肺組織球症X：原因、症状、診断、治療

肺の組織球症 X (肺の組織球性肉芽腫症、好酸球性肉芽腫、肺肉芽腫症 X、組織球症 X) は、原因不明の網状組織球系の疾患であり、組織球 (X 細胞) の増殖と、肺やその他の臓器や組織における組織球性肉芽腫の形成が特徴です。

肺ランゲルハンス細胞肉芽腫症は、肺の間質および気腔におけるこれらの細胞の単クローン性増殖です。X-lung 組織球症の原因は不明ですが、喫煙が主な原因です。症状は呼吸困難、咳嗽、倦怠感、および/または胸膜炎性胸痛です。診断は、病歴、画像検査、気管支肺胞洗浄液、および生検に基づいて行われます。X-lung 組織球症の治療には禁煙が必要です。グルココルチコイドは多くの症例で使用されますが、その有効性は不明です。肺移植は禁煙と併用することで効果的です。予後は一般的に良好ですが、悪性腫瘍のリスクが高くなります。

肺組織球症Xは、人口100万人あたり5人の割合で発症します。男女ともに罹患率は同程度です。女性では発症時期が遅くなりますが、性別による発症時期の違いは、喫煙に対する考え方の違いを反映している可能性があります。

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肺の組織球症Xの原因は何ですか?

この疾患の原因は不明であり、病因の研究は不十分です。組織球症Xの発症における自己免疫機構の役割は否定できません。肺ランゲルハンス細胞肉芽腫症は、モノクローナルCD1a陽性ランゲルハンス細胞（組織球のサブタイプ）が細気管支および肺胞間質に浸潤し、リンパ球、形質細胞、好中球、好酸球と共存する疾患です。肺肉芽腫症Xはランゲルハンス細胞組織球症の症状の一つであり、臓器（最も多くみられるのは肺、皮膚、骨、下垂体、リンパ節）を単独で、または同時に侵すことがあります。肺肉芽腫症Xは、症例の85%以上で単独で発生します。

この疾患の特徴的な病理形態学的特徴は、特異な肉芽腫の形成と、臓器および組織の全身的損傷である。肉芽腫は肺と骨に最も多くみられるが、皮膚、軟部組織、肝臓、腎臓、消化管、脾臓、リンパ節にも局在することがある。肉芽腫の主細胞は骨髄由来の組織球である。

組織球症 X の急性型 (アプト・レッゲラー・ジーヴェ病) と原発性慢性型 (ヘフダ・シューラー・クリスチャン病) は区別されます。

急性型は、肺容積の増加、直径1cmまでの嚢胞の多発を特徴とし、顕微鏡検査では組織球、好酸球、形質細胞の肉芽腫が明らかになります。

慢性組織球症Xでは、肺表面に多数の小結節が認められ、胸膜沈着物、嚢胞に類似した気腫性腫脹が認められ、肺を割ると蜂の巣状構造を呈します。初期の肺の顕微鏡的観察では、組織球、形質細胞、好酸球、リンパ球からなる肉芽腫が認められます。その後、嚢胞形成や気腫性の薄壁嚢胞が早期に形成されます。線維組織の発達も特徴的です。

病態生理学的メカニズムとしては、タバコの煙に反応して肺胞マクロファージから放出されるサイトカインや成長因子に対する反応としてランゲルハンス細胞が肥大し増殖することなどが挙げられます。

肺組織球症Xの症状

X肺組織球症の典型的な症状は、呼吸困難、乾性咳嗽、倦怠感、胸膜炎性胸痛などであり、患者の10～25%に突発性自然気胸が発症します。約15%の患者は無症状のままで、他の理由で行われた胸部X線検査で偶然発見されます。嚢胞による骨痛（18%）、皮膚発疹（13%）、尿崩症による多尿（5%）は、最もよく見られる肺外症状であり、患者の15%に認められますが、X肺組織球症の主症状となることは稀です。X肺組織球症の症状は少なく、身体検査の所見は通常正常です。

アプト・レテラー・ジーヴェ病（急性組織球症 X）は主に 3 歳未満の小児に発生し、主な症状は次のとおりです。

• 高体温、悪寒、重度の咳（通常は乾いた痛みを伴う）、息切れを伴う急性発症。
• 病理学的過程が急速に進行し、骨、腎臓、皮膚、中枢神経系に損傷を与える臨床徴候（髄膜症候群、重度の脳症）が現れる。
• 化膿性中耳炎を発症する可能性があります。

数か月以内に死亡する可能性もあります。

組織球症 X の主な慢性型 (ヘス・シューラー・クリスティン病) は主に 15 ～ 35 歳の若年者に発生します。

X肺組織球症の患者は、息切れ、乾いた咳、全身倦怠感などの症状を訴えます。一部の患者では、自然気胸の発生によって引き起こされる突然の胸痛で発症します。全く無症状で発症することもあり、偶然の透視検査やX線検査でのみ肺の変化が明らかになります。肉芽腫性病変による骨格系の損傷により、骨の痛みが現れる場合があり、頭蓋骨、骨盤骨、肋骨が最も多く侵されます。トルコ鞍の破壊が起こることもあります。この場合、視床下部-下垂体領域が損傷し、抗利尿ホルモンの分泌が阻害され、尿崩症の臨床像（重度の口渇、喉の渇き、頻尿、低比重（1.001-1.002 kg / l）の軽い尿が排泄される）が現れます。

患者の診察では、肢端チアノーゼ、末節骨の「ドラムスティック」状の肥厚、および「時計の皿」状の爪が認められます。これらの第10肺組織球症の症状は、特に長期にわたる疾患や重度の呼吸不全の患者で顕著です。多くの患者は眼瞼黄色腫（眼瞼部、通常は上眼瞼に生じる黄色の脂質斑）を呈します。脊椎が侵されている場合は、その湾曲が認められます。頭蓋骨、肋骨、骨盤、脊椎の打診では、疼痛部位が認められます。一部の患者では、眼窩への組織球浸潤により眼球突出が起こります。片側性の眼球突出の可能性もあることに留意する必要があります。

肺の打診では、正常な澄んだ肺音が聴取されますが、肺気腫の発症に伴い箱音、気胸の出現に伴い鼓音を呈します。肺の聴診では、肺胞呼吸の弱化が認められ、頻度は低いものの乾性喘鳴、非常にまれに肺下部の捻髪音も聴取されます。気胸の発症に伴い、肺胞呼吸は消失します。

肝臓が病理学的過程に関与している場合、肝臓の腫大と軽度の痛みが観察されます。脾臓やリンパ節の腫大も考えられます。

腎臓の障害は尿量の減少という形で現れ、急性腎不全を発症する可能性があります。

肺の組織球症Xの診断

肺の組織球症 X は、病歴、身体検査、胸部 X 線検査に基づいて疑われ、高解像度 CT (HRCT)、生検を伴う気管支鏡検査、および気管支肺胞洗浄によって確認されます。

胸部X線写真では、肺容量が正常または増加しているにもかかわらず、中肺野および上肺野に嚢胞性変化を伴う典型的な両側対称性の局所浸潤が認められる。下肺は侵されないことが多い。この疾患の発症は、COPDまたはリンパ脈管筋腫症と類似することがある。高分解能CT検査で中肺葉および上肺葉の嚢胞（しばしば奇異な所見）および/または間質肥厚を伴う局所病変が確認されることは、X型組織球症の特徴的所見とみなされる。機能検査は、検査実施時の疾患の進行度に応じて、正常または拘束性、閉塞性、あるいはその混合性となる場合がある。一酸化炭素拡散能（DLC0）はしばしば低下し、運動耐容能が低下する。

気管支鏡検査と生検は、放射線学的検査や肺機能検査で十分な結果が得られない場合に実施されます。気管支肺胞洗浄液中のCDIa細胞は、総細胞数の5%以上を占めるため、本疾患に高い特異度を示します。生検材料の組織学的検査では、ランゲルハンス細胞の増殖と、細胞性線維性リンパ節の中心に少数の好酸球クラスター（以前は好酸球性肉芽腫と定義されていた構造）の形成が認められ、星状構造を呈することもあります。免疫組織学的染色では、CDIa細胞、S-100タンパク質、およびHLA-DR抗原が陽性でした。

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肺の組織球症Xの臨床診断

1. 血球計算：急性期では、貧血、白血球増多、血小板減少、赤沈上昇が特徴的となります。慢性期では、顕著な変化は見られませんが、多くの患者で赤沈上昇が認められます。
2. 一般的な尿分析- 病気の急性型、および慢性経過中の腎臓障害の場合には、タンパク尿、円筒尿、および顕微鏡的血尿が検出されます。
3. 血液生化学的検査：急性期には、生化学的炎症症候群（血清アルブミン、シアリン酸、α1-、α2-、γ-グロブリン値の上昇）が出現します。コレステロールや銅の値も上昇する可能性があり、悪性期にはアンジオテンシン変換酵素の活性が上昇します。肝障害はビリルビン値とアラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇を伴い、急性腎不全の発症に伴い、クレアチニンと尿素濃度が増加します。
4. 免疫学的検査。通常、特異的な変化は認められません。免疫グロブリン、循環免疫複合体の増加、T細胞抑制因子およびナチュラルキラーの減少が観察されることがあります。
5. 気管支洗浄液の検査では、リンパ球増加とT抑制因子数の増加が明らかになります。

肺の組織球症Xの機器診断

• 肺のX線検査。通常、X線検査によって3つの段階に分けられます。

第一段階は、組織球症Xの初期段階に典型的にみられる。主な症状は、肺陰影の増強を背景に、両側に小さな局所的暗色化がみられることである。小さな局所的暗色化は、組織球の増殖と肉芽腫の形成に一致している。胸腔内リンパ節の腫大は認められない。

第二段階は、間質線維症の発症を特徴とし、細かい網状（小細胞）の肺パターンとして現れます。

第 3 段階 (最終段階) では、「蜂の巣状肺」パターンを伴う嚢胞性水疱形成が明らかになり、線維性硬化症の症状が顕著になります。

• 経気管支肺生検または開胸肺生検は、診断の最終確認を目的として行われます。生検標本では、増殖する組織球からなる肉芽腫という、この疾患の特徴的な所見が明らかになります。病期2および3では、肉芽腫は通常検出できなくなるため、生検は行われません。
• 外部呼吸機能検査。換気機能の障害は患者の80～90%で検出されます。典型的には拘束性呼吸不全（VCの低下、残肺容量の増加）がみられます。また、FEVおよびTiffno指数（FEV1/VC比）の低下、最大流量（MVF）の25%、50%、75% VCにおける容量（MVF 25、50、75）の低下など、気管支開存障害も検出されます。
• 血液ガス分析。部分酸素分圧の低下が特徴的。
• 気管支ファイバースコープ検査。気管支に特異的な、あるいは重大な変化は認められない。
• 肺血流シンチグラフィー。特徴的なのは微小循環の急激な乱れであり、血流が急激に減少した領域が特定されます。
• 肺のコンピュータ断層撮影。様々な大きさの薄壁嚢胞性水疱が確認される。これらは肺のあらゆる部位に分布している。
• 心電図。肺気腫の発症に伴い、心臓の電気軸が右に偏位し、心臓が縦軸を中心に時計回りに回転することが観察されます（ほぼすべての胸部誘導において深いS波が認められます）。

肺組織球症Xの診断基準

組織球症Xの原発性慢性型の主な診断基準は次の通りです。

• 再発性気胸;
• 拘束性および閉塞性換気障害;
• 臓器や組織への全身的な損傷の可能性。
• 「ハニカム肺」の形成（放射線学的に検出）
• 肺組織生検における組織球性肉芽腫の検出。

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肺の組織球症Xの治療

治療の中心は禁煙であり、患者の約3分の1で症状が消失します。他のIBLARと同様に、グルココルチコイドおよび細胞傷害性薬剤の経験的使用は一般的ですが、その有効性は証明されていません。進行性呼吸不全の健康な患者では、肺移植が最適な治療法ですが、患者が喫煙を続けると移植片に疾患が再発する可能性があります。

一部の患者では、症状が軽微な場合、自然に消失することもあります。5年生存率は約75%、患者の生存期間中央値は12年です。しかし、一部の患者では緩徐に進行する疾患を呈し、その臨床的に重要な予後因子は、喫煙期間、年齢、多臓器障害の有無、肺X組織球症の持続症状（病態の一般化を示唆）、胸部X線写真における多発性嚢胞、DLの低下、FEV/FVC比の低値（< 66%）、残気量（RV）対全肺容量（TLC）比の高値（> 33%）、および長期のグルココルチコイド療法の必要性です。死因は呼吸不全または悪性腫瘍の発生です。肺癌のリスク増加は喫煙によるものです。