重症例では、抗血小板効果を高めるために2種類の薬剤を同時に処方します。線溶活性剤 - ニコチン酸、キサンチノールニコチネート（テオニコル、コンプラミン） - 用量は個々の感受性を考慮して選択され、通常は1日0.3〜0.6 gです。治療期間は臨床形態と重症度によって異なります。軽症例では2〜3か月、中等症例では4〜6か月、重度の再発性症例およびシェーンライン・ヘノッホ腎炎では最大12か月です。慢性の場合は、3～6か月間にわたって繰り返し治療が行われます。
• 抗凝固薬 - 中等度および重度の形態の活性期間。ヘパリンナトリウムまたはその低分子類似体であるカルシウムナドロパリン（フラキシパリン）が使用されます。ヘパリンナトリウムの投与量は、疾患の重症度に応じて個別に選択されます（平均100〜300単位/kg、頻度は低いものの高用量）。これは、陽性動態と凝固指標に重点を置いて行われます。中等度の症例では、治療は通常最大25〜30日間続きます。重度の症例では、臨床症状が安定して緩和するまで（45〜60日間）。出血性血管炎腎炎の場合、ヘパリン療法の期間は個別に決定されます。薬剤は、1〜3日ごとに1日あたり100単位/kgずつ徐々に中止されます。
• グルココルチコステロイド - 皮膚、関節、腹部の症候群、腎障害の重篤な経過。腎障害を伴わない単独または混合型の場合、プレドニゾロンの経口投与量は0.7～1.5 mg/kg/日で、短期間（7～20日間）投与されます。シェーンライン・ヘノッホ腎炎の発症時には、2 mg/kg/日を1～2ヶ月間投与し、その後5～7日ごとに2.5～5.0 mgずつ減量し、投与を中止します。
• 細胞増殖抑制薬 - 免疫活性の亢進を背景とした重度の腎炎、壊死を伴う皮膚症候群。4-アミノキノリン誘導体 - プレドニゾロンの投与量減少または中止に伴い重度の症状が治まった場合。
• 抗生物質 - 病気の発症時または経過中の併発感染、感染巣の存在。
• IVIGは、治療が困難な細菌またはウイルス感染症に伴う、重篤かつ継続的に再発する疾患です。IVIGは低用量および中用量（400～500 mg/kg）で投与されます。

出血性血管炎の対症療法には、点滴療法、抗ヒスタミン薬、腸管吸収薬、NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）などがあります。再発性血管炎の治療においては、病態の進行を助長する可能性のある原因の特定に特に注意を払う必要があります。多くの場合、これらの原因は感染性因子であるため、感染巣を消毒することで寛解に至ることが多いです。

急性期の重症出血性血管炎には、デキストラン（レオポリグルシン）とグルコース・ノボカインの混合液（3:1の比率）の静脈内投与が用いられます。抗ヒスタミン薬は、食物アレルギー、薬物アレルギー、家庭アレルギーの既往歴、滲出性カタル性素因の症状、アレルギー疾患（花粉症、クインケ浮腫、閉塞性気管支炎、気管支喘息）のある小児に有効です。クレマスチン（タベギル）、クロロピラミン（スプラスチン）、メブヒドロリン（ジアゾリン）、キフェナジン（フェンカロール）などの薬剤は、年齢に応じた用量で7～10日間投与されます。食物が疾患の誘発因子となった複雑なアレルギー既往歴を有する患者には、腸管吸着剤（加水分解リグニン（ポリフェパン）、ジオクタヘドラルスメクタイト（スメクタ）、ポビドン（エンテロソルブ）、活性炭を1日3～4回、5～10日間投与）が必須です。腸管吸着剤は腸管腔内の毒素や生理活性物質を吸着し、全身血流への浸透を防ぎます。重度の関節症候群には、NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）が短期間処方されます。

出血性血管炎の外科的治療

腹部症候群の患者に「急性腹症」の症状が現れた場合、外科的治療（腹腔鏡検査、開腹手術）が適応となります。さらに、寛解期には、適応（慢性扁桃炎）に応じて扁桃摘出術が行われます。

他の専門医に相談する適応

• 外科医 - 重度の腹部症候群。
• 耳鼻咽喉科、歯科医 - 耳鼻咽喉科臓器の病理、歯科衛生の必要性。
• 腎臓科医 - ヘノッホ・シェーンライン腎炎。

防止

出血性血管炎の一次予防法は未だ確立されていません。ヘノッホ・シェーンライン病の増悪および再発の予防は、増悪の予防、感染巣の消毒、抗生物質の服用拒否、アレルゲンとの接触の排除、誘発因子（冷却、身体活動、ストレスの多い状況）の回避などです。

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予測

出血性血管炎の予後は一般的に良好です。発症後の回復は患者の半数以上に認められます。長期にわたる再発を繰り返す可能性があり、再発頻度は数年にわたる単発再発から月1回の再発まで様々です。腹部症候群の発症に伴い、手術合併症（腸重積、腸閉塞、腹膜炎を伴う腸穿孔）が発生する可能性があります。シェーンライン・ヘノッホ腎炎は急性腎不全を合併することがあります。予後は腎障害の程度を決定づけ、慢性腎不全につながる可能性があります。出血性血管炎の予後は、ネフローゼ症候群、動脈性高血圧、および三日月形の毛細血管外増殖の存在と関連しています。

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